專利名稱：一種拉坦前列素眼用即型緩釋凝膠的制作方法
技術領域：
提供一種拉坦前列素眼用即型緩釋凝膠；該藥物用于開角型青光眼及用其它藥 物難以治療或耐受的眼壓過高病人的局部治療。可解決普通滴眼劑眼內滯留時間短、 生物利用度不高的問題，也克服了普通眼用凝膠缺乏良好的鋪展性，劑量不易控制的問 題；將眼用藥物的生物利用度從提高到15%-20%，為眼用緩釋制劑在臨床的推 廣提供依據。
背景技術：
我國40歲人口中青光眼患者高達940萬其中致盲患者達520萬，而且絕大部分 為慢性病程，需要長期使用降眼壓藥物治療。前列腺素類滴眼液具有副作用少，高效安 全的特點，降眼壓幅度大而穩定，使用方便，幾乎無全身副作用，已經成為歐美、日本 的抗青光眼一線用藥。因國內尚無本品銷售及進口品，其市場前景極為可觀。青光眼是由于眼壓升高導致視神經損害和視野缺損的一類疾病，是當今最主要 的不可逆性致盲眼病，在我國，原發性青光眼有上千萬人之多，藥物降眼壓是早期青光 眼治療最有效最重要的手段。降低眼壓仍然是唯一有效措施，它可減輕青光眼對視野所 造成的損害，因此研發降眼壓藥在青光眼的治療中極為重要。青光眼視神經保護藥物的 種類不少，新的藥物不斷推出，理想的抗青光眼藥物應具備以下特點①良好的降眼壓 效果；②對夜間眼壓和眼壓波動的良好控制；③促進生理性房水排出途徑排出量增加；
④具有視神經保護作用提高視乳頭血流灌注量，阻止并逆轉視網膜節細胞調亡過程；
⑤具有藥物協同作用；⑥局部和全身副作用輕微，使用方便，患者依從性良好。符合上 述特點的藥物應是未來抗青光眼藥物開發和研究的方向。前列腺素類滴眼液具有上述的 特點，降眼壓幅度大而穩定，使用方便，幾乎無全身副作用，已經成為歐美、日本的抗 青光眼一線用藥。研制合適的眼部制劑是極富挑戰性的領域。眼部的解剖學、生理學、生化學性 質使得眼部外用藥物的滲透性很差。如何讓更多得藥物滲透到眼內、而不造成眼組織的 持久損傷，是當前眼部給藥研究的一個熱點。為了及時有效的治療和控制病情，合理的 劑型能保證眼部用藥的安全有效，提高藥物的生物利用度。因此研制新的眼部給藥劑型 始終是非常必要的。拉坦前列素(latanoprost，商品名Xalatan)是1996年開發出的治療青光眼和高
眼壓新藥。它是前列腺素(PGF2ci)的類似物，以異丙酯的形式存在。化學名稱為 [[lR]12(z), 2i3(R*)，32，52]]-7_[3，5-二羥基-2-(3-羥基-5-苯戊基)環戊基]-5-庚 烯酸-1-甲基乙基酯。理化性質本品為幾乎無色的淺黃色粘性油狀物，其相對分子質量為432.58， 化學分子式為C26H4005。藥理作用拉坦前列素是一種新型苯基替代的丙基酯前列素F2a，為選擇性F2a 受體激動劑。它是一種無活性但能迅速滲透到角膜里的物質，在角膜和血漿中可水解為具有活性的游離酸。它能增加房水通過眼角素層的流出量，用藥量小，但促進房水充出 量大，藥液能滲透到眼球上睫脈絡膜上層，具有良好降眼壓效果。本品還可將使青光眼 患者通常會堵塞的眼球小梁結構篩網通暢。拉坦前列素有別于迄今為止所有在應用的抗 青光眼藥物其獨特的降眼壓機制是通過增加葡萄膜鞏膜外流而降低眼壓，不影響房水生 成，臨床前資料證實，它通過松弛睫狀體的平滑肌，降解細胞外基質，重組細胞外基質 中的膠原，改變細胞形態，開放細胞間隙等促進房水的外流，它不抑制房水的生成，更 有利于眼前段組織的營養和代謝，文獻報道，拉坦前列素在日間，夜間均可取得相同良 好的降眼壓療效，可提高夜間眼灌注壓，而夜間眼灌注壓降低是造成青光眼視乳頭改變 的重要因素之一。因此，拉坦前列素也適用于正常眼壓性青光眼。拉坦前列素每日僅用 1次，有助于提高患者的用藥依從性。研究未發現拉坦前列素在心，肺，血壓及其他方 面的全身不良反應，這也是拉坦前列素不同于B-受體阻滯劑和腎上腺素能制劑的優點之 一，國外資料證實，拉坦前列素是在眾多前列腺素衍生物中篩選出來的療效和不良反應 分離最好的衍生物，這是由于其特異性受體藥代動力學特點所決定的。局部滴用0.005% 拉坦前列素后3 4時開始生效，8 12小時達高峰，降眼壓效果持續約20 23小時， 且存在后續效應，因此一天只需用藥一次即可良好維持眼壓，局部滴用0.005%拉坦前列 素后的血漿濃度很低，且衰期僅17分鐘，故全身副作用少。拉坦前列素滴眼液對于原發 性開角型青光眼和高眼壓癥的降眼壓療效較015%的噻嗎心安滴眼液更強，且局部不良反 應輕微，無全身不良反應，是適合于中國人應用的安全理想的抗青光眼藥物。
我國市場上主要的抗青光眼滴眼液有15種，我國40歲人口中青光眼患者絕大 部分為慢性病程，需要長期使用降眼壓藥物治療。眼用制劑主要為滴眼劑、眼膏劑、眼 用凝膠。其中滴眼劑大多數是藥物的溶液劑，滴入眼內以后，由于眼瞼的眨動和淚液的 分泌，數分鐘內可被稀釋至原來濃度的0.1%，需要增加給藥次數來提高生物利用度。眼 膏通常以油脂性材料作為基質，油膩感強、使用后視力模糊。眼用凝膠劑是以親水性聚 合物為載體，有較好的生物相容性，為半固體狀態，可延長藥物的作用時間，減小用藥 次數；但給藥劑量不易控制。因此急需將拉坦前列素研制成為一種可以解決普通滴眼劑 眼內滯留時間短、生物利用度不高的問題，同時可以克服普通眼用凝膠缺乏良好的鋪展 性，劑量不易控制的問題的新型眼用制劑。
發明內容
為解決上述現有制劑的各種缺陷，提供一種拉坦前列素眼用即型凝膠，該凝膠 制劑不同于傳統的親水凝膠，滴入形式是液體，進入眼穹隆經過相轉變成粘彈性膠體。 它根據體內外不同的生理環境(pH)發生相轉化，體外以液體形式存在，滴入眼內立刻轉 為凝膠。在pH4低粘度時，是低粘度流體，聚合材料與淚液接觸(pH7.2-7.4)聚集，幾 秒內形成在位凝膠。在pH4.0時，；在pH7.4時轉為凝膠。藥物釋放度實驗表明具有緩 釋作用，克服了許多眼用藥物吸收差，主要由于眼淚使其消除加快，用卡波姆可制得透 明的眼用凝膠，延長藥物在角膜的滯留時間，因而可增加藥物的吸收。溶液中加入了卡 波姆，增加了眼藥水的粘度，延長藥物與眼局部接觸時間，且其與堿性藥物生成可溶性 凝膠型內鹽，使藥物緩釋而達到延效與增效作用，無刺激性且穩定性好。該劑型具有新穎性，在貯存期呈液態，滴入眼內后呈半固體狀態，不僅可解決普通滴眼劑眼內滯留時間短、生物利用度不高的問題，也克服了普通眼用凝膠缺乏良好 的鋪展性，劑量不易控制的問題。該劑型具有一定的應用和發展前景，其毒性低，刺激 性小，生物相容性好，可提高患者依從性和耐受性。與滴眼液、眼膏等常用傳統劑型 相比有如下優點A.本品室溫下為液體狀態，劑量容易準確控制、使用方便，且滴入眼 內后易于鋪展。B.凝膠為水性基質，粘性適中，潤滑性好，對眼部無刺激性，且透明 性好，不影響視線，使用后不留痕跡，因此不會影響美觀，使用舒適。C.凝膠滴入眼 后，均勻鋪展，粘附在眼球及眼瞼表面成凝膠，不會像滴眼液那樣大部分流失，從而使 藥物在眼部緩慢釋放，維持相對長的治療時間，較滴眼液更能發揮治療作用，增強治療 效果。D.本發明的在體凝膠制劑在流變學上呈塑性后假塑性性質，隨眨眼而粘度降低， 使用感覺舒適，在不眨眼時，又能恢復粘度。經臨床實驗證實，其具有顯著的抗感染作 用，并由于眼用凝膠緩釋作用，藥物的使用次數可較同類滴眼液少，這樣既保證了治療 效果，又大 大方便了患者。本申請所述的拉坦前列素眼用即型凝膠滴入形式是液體，進入眼穹隆經過相轉 變成粘彈性膠體。在PH 5低粘度時，聚合材料與淚液接觸(PH7.2-7.4)聚集，幾秒內形成 在位凝膠。載體包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素乳膠(CAP，30%w/w,粘度50mPa · s)， 交聯丙烯酸及其衍生物如卡波普和聚卡波菲，以及腸溶型丙烯酸樹脂與聚乙烯吡咯烷酮 合用。此類在位凝膠的形成要求CAP濃度高達50%，溶液pH為5。具有①在水性環境 的高載藥量，保護穩定性差不受體液環境破壞；②長時間的藥物控制釋放；③凝膠的水 性性質使之與機體有良好相容性；④對特定部位的生物粘附性質形成在位形成凝膠。基質材料的選擇我們考察不同類型和濃度的高分子溶液的力學性能，為以后 的處方篩選進行預備研究。具有合適的粘度的凝膠劑，將有利于提高藥物在眼部的滯留 時間和給藥使利性。尋找合適濃度的高分子溶液，作為做凝膠劑的基質。目前制備凝 膠劑的基質材料很多，如纖維素類，聚丙烯酸類，聚乙烯醇< 乂入)，聚乙烯毗咯烷酮 < PVP),海藻酸鈉等，它們都有乳附作用。其中，聚丙烯酸類以卡波姆(Carbomer)為 代表。纖維素類中常用的有羥丙基甲基纖維素(HPMC)，梭甲基纖維素(CMC)，甲基 纖維素(MC).等。卡波姆(Carbomer)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)和其它材料相比而 言，在相同的粘度下有較高的滯留時間。因此，我們初步選擇運用卡波姆(Carbomer)和 羥丙基甲基纖維素(HPMC)為凝膠劑基質材料。卡波姆是白色疏松的粉末，具有較強的吸濕性。由于其分子結構中含有竣酸基 團，其溶液有一定的酸性，可以被無機或有機堿中和，形成凝膠。卡波姆溶液被中和 后，由于裝基負離子的負電荷間的相互排斥作用，使分子鏈彌散伸展，呈現極大的膨脹 狀態，導致分子鏈之間相互纏繞而使溶液具有粘性。溶液粘度與其pH值有關，通常pH 值在6-11之間時，材料的粘度最大。本發明的目的是這樣實現的一種治療青光眼的拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于該凝膠劑型的聚合物 載體由濃度為0.1% -1.0%的卡波姆溶液與濃度為-3%的羥丙基甲基纖維素溶液組 成；該凝膠制劑滴入形式是液體，進入眼穹隆經過相轉變成粘彈性膠體，并粘附在角 膜表面，可持續釋放藥物進入角膜和眼內，凝膠逐漸溶蝕并被眨眼動用及淚液從眼內移 除。
該凝膠在pH值為4時，是低粘度流體狀態，在pH7.2-7.4時，聚合材料與淚液 接觸聚集，幾秒內形成在位凝膠。該凝膠所使用的聚合物基質卡波姆的型號為卡波姆C-940。如權利 要求1所述的眼用即型凝膠作為滴眼劑給藥。一種拉坦前列素眼用即型凝膠的制備方法，其特征在于分別配制濃度為 0.1-1.0%的卡波姆溶液；濃度為1-3%的羥丙基甲基纖維素溶液，將拉坦前列素溶解在 上述凝膠聚合物載體的溶液中制成。
具體實施例方式實施例1按照上述方法取所需量的卡波姆(C-940)灑在裝有適量的去離子水的燒杯中， 靜置浸泡直到卡波姆完全溶脹配制得到濃度0.1%的卡波姆溶液。在玻璃棒攪拌下，滴加 10% NaOH溶液至PH為7.0，補加蒸餾水至所需量，攪拌均勻即可。再取所需量的羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)于燒杯中，加入適量的去離子 水，浸泡至完全溶脹，補加蒸餾水至所需量，攪拌均勻即可，配制得到濃度為的羥丙 基甲基纖維素溶液。將拉坦前列素溶解在上述凝膠聚合物載體的溶液中制成。實施例2按照上述方法取所需量的卡波姆(C-940)灑在裝有適量的去離子水的燒杯中， 靜置浸泡直到卡波姆完全溶脹配制得到濃度0.2%的卡波姆溶液。在玻璃棒攪拌下，滴加 10% NaOH溶液至PH為7.0，補加蒸餾水至所需量，攪拌均勻即可。再取所需量的羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)于燒杯中，加入適量的去離子 水，浸泡至完全溶脹，補加蒸餾水至所需量，攪拌均勻即可，配制得到濃度為的羥丙 基甲基纖維素溶液。將拉坦前列素溶解在上述凝膠聚合物載體的溶液中制成。實施例3按照上述方法取所需量的卡波姆(C-940)灑在裝有適量的去離子水的燒杯中， 靜置浸泡直到卡波姆完全溶脹配制得到濃度0.3%的卡波姆溶液。在玻璃棒攪拌下，滴加 10% NaOH溶液至PH為7.0，補加蒸餾水至所需量，攪拌均勻即可。再取所需量的羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)于燒杯中，加入適量的去離子 水，浸泡至完全溶脹，補加蒸餾水至所需量，攪拌均勻即可，配制得到濃度為1.5%的羥 丙基甲基纖維素溶液。將拉坦前列素溶解在上述凝膠聚合物載體的溶液中制成。實施例4按照上述方法取所需量的卡波姆(C-940)灑在裝有適量的去離子水的燒杯中， 靜置浸泡直到卡波姆完全溶脹配制得到濃度0.5%的卡波姆溶液。在玻璃棒攪拌下，滴加 10% NaOH溶液至PH為7.0，補加蒸餾水至所需量，攪拌均勻即可。再取所需量的羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)于燒杯中，加入適量的去離子 水，浸泡至完全溶脹，補加蒸餾水至所需量，攪拌均勻即可，配制得到濃度為2%的羥丙基甲基纖維素溶液。將拉坦前列素溶解在上述凝膠聚合物載體的溶液中制成。實施例5按照上述方法取所需量的卡波姆(C-940)灑在裝有適量的去離子水的燒杯中， 靜置浸泡直到卡波姆完全溶脹配制得到濃度1.0%的卡波姆溶液。在玻璃棒攪拌下，滴加 10% NaOH溶液至PH為7.0，補加蒸餾水至所需量，攪拌均勻即可。再取所需量的羥丙基甲基纖維素(HPMCK4M)于燒杯中，加入適量的去離子 水，浸泡至完全溶脹，補加蒸餾水至所需量，攪拌均勻即可，配制得到濃度為3%的羥丙 基甲基纖維素溶液。將拉坦前列素溶解在上述凝膠聚合物載體的溶液中制成。
下面結合上述具體實施方式
，對本發明進行進一步說明，并非對本發明的下限 定，以上述實施例產品作為樣品，對拉坦前列素即型凝膠制劑的粘度、在體消除動力學 及生物利用度、質量標準的制定進行了描述。得到結論本發明所制備的拉坦前列素眼用 即型凝膠粘度符合要求，以羥丙基甲基纖維素與卡波姆聯合使用，保持了凝膠的流變學 性質具有良好的緩釋作用。1制劑處方的工藝研究完善拉坦前列素眼用即型凝膠處方工藝的篩選，獲得成熟、穩定的技術，制成 滴眼劑。在處方篩選過程中應根據所用基質的不同，對高分子輔料的不同型號、分子 量、用量對相變溫度、粘度的影響；pH對相變溫度、粘度的影響；通過詳細的篩選制訂 合理的膠凝相變溫度限度和相變時間時限。1.1 儀器NDJ-I型轉子粘度計(上海安德儀器設備公司)酸度計(PHS-25B型上海天普儀器有限公司)1.2凝膠劑基質樣品粘度的測定用NDJ-I型轉子粘度計測量在10°C和34°C下各樣品的粘度。10°C為環境溫度， 34 °C為眼部溫度。2.拉坦前列素眼用即型凝膠在體消除動力學和生物利用度。2.1研究方法我們采用非損傷性Y -閃爍照相技術評價拉坦前列素眼用即型凝 膠制劑的眼部消除動力學，利用微滲析取樣技術、氣相色譜法測定家兔房水內的藥物濃 度。以拉坦前列素眼用即型凝膠制劑為受試制劑、拉坦前列素滴眼液為參比制劑，研究 受試制劑在兔眼內藥動學，觀察拉坦前列素眼用即型凝膠在角膜滯留時間；采用微滲析 取樣技術連續取樣，進行房水內藥物濃度的檢測。2.2技術路線將凝膠系統引入拉坦前列素，進行拉坦前列素眼用即型凝膠制劑 的研究，以期通過凝膠制劑延長藥物與眼部的接觸，利于藥物透過角膜進入眼內，發揮 治療作用。2.3選用材料與方法試劑礙標記的二乙撐三胺五醋酸99mTc-DTPA，氯胺酮；肝素；甲基正壬酮 對照品(中國藥品生物制品檢定所)；正十五烷；乙酸乙酯(分析純)；甲醇；乙醇(分 析純)；拉坦前列素滴眼液；拉坦前列素眼用即型凝膠
儀器島津GC14氣相色譜儀動物白色家兔，早$兼用，體重2.0 3.0kg。實驗前24h自由進食、飲水，并進行眼部檢查，以確保無任何眼病。方法2.4 Y -閃爍照相研究眼部消除動力學方法制劑的標記用于Y-閃爍照相評價的處方制備成濃溶膠，99mTc-DTPA溶液 于實驗當天加入到冷的濃溶膠中，渦旋震蕩使其充分混合，最終生成21%P407和10% P188的聚合物溶液。所有制劑的放射活性介于2.IMBq至2.7MBq每40 μ 1劑量之間。實驗設計取16只家兔隨機分為2組，分別給予锝標記的拉坦前列素滴眼液和拉 坦前列素眼用即型凝膠。Y-閃爍照相研究眼部消除動力學將家兔用兔夾固定，使其保持清醒狀態臥于 SPECT系統的監測器前，低能高分辨率探頭距離兔眼5cm。待測的放射性標記溶液于室 溫放置30min，然后滴加40 μ 1至左眼角膜表面12點鐘位置。盛有相同劑量待測溶液的 尖底塑料管用膠帶固定在左后眼角與左耳之間，作為位置參照物。SPECT系統自動調節 至140KeV測定99mTc的放射線，給藥5s后開始連續動態采集。采用128X 128像素矩 陣，IOmin內先后以36X 5s再12X IOs最后15X 20s的順序采集63幀動態圖像口全部圖像均劃分出5個感興趣區域(ROI)，分別為1.位置參照，2.角膜表面， 3.內眼角，4.鼻淚管和5.背景，放射性標記物的移動準確地落在這些區域內。記錄眼部 應用標記制劑后第0、2、5和IOmin時的Y-閃爍照相結果。2.5微滲析技術研究拉坦前列素眼用即型凝膠劑兔眼內藥動學。探針的植入手術前30min和4h后，家兔耳緣靜脈注射100u/kg肝素鈉，以防止由于炎癥 反應引起前房內纖維生成。肌肉注射50mg/kg氯胺酮麻醉家兔，將其側臥固定于解剖 臺上，用開瞼器撐開眼瞼，實體顯微鏡觀察下開始手術。為了避免對微滲析探針產生壓 力，將瞬膜與眼瞼縫合。用5#針頭在眼角部位距角膜緣約2mm處做貫通性穿刺，將微 滲析探針由針孔導出，抽去針頭，調整探針的位置使滲析窗恰好全部浸入房水中，探針 兩端分別在鼻顳側和外眼角固定。創口處滴入氧氟沙星眼藥水以防感染，并立即用IOOu/ ml肝素鈉生理鹽水溶液灌注探針。經過5天恢復期，待創口完全愈合后才開始體內藥物 動力學實驗。2.6氣相色譜法測定家兔房水內的藥物濃度色譜條件分流進樣，溫度250 °C，分流比5 l;OV-17毛細管柱 (30mX0.25mm, 25 μ m)，程序升溫 80°C— 150°C— 200°C，速率為 5°C/min，保持時間 分別為2min及5min，流量7.5ml/min ； FID檢測器，溫度210°C。對照品溶液制備精密稱取正十五烷19.990mg置IOml容量瓶中，用乙酸乙酯溶 解并稀釋至刻度，搖勻，作為內標溶液；另精密稱取甲基正壬酮對照品7.860mg置IOml 容量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為儲備液；精密量取儲備液6.50ul，精 密量取內標溶液5.0ul，一并置2ml離心管中，用甲醇稀釋至IOOOuI搖勻，作為對照品溶 液備用。吸取2ul，注入氣相色譜儀，測定，計算校正因子。
2.6.1穩定性試驗:按2.2.3方法處理樣品后，分別于0、1、12、24、36、48h后 取2 μ 1進樣，求供試品溶液中甲基正壬酮與內標峰面積比值的RSD。3.3.6精密度試驗:分別配成甲基正壬酮含量為5.109、11.790、27.510ug/ml的 甲醇-眼房水提取液，在同一條件下連續分別進樣5次(η = 5)，求得甲基正壬酮濃度 RSD。2.6.2重復性試驗分別按照2.2.3項下依法配制同一批號的甲基正壬酮樣品6 份，同一條件下分別進針2次，測得6個濃度，計算RSD。
2.6.3回收率試驗分別精密量取甲基正壬酮儲備液6.5、15.0、35.0ul,及內標 溶液各5.0ul，精密加入甲醇至IOOOul充分搖勻，配成濃度為5.109ug/ml，11.790ug/ml, 27.570ug/ml的甲基正壬 酮甲醇溶液，分別進針(η = 5)，求得峰面積比值。甲醇-眼房 水提取液也分別進針(η = 5)，求得峰面積比值。用甲醇-眼房水提取液的峰面積比比上 甲醇溶液中峰面積比，算得其回收率，求出RSD。2.7實驗設計取16只家兔隨機分為2組，分別給予拉坦前列素滴眼液和拉坦前 列素眼用即型凝膠。2.8拉坦前列素眼用即型凝膠制劑眼內藥物動力學實驗體內外PH值的不同使高分子溶液的PH值改變而誘發膠凝。卡波姆在酸性條 件下溶于水而形成低黏度的液體，當PH值增大時，聚合物的黏度急劇增大，發生相變形 成凝膠。丙烯酸類聚合物具有良好的生物黏附及流變學性質，是制備眼用凝膠的良好輔 料。氣相色譜法測定不同時間的兔眼結膜囊內淚液和房水中拉坦前列素的濃度，藥動學 參數用非線性最小二乘法進行計算機擬和，用藥后與普通對照品比較，原位凝膠各時間 點結膜囊內淚液藥物濃度均明顯高于對照組，房水中藥物濃度時間曲線下面積和消除半 衰期明顯高于對照組，達峰時間延遲，達峰濃度與對照組有明顯差異。以甲基纖維素和 羥丙基甲基纖維素與卡波姆聯合使用，保持了凝膠的流變學性質具有緩釋作用。方法以生理鹽水為灌注液，流速設定為2.0μ1/η ι，沖洗0.5h后，在結膜囊 內滴入40 μ 1拉坦前列素滴眼液和拉坦前列素眼用即型凝膠，同時開始收集樣品，在最初 的Ih內每隔IOmin收集樣品，然后每隔20min收集樣品，所有樣品立即進行測定。2.9.數據處理所有藥動學參數采用雙單側t檢驗進行統計學分析。3.質量標準的制定3.1.粘度按中國藥典2005年版二部附錄VIG第二法，測定在25度時的動力粘度，本品粘 度為 13mPa#s。3.2.含量測定3.2.1.測定波長的選擇分別稱取拉坦前列素眼用即型凝膠和其眼用膠體溶液適 量，加Ollmol/L鹽酸溶液制成20Lg/ml的溶液，同時配制相應的空白輔料溶液，同上 用鹽酸溶液稀釋，以鹽酸溶液為空白對照，進行紫外掃描，溶液的紫外圖譜與對照品一 致，而輔料在此幾乎無吸收，故選定該波長為其測定波長。3.2.2.標準曲線的繪制精密稱取于105e干燥至恒重的拉坦前列素對照品適量， 加O.lmol/L鹽酸溶液溶解，并加至刻度，搖勻，精密量取該液2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0ml置 于250ml量瓶中，加鹽酸溶液至刻度，搖勻，在測定的波長處測定吸收度，以濃 度C對吸收度進行線性回歸，得回歸方程為C = 35.54A+0.06594, r = 0.9999結果表明，在濃度范圍內，其吸收度與濃度之間呈良好的線性關系。3.2.3.回收率試驗照處方量稱取輔料，加入拉坦前列素低，中，高三種濃度 (0.25%, 0.5%禾口 0.75% )，分別測定回收率。3.2.4.含量測定用移液管精密量取本品1ml，置于250ml量瓶中，用O.lmol/L 鹽酸溶液洗滌移液管數次，并加至刻度，搖勻，在295nm的波長處測定吸收度；另取經 105e干燥至恒重的拉坦前列素對照品適量，加鹽酸溶液稀釋，制成每Iml中含拉坦前列 素20Lg的溶液，同法測定吸收度，計算，即得。3.3.有關物質采用液相色譜法，參照拉坦前列素原料標準中有關物質檢查方法。2005版藥典對眼用制劑的安全性和質量要求都有了明顯提高。主要體現在對眼 用制劑的無菌性定義、滲透壓研究及滲透壓摩爾濃度測定、沉降體積比、眼用半固體的 裝量、使用周期、貯藏條件、可見異物、微生物限度檢查方法等方面。特別是對滲透壓 和無菌方面的要求。3.4.2005版藥典中規定滴眼劑應與淚液等滲，同時要求應進行滲透壓摩爾濃度測 定。減少眼用制劑在使用過程中對眼睛的刺激，避免對眼睛的傷害。因此在質量研究和 質量標準中對滲透壓進行檢查。2005版藥典對眼用制劑定義時明確指出各類眼用制劑均應為無菌制劑。這一 規定明確了眼用制劑是按照無菌工藝生產的，且終產品應為無菌產品。3.5.進行衛生學檢查選用膜過濾法結果如下細菌總數< 10個/mL，霉菌總 數< 10個/mL ；未檢出綠膿桿菌和金黃色葡萄球菌。4.穩定性實驗按上述方法制備緩釋滴眼液經低溫加速實驗，恒溫(38士 1)考 察3個月，效價、外觀顏色及pH值的變化均在規定的范圍之內。光穩定性的考察，給予 規定劑量的光照，各控制指標在合格范圍之內。常溫留樣觀察，各項檢驗指標均合格。 有效期暫定1.5年。
權利要求
1.一種治療青光眼的拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于該凝膠劑型的聚合物載 體由濃度為0.1% -1.0%的卡波姆溶液與濃度為-3%的羥丙基甲基纖維素溶液組成； 該凝膠制劑滴入形式是液體，進入眼穹隆經過相轉變成粘彈性膠體，并粘附在角膜表 面，可持續釋放藥物進入角膜和眼內，凝膠逐漸溶蝕并被眨眼動用及淚液從眼內移除。
2.如權利要求1所述的拉坦前列素眼用即型凝膠，其特征在于該凝膠在pH值為4 時，是低粘度流體狀態，在pH值為7.2-7.4時，聚合材料與淚液接觸聚集，幾秒內形成在 位凝膠。
3.如權利要求1所述的眼用即型凝膠，其特征在于該凝膠所使用的聚合物基質卡波姆 的型號為卡波姆C-940。
4.一種如權利要求1所述的拉坦前列素眼用即型凝膠的制備方法，其特征在于分 別配制濃度為0.1-1.0%的卡波姆溶液；濃度為1-3%的羥丙基甲基纖維素溶液，將拉坦 前列素溶解在上述凝膠聚合物載體的溶液中制成。
全文摘要
一種新型的拉坦前列素眼用即型凝膠，其用于開角型青光眼及用其它藥物難以治療或耐受的眼壓過高病人的局部治療。該藥物可解決普通滴眼劑眼內滯留時間短、生物利用度不高的問題，也克服了普通眼用凝膠缺乏良好的鋪展性，劑量不易控制的問題；將眼用藥物的生物利用度從1％-3％提高到15％-20％，制劑在體外以液體形式存在，滴入眼內轉為凝膠，具有緩釋作用，為眼用緩釋制劑在臨床的推廣提供依據。
文檔編號A61K9/00GK102008427SQ20091017020
公開日2011年4月13日 申請日期2009年9月8日 優先權日2009年9月8日
發明者王小倩 申請人:劉劍卿, 王小倩