專利名稱：含有效成分拉坦前列素的眼用凝膠劑及其制備方法
含有效成分拉坦前列素的眼用凝膠劑及其制備方法技術領域
本發明藥物制劑中的眼藥，具體涉及含有一種含治療青光眼藥物拉坦前列素作 為有效成分的穩定的眼用凝膠制劑及其制備方法。
背景技術：
拉坦前列素是一種化學名為(Z)-7_[(1R，2R，3R，5S)3，5_ 二羥 基-2-[ (3R) -3-羥基-5-苯基-1-戊基]環戊基-5-庚酸異丙酯的化合物，活性成分拉坦 前列素是前列腺素F2a的類似物，能夠選擇性的激動FP受體，通過增加房水流出而降低 眼壓，治療青光眼和高眼壓癥。
目前，國內外有多個公司的拉坦前列素滴眼液產品上市，目前市售產品如輝瑞 公司的適利達(Xalatan滴眼液)，該產品的輔料為苯扎氯銨、氯化鈉、磷酸鹽緩沖溶液 等。適利達滴眼液的說明書中的用法為每次一滴，每天一次，滴于患眼。說明書中儲藏 方法是2-8 °C冷藏，避光保存。
并有相關專利報道含有拉坦前列素的滴眼液，如申請號為03823948.5的專利， 報道了含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼劑，通過使用防腐劑苯扎氯銨，制備成澄明的 滴眼液；申請號為0382沈96.0的專利，報道了以拉坦前列素為有效成分的穩定的滴眼 液，通過調節pH值的變化或填加氨基己酸的方法，將拉坦前列素穩定至可在室溫下 保存，該報道與上市產品適利達作比較，改善了儲存條件。兩篇專利均為拉坦前列素滴 眼液的相關報道，并無拉坦前列素眼用凝膠的報道。此外，上市產品適利達說明書中描 述，使用會造成不良反應，如眼睛刺激(包括有異物感)，有輕至中度結膜充血等，未見 降低刺激性方面的專利文獻報道。
人的正常淚液量為7 μ 1(微升)，若不眨眼，可容納30 μ 1，而一滴眼藥的容積為 50 75 μ 1，因此每次滴入的藥液約有75%被損失，如若眨眼則使90%滴眼劑丟失，溢 出的藥液大部分沿面頰流下，或進入鼻或口腔，引起不良反應。在人眼中，拉坦前列素 降低眼壓約從給藥后3-4h開始，8-lZh達到最大作用。因此，滴眼液在滴眼過程中損失 較大，可能引起不良反應，嚴重影響藥物的生物利用度。
為了改善拉坦前列素滴眼劑在使用過程中的主藥成分的大量流失，降低主藥進 入口、鼻引起的不良反應，尤其是改善其刺激性、減少結膜充血。因此，提供一種含有 拉坦前列素的眼用凝膠劑是臨床和青光眼患者的亟需產品。
如上所述，由于拉坦前列素滴眼液產品生物利用度不高，而且刺激性問題使得 患者使用依從性不強，因而希望開發出生物利用度高，并降低刺激性的拉坦前列素眼用 凝膠產品。發明內容
本發明的目的在于提供了一種拉坦前列素眼用凝膠劑，其穩定性良好，生物利 用度高，并能夠降低眼刺激、減少結膜充血、減輕抑菌劑引起的角膜損傷的眼科制劑。
為實現上述目的，本發明采用的技術方案為
含有效成分拉坦前列素的眼用凝膠劑，凝膠劑以拉坦前列素為活性成分，其 中，活性成分拉坦前列素的有效量是指拉坦前列素產生需要的治療效果的含量，本發明 所屬技術領域的技術人員可以確定其具體含量；以眼用凝膠的總重量計，拉坦前列素的 重量含量通常可為0.001%-0.1% (w/w),優選0.001-0.01%。
凝膠劑除活性成分拉坦前列素外，所述凝膠劑中還含有凝膠基質，滲透壓調節 劑，PH調節劑，表面活性劑、抑菌劑。
所述凝膠劑中還含有凝膠基質，以眼用凝膠的總重量計，凝膠基質的含量為 0.01-10% (w/w)；所述凝膠基質為水溶性凝膠基質，可以為玻璃酸鈉、卡波姆、羥丙 甲纖維素、羧甲基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇、水溶性殼聚糖衍生物其中的一種或兩種 混合物；優選玻璃酸鈉、卡波姆、羥丙甲纖維素、水溶性殼聚糖衍生物其中的一種或兩 種。
所述滲透壓調節劑為丙二醇、甘油、氯化鈉和甘露醇中的一種或多種的混合 物·’其中所述的滲透壓調節劑可以為0.01-10.0% (w/w) O
所述表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫中的至少一種對主藥進行增溶。 處方中未加入增溶劑時，凝膠外觀呈半膠體狀態，透明度、流動性、凝膠連續性等均變 差。通過加入增溶劑，產品性能可得到明顯改善。增溶劑的用量為0.001-10% (w/w)。
所述抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨、西曲溴銨、三氯叔丁醇和尼泊金酯類中的 一種或多種的混合物；抑菌劑的含量可以為0.001-0.5% (w/w) 0
所述凝膠劑中還含有pH調節劑，采用pH調節劑將眼用凝膠劑pH調節至7.0-9.0 之間，優選7.0-8.0之間；所述pH調節劑為鹽酸、硼酸及其鹽、氫氧化鈉、磷酸及其 鹽、醋酸及其鹽中的一種或多種。通過pH值的調節，也降低了產品的刺激性。
所述包含拉坦前列素的眼用凝膠劑的制備方法，它包括如下步驟
將凝膠基質用適量的水溶脹完全后，滅菌備用，將其他組分用水溶解后加入至 凝膠基質中，并攪拌均勻，灌裝即得。
本發明的含有拉坦前列素的眼用凝膠劑是采用凝膠基質作為藥物載體制備的。 本發明的制備工藝簡單，制得的眼用凝膠外觀光滑、透明細膩；稠度、黏度適宜，易于 使用；局部無刺激性，不妨礙眼睛的正常功能；并且眼部給藥具有優良的生物相容性。 與滴眼劑相比，釋藥平穩、增加了藥物與眼部的接觸時間、延長了藥物的作用時間、避 免藥物流失、提高生物利用度。為臨床上治療用于青光眼提供了一個安全有效的新制 劑。
本發明的積極效果
1.本發明眼用凝膠劑改善了滴眼劑的種種弊端，提高了生物利用度。眼用凝膠 劑的主要基質為優良的聚丙烯酸類、纖維素類等高分子物質，它們有以下幾個特點良 好的流變學性質——與淚液相同的非牛頓流體，即隨著人眼睛的眨動凝膠基質被剪切稀 化，停止眨眼凝膠恢復膠凝狀態，延長了藥物在眼表的滯留時間，大大提高了藥物的生 物利用度。
2.0382沈96.0專利通過調節pH值(5.0-6.25)或添加ε-氨基己酸的方法，提供 一種在室溫下保存的穩定性優良的拉坦前列素滴眼液。
正常淚液的pH值為7.2 7.4，pH值的降低，勢必造成眼刺激性增加，進而造 成患者的依從性降低。市售產品適利達pH值為酸性，使用會造成如眼睛刺激(包括有異 物感)，有輕至中度結膜充血等不良反應。
本發明的眼用凝膠，降低眼刺激性、減少結膜充血。
3.本發明通過制備成眼用凝膠，同時調節pH值至接近人眼淚液范圍，降低了滴 眼劑產品帶來的刺激性。本發明通過制備成凝膠產品，增加生物利用度的同時，明顯改 善了凝膠產品的刺激性，并降低結膜充血等不良反應，提高了患者使用的依從性。
總之，本發明首次將拉坦前列素制備成眼用凝膠。該凝膠為無色澄明的粘性液 體。藥液粘性適中，在眼組織內存留時間長有很好的生物耐受性的同時。本發明選擇合 適的凝膠基質，適當的調節pH值，使藥物的刺激性更小、減少結膜充血；由于減小藥物 刺激性，使患者用藥的依從性增加，易于接受治療。
具體實施方式
現在用以下實施例進一步舉例說明本發明，但這些實施例的目的只是闡述本發 明，并不限制本發明的內容。
實施例權利要求
1.含有效成分拉坦前列素的眼用凝膠劑，其特征在于凝膠劑以拉坦前列素為活性 成分，以眼用凝膠的總重量計，拉坦前列素的重量含量為0.001%-0.1% (w/w)。
2.按照權利要求1所述的眼用凝膠劑，其特征在于所述拉坦前列素的重量含量為 0.001-0.01%。
3.按照權利要求1所述的眼用凝膠劑，其特征在于所述凝膠劑中還含有凝膠基 質，以眼用凝膠的總重量計，凝膠基質的含量為0.01-10% (w/w)。
4.按照權利要求3所述的眼用凝膠劑，其特征在于所述凝膠基質為水溶性凝膠基 質玻璃酸鈉、卡波姆、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇、水溶性殼聚 糖衍生物其中的一種或兩種混合物。
5.按照權利要求1或3所述的眼用凝膠劑，其特征在于所述凝膠劑中還含有滲透壓 調節劑、抑菌劑、表面活性劑；以眼用凝膠的總重量計，滲透壓調節劑可以為0.01-10.0% (w/w)，表面活性劑的用 量為0.001-10% (w/w),抑菌劑的含量可以為0.001-0.5% (w/w)，余量為水。
6.按照權利要求5所述的眼用凝膠劑，其特征在于除活性成分拉坦前列素外，所 述滲透壓調節劑為丙二醇、甘油、氯化鈉和甘露醇中的一種或多種的混合物；所述表面活性劑為聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫中的至少一種。所述抑菌劑為苯扎氯銨、苯扎溴銨、西曲溴銨、三氯叔丁醇和尼泊金酯類中的一種 或多種的混合物。
7.按照權利要求1所述的眼用凝膠劑，其特征在于所述凝膠劑中還含有pH調節 劑，pH調節劑將眼用凝膠劑pH調節至7.0-9.0之間，所述pH調節劑為鹽酸、硼酸及其 鹽、氫氧化鈉、磷酸及其鹽、醋酸及其鹽中的一種或多種。
8.按照權利要求7所述的眼用凝膠劑，其特征在于所述凝膠劑中還含有pH調節 劑，pH調節劑將眼用凝膠劑pH調節至7.0-8.0之間。
全文摘要
本發明藥物制劑中的眼藥，具體涉及含有一種含治療青光眼藥物拉坦前列素作為有效成分的眼用凝膠制劑及其制備方法，凝膠劑以拉坦前列素為活性成分，以眼用凝膠的總重量計，拉坦前列素的重量含量為0.001％-0.1％(w/w)。本發明選擇合適的凝膠基質，適當的調節pH值，使藥物的刺激性減小、同時減少結膜充血；由于減小藥物刺激性，使患者用藥的依從性增加，易于接受治療。
文檔編號A61K9/00GK102018656SQ200910187568
公開日2011年4月20日 申請日期2009年9月23日 優先權日2009年9月23日
發明者劉繼東, 唐海, 楊宇春, 詹曉亮 申請人:沈陽興齊制藥有限公司