含有用于治療肝疾病的艾地苯醌的藥物組合物的制作方法

專利名稱：：含有用于治療肝疾病的艾地苯醌的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及制備適于腸胃外給藥的艾地苯醌(Idebenone)的穩定制劑的領域。現有的艾地苯醌的口服劑型與肝中發生的高代謝(“首過效應”)相關，并且不能在急性情況下或在患者無意識的情況下給藥。因此開發艾地苯醌的可注射形式是高度期望的。
背景技術：
：與各種疾病、癥狀和許多其他病癥(急性肝衰竭(acuteliverfailure)、急性肝炎、肝酶升高(elevatedhepaticenzyme)、肝損傷和創傷、肝梗死(liverinfarction)、肝硬化(cirrhosis)、對乙酉先氨基酚中毒(paracetamol/acetaminophenpoisoning)、酒精中毒(alcoholicintoxication)、麻酉卒后月干損傷(post-anesthesiahepaticdamage))有關的肝損傷需要得到有效的治療和預防[1]。化學品常引起亞急性肝損傷，表現為肝酶試驗異常，但是沒有明顯的臨床癥狀。超過900種藥物與引起肝損傷有關。藥物誘導的肝損傷在所有入院治療的疾病中占5%，在所有的急性肝衰竭中占50%[2]。肝損傷也與下列因素密切相關酒精濫用；病毒性肝炎(尤其是甲型和乙型)；肝移植；藥物(例如抗生素(四環素類)、殺結核菌試劑(異煙胼)、NSAID鎮痛藥(對乙酰氨基酚、撲熱息痛、水楊酸酯(salicylate)和安乃近))的使用；有機溶劑(氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯等)；吸入麻醉劑(異氟烷(isoflurane)、恩氟烷(enflurane))；黃曲霉毒素(aflatoxin)和許多其他的肝毒性物質；及膽汁淤積病癥(cholestaticcondition)、與病毒性肝炎有關的肝再灌注或急性炎癥。亟需對這些病癥進行有效治療，但目前尚不存在適當的治療選擇。凋亡性肝細胞死亡(apoptotichepatocytecelldeath)是急性和慢性肝疾病的根本起因[3]。在肝細胞中，TNF介導的或Fas受體介導的凋亡性細胞死亡依靠線粒體來放大初始的受體源性死亡信號(receptor-deriveddeathsignal)[4,5]在許多情況下，肝損傷與血液循環減少引起的缺氧有關，并伴隨有能抑制線粒體功能的過量自由基。已顯示抗氧化劑可作為保護劑(protectiveagent)防止與老年人重大手術操作有關的擴展全身麻醉(extendedgeneralanesthesia)所導致的腦功能下降。各種物質_抗氧化劑和自由基清除劑(radicalscavenger)-已經在體外細胞培養、離體腦切片(exvivobrainslice)和體內動物模型中得到了測試。在這些實驗中，艾地苯醌，即2，3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羥基癸基)-l，4-苯醌，顯示了顯著的抗氧化劑活性并能顯著保護腦細胞不受氧化性損傷。艾地苯醌的口服形式作為細胞保護劑用于治療弗里德賴希共濟失調中的心肌萎縮(cardiacmuscleatrophyinFriedreich’sAtaxia)[RustinP.等人的美國專利6，133，322，“Quinonederivativesfortreatingorpreventingdiseasesassociatedwithironoverload.”]，并且在某種程度上，用于治療阿爾茨海默氏病(Alzheimer，sDisease)[HiguchiS.的美國專利5，916，925，“Pharmaceuticalcompositionfortreatmentofdementia，，]。在對九位患有腦血管疾病的患者的研究中，每天給予90mg艾地苯醌，并且監測腦電圖(electroencephalogram)和臨床癥狀。結果表明艾地苯醌的補充給藥對這些患者的EEG(腦電圖)和臨床癥狀產生了改善。艾地苯醌防止培養的皮層神經元(corticalneuron)發生壞死性變性(necroticdegeneration)。其甚至當在NMDA脈沖30分鐘之后使用時仍可挽救皮層神經元，這表明所述藥物干擾了由過度刺激興奮性氨基酸受體而觸發的毒性反應鏈[4]。對患有弗里德賴希共濟失調的患者口服給予艾地苯醌(每日5mg/kg，持續8周)顯著減少了氧化性DNA損傷的標志。已顯示對三位患者每日給予艾地苯醌5mg/kg，持續4-9個月，防止了所述患者中的鐵誘導的脂過氧化(iron-inducedlipoperoxidation)和心肌損傷，從而導致了這些個體的左心室擴大(leftventricularenlargement)的降低[6]。在細胞培養實驗中，已顯示艾地苯醌清除各種自由基種類[7]。其也可與高價(hypervalent)種類的肌紅蛋白和血紅蛋白形成氧化還原對(redoxcouple)，從而阻止了這些種類促進的脂質過氧化。同樣地，艾地苯醌抑制了由ADP-鐵復合物或有機氫過氧化物誘導的微粒體脂質過氧化。在這種情況下，艾地苯醌防止了細胞色素P450的破壞，所述細胞色素P450的破壞另外會伴隨脂質過氧化。在大鼠肝微粒體模型中測試了艾地苯醌防止由促氧化系統(pro-oxidativesystem)NADPH/ADP/Fe3+介導的肝脂質過氧化和蛋白損傷的能力[8]。濃度為20mmol/L的艾地苯醌相比于濃度為lOOmmol/L的輔酶Q-10，提供了在微粒體中對于脂質過氧化的完全防護。在肝移植期間使用艾地苯醌可通過保持器官的質量和防止再灌注損傷而增強供體器官保存。已提出用輔酶Q-10的永久帶電的三苯基鱗衍生物即泛醌(mitoquinone，MitoQ)，治療與丙型肝炎病毒感染和酒精性脂肪組織炎(alcoholicsteatitis)有關的肝損傷[MurphyΜ.等人的美國專利7，232，洲9，“MIT0CH0NDRIALLYTARGETEDANTIOXIDANTS”]。在臨床試驗中，泛醌以40mg和SOmg膠囊形式口服給藥[9]。由于艾地苯醌的極性疏水的性質，口服艾地苯醌的生物利用度是相對高的。然而，口服給藥艾地苯醌伴隨有在肝中顯著的首過代謝，隨后只有少量藥物可用于腦或其他靶器官。另外，口服治療方案的效果只有在給藥數周甚至數月后才會明顯。艾地苯醌的可注射形式克服了口服劑型的首過效應，并在血液和腦組織中迅速提供需要的濃度。然而，目前不存在艾地苯醌的腸胃外給藥劑型。僅有的成功記載的艾地苯醌的靜脈內給藥涉及大鼠中的實驗，該實驗利用聚乙氧基化蓖麻油表面活性劑的10%溶液[10]，由于所述載體媒介物的溶血性質，該溶液不能應用于人。艾地苯醌的低水溶性使得這項工作非常困難。在其中所述藥物充分溶解的水混溶的溶劑(乙醇、丙二醇、液態PEG、N-甲基吡咯烷酮等)的使用不適合用于注射，因為這些溶劑一旦與生理流體或水相接觸便會立即發生沉淀。已描述了艾地苯醌與環糊精的包合復合物(inclusioncomplex)，但是它是水分散性的而不是水溶性的，因此不適合用于注射。艾地苯醌在不揮發性油(大豆油、玉米油、杏仁油等)中的溶解性低。所述藥物在存貯期間會從這些乳劑中沉淀，這限制了它們在可注射制劑中的用途。溶劑、油和表面活性劑的組合物導致了在體內具有相對大的液滴體積(dropletsize)的乳劑，使得它們不適合用于靜脈內給藥。
發明內容Fas/ΑΡΟ-Ι(⑶95)，即與腫瘤壞死因子(TNF)家族有關的一種凋亡-信號轉導受分子(apoptosis-signalingreceptormolecule)，在許多細胞類型包括肝實質細胞(liverparenchymal)、內皮細胞和肝巨噬細胞(Kupffercell)的表面表達。肝細胞(包括肝實質細胞和肝巨噬細胞)組成性表達Fas，并對抗-Fas抗體(anti-Fasantibody)誘導的凋亡高度敏感[11]。Fas-介導的凋亡已被牽扯作為肝損傷的貢獻因素。已確定Fas配體在患有肝疾病(包括慢性乙型肝炎和丙型肝炎、自身免疫性肝炎和肝硬化(cirrhosis))的患者以及患有由肝移植或肝中毒導致的肝細胞損傷的患者的血清中升高[12，13]。本發明的一個目的是使用艾地苯醌的可注射制劑來提供用于保護肝不受由各種試劑引起的功能缺損的合適方法。將抗-Fas抗體以200μg/kg的劑量給藥于小鼠，弓丨起了嚴重的肝炎，并早在注射后6小時，立即通過肝細胞損傷標志丙氨酸轉氨酶(alanylaminotransferase,ALT)從正常水平30-50U/L增加至>20000U/L得到了反映。所開發的(本發明提出的)穩定腸胃外艾地苯醌制劑提供了對與凋亡有關的細胞損傷的顯著肝保護，所述凋亡通過通常誘導急性肝損傷的抗-Fas抗體引發。所述制劑使用由不同油性組分的混合物構成的水包油乳劑(oil-inwateremulsion)制備。在乳劑中艾地苯醌的濃度按重量計從0.至2.5%變化。將乳劑的油組合物以下述的方式混合，其中將所有摻入的艾地苯醌完全溶于乳劑的不連續相(油相)中，這避免了在存貯期間藥物沉淀并提供了穩定的制劑。具有額外有機溶劑的組合物允許更高濃度的艾地苯醌。在體內測試期間將制劑通過靜脈內注射、腹膜內注射或皮下注射給藥，或在體外或離體實驗期間在進行所需要的稀釋后加至細胞培養基中，顯示了優秀的生物相容性，無刺激性或毒性標志，和明顯的腦組織保護。具體地，本發明涉及以下方面一方面，本發明涉及預防或治療肝疾病及改善與肝損傷有關的疾病和病癥的方法，所述方法包括對包含1，4_苯醌的至少一種生理學可接受衍生物的藥物組合物進行腸胃外給藥。另一方面，本發明涉及適于腸胃外給藥的藥物組合物，所述藥物組合物用于預防或治療肝疾病及改善與肝損傷有關的疾病和病癥，所述藥物組合物包含1，4_苯醌的至少一種生理學可接受的衍生物。再一方面，本發明涉及1，4_苯醌的至少一種生理學可接受的衍生物在制備用于預防或治療肝疾病及改善與肝損傷有關的疾病和病癥的適于腸胃外給藥的藥物組合物中的用途。優選地，所述1，4_苯醌的至少一種生理學可接受的衍生物是2，3_二甲氧基-5-甲基-6-(10-羥基癸基)-1，4-苯醌(艾地苯醌)。優選地，對所述藥物組合物進行腸胃外給藥是通過靜脈內注射、靜脈內輸注、動脈內注射、肌內注射、皮下注射或腹膜內注射實現的。優選地，在所述藥物組合物中，所述1，4_苯醌衍生物的給藥劑量為每日0.5至50mg/kgo優選地，所述藥物組合物摻入膠態給藥系統中，所述給藥系統的組分選自膠束制齊、乳劑、脂質體、固態脂質納米顆粒、聚合物納米顆粒、納米膠囊劑或混懸劑，其中所述1，4-苯醌衍生物與所述膠態系統的疏水相結合。優選地，所述藥物組合物為乳劑，所述乳劑為水包油乳劑。優選地，所述肝疾病或與肝損傷有關的疾病和病癥是如下引起的或者與如下方面有關由創傷引起；由中毒引起；由凋亡引起；與線粒體功能障礙有關；由非甾類鎮痛藥或退熱藥引起；由酒精(ethanol)引起；由抗生素引起；由藥物濫用引起；由鹵代烴引起；與由原蟲、真菌、細菌或病毒感染引起的肝損傷有關；由甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型肝炎病毒引起；由急性肝炎或急性肝衰竭引起；由吸入麻醉劑引起；由對乙酰氨基酚/撲熱息痛化合物引起；由水楊酸酯、乙酰水楊酸酯或安乃近引起；由異煙胼引起；由四環素引起；由異氟烷、地氟烷、恩氟烷、七氟烷引起；由肝再灌注和肝移植引起；由急性酒精中毒引起；由甾類激素引起；由黃曲霉毒素或aflastatin引起；由膽汁淤積或膽囊炎引起；與丙氨酰轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平的增加有關。下述實施例旨在說明本發明某些優選的實施方案，而對本發明的限制并不是由它們的內容所揭示。圖1顯示了艾地苯醌在小鼠中的Fas抗體誘導的肝損傷中的活性。具體實施例方式艾地苯醌制劑實施例1-10艾地苯醌的水包油乳劑實施例1.可注射艾地苯醌o/w(水包油)乳劑的制備將制劑的油組分(癸酸/辛酸甘油三酯(Capric/caprylictriglyceride)、乙酰化甘油一酯(acetylatedmonoglyceride)和D-α-生育酚USP)與卵磷脂和乙氧基化蓖麻油合并并在40°C混合1小時。將艾地苯醌溶于溫熱的油和表面活性劑的混合物中，然后使用高剪切轉子_定子式混合器(highshearrotor-statormixer)(5-10000rpm，2分鐘)來與包含水、EDTA和甘油的水相共混。將所得的乳劑在5000-15000psi(300-1000bar)的壓力下用高壓勻漿器(例如AvestinTMEmulsiflexC5)處理3_5次。冷卻至室溫后，在無菌條件下，將乳劑通過無菌的微孔膜濾器(0.2μm或0.45μm)過濾，并分裝到無菌的玻璃小瓶中。將密封的小瓶在冰箱中或在室溫避光保存。使用HPLC方法測試艾地苯醌的含量。實施例2-10的負載有艾地苯醌的o/w乳劑以相似的方式制備，不同的是，在實施例8中，使油相和水相的混合物通過0.22μm的微孔膜3次而代替高壓勻漿化。表1列出了實施例1至10的組成。表1.艾地苯醌的水包油乳劑(實施例1-10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實施例11-16的油相含量增加的負載有艾地苯醌的乳劑通過高壓勻漿化來制備，或通過在加入水相后在油、表面活性劑和穩定劑的混合物中自發乳化(spontaneousemulsification)而不進行勻漿化步驟來制備。對于實施例11而言，將艾地苯醌溶于乙酰化甘油一酯(Myvacet9-45K)和維生素E(生育酚混合物)的油性混合物中并稍微加熱(50-55°C)，所述混合物含有D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-alphatocopherylpolyethyleneglycollOOOsuccinate，維生素ETPGS)表面活性劑和大豆卵磷脂。將丙二醇加到溫熱的溶液中，然后加入加熱至65-70°C的水相，并使用螺旋槳式混合器(propellermixer)與油性組合物低速混合以避免起泡。實施例13和15以與實施例11相同的方式制備，而實施例12、14和16用高壓勻漿器處理。使形成的水包油乳劑通過微孔膜濾器(0.1μm)并在室溫儲存。表2列出了實施例11至16的組成。表2.具有高水平油相的艾地苯醌的水包油乳劑(實施例11-16)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>純凈水加至100%~65.58一60.7340.28~5873~60.6358.98j計100%100%100%100%100%100%制劑1-16在室溫保持穩定數月，而未發現相分離或艾地苯醌沉淀跡象。使所得的水包油乳劑通過微孔膜濾器(0.ιμπι)而不會導致艾地苯醌含量的損失。實施例17-22證明了制備高負載制劑的可能，所述高負載制劑由于在與水介質接觸后形成大顆粒或大液滴或由于高刺激性或高溶血性而不能用于靜脈內給藥，但是適于肌內或皮下給藥。實施例17-22通過以下方式制備將所有的組分混合，并稍微加熱至40-50°C直至獲得澄清的溶液。使所制備的溶液通過0.1μm膜濾器過濾而進行滅菌。制劑在室溫保持穩定數月。在與水混合后，形成粗的乳劑，并且艾地苯醌在室溫數小時后沉淀。表3.基于溶劑的艾地苯醌的制劑(實施例17-22)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>動物實驗以200μg/kg的劑量向動物(BALB/C小鼠，20-22克)靜脈內注射由BDPharmingen提供的Fas抗體(純化的NA/LE倉鼠抗小鼠⑶-95)。抗體給藥6小時后，收集血液并使用ThermoScientificALT試劑盒TR18515、使用紫外動力學測定(UVkineticdetermination)分析血清的ALT水平。將實驗動物分成三組對照組，注射安慰劑；第一實驗組，在抗體給藥15分鐘前注射30mg/kg劑量的可注射艾地苯醌(實施例16)；以及第二實驗組，在抗-Fas抗體給藥15分鐘后用相同劑量即30mg/kg的可注射艾地苯醌處理。結果參見圖1。在給予針對小鼠的抗體即CD95蛋白(抗-Fas抗體)后，增加的丙氨酰轉氨酶(ALT)水平反映了由凋亡引起的肝細胞的損傷和死亡。以200μg/kg的劑量靜脈內注射Fas抗體6小時后，ALT水平增加了700倍，從29U/L增加至22000U/L，表現出嚴重的肝損傷。在注射Fas抗體15分鐘前將艾地苯醌納米乳劑(nanoemulsion)以30mg/kg劑量通過腹膜內方式(IP)進行預防性給藥，與安慰劑對照組相比顯示出ALT顯著降低(約47%)(ρ<0.05)。在注射Fas抗體15分鐘后將艾地苯醌以相同的劑量給藥，顯示出甚至更顯著的活性與僅用媒介物處理的動物相比，ALT水平降低了90%(ρ<0.01)。參考文獻專利美國專利1.5,916,925HiguchiS.，etal.PHARMACEUTICALCOMPOSITIONFORTREATMENTOFDEMENTIA2.6,133,322RustinP.,etal.QUIN0NEDERIVATIVESFORTREATING0RPREVENTINGDISEASESASSOCIATEDWITHIRONOVERLOAD3.7，232，809MurphyM.，etal.MITOCHONDRIALLYTARGETEDANTIOXIDANTS歐洲專利1.EP1891946A1Dubach-Powel1J.，HausmannR.，VancanP.TRANSMUCOSALADMINISTRATION0F2，3-DIMETH0XY-5-METHYL-6-(10-HYDR0XYDECYL)-1，4-BENZ0QUIN0NE文獻[1]Friedman,S.E.；Grendel1,J.H.；McQuaid，K.R.Currentdiagnosis&treatmentingastroenterology.LangMedicalBooks/McGraw-Hi11NewYork(2003)pp.664-679[2]OstapowiczG.，FontanaR.J.，Schl0dtF.V.，etal.“Resultsof^prospectivestudyofacuteliverfailureat17tertiarycarecentersintheUnitedStates“.Ann.Intern.Med.(2002)vol.137No.12pp.947-54[3]GavhamiS.,HashemiΜ.,KadkhodaK.,AlavianS.Μ.,BayG.H.，LosM."Apoptosisinliverdiseases-detectionandtherapeuticapplications，，·Med·Sci.Monit.(2005)vol.11pp.337-345[4]Yin,X.Μ.,Wang,K.，Gross，A.,Zhao,Y.,Zinkel,S.,KlockeiB.,Roth,K.A.，Korsmeyer，S.J.，·“Bid-deficientmiceareresistanttoFas-inducedhepatocellularapoptosis”·Nature(1999)vol.400，pp.886-891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