專(zhuān)利名稱(chēng)：一種樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型抗高血壓的藥物組合物，具體涉及一種含血管緊張素 轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣離子拮抗劑的藥物組合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高血壓是明確的心血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期發(fā)展可致腦、腎等耙 器官的嚴(yán)重?fù)p害，其并發(fā)癥冠心病、腦卒中、腎功能衰竭等具有高度致殘率和 致死率。國(guó)外研究表明，高血壓是導(dǎo)致死亡的第一位危險(xiǎn)因素，疾病負(fù)擔(dān)的第 三位因素。在我國(guó)，高血壓現(xiàn)已躍居主要死因的第一位。
樂(lè)卡地平(lercanidipine)為3-{2-[(3,3-二苯丙基)甲氨基]-1，1-二甲乙基}5-甲 酯-l，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸。它是由意大利 Recordati公司開(kāi)發(fā)的第三代二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑，商品名為再寧平，主要用 于高血壓治療。樂(lè)卡地平的鹽類(lèi)主要有鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、 檸檬酸鹽、甲基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等。樂(lè)卡地平具有親脂性強(qiáng)，對(duì)血管平滑 肌的選擇性高，組織半衰期較長(zhǎng)，降壓效果好而且作用持久等優(yōu)點(diǎn)。其主要不 良反應(yīng)為頭痛和腳踝水腫。
貝那普利(Benazepril)為(3s)-3-{[(ls)-l-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]氨 基}-2,3,4,5-四氫-2-氧代-1-氫-1-苯并氮雜卓-1-乙酸。由Giba-geigy公司開(kāi)發(fā)的 一種在臨床上廣泛應(yīng)用的安全而口服有效的抗高血壓藥物，同時(shí)也有關(guān)于心功 能不全的治療，商品名為洛汀新。貝那普利的鹽類(lèi)如EP72352中公開(kāi)的鹽酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。貝那普利為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(簡(jiǎn)稱(chēng)ACE抑 制劑)類(lèi)國(guó)內(nèi)外常用的降壓藥，在肝內(nèi)水解為貝那普利拉，成為一種競(jìng)爭(zhēng)性的 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，阻止血管緊張素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌 減少，血漿腎素活性增高。貝那普利拉還抑制緩激肽的降解，也使血管阻力降 低，產(chǎn)生降壓作用。貝那普利拉還通過(guò)擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低周?chē)茏枇Γ?即降低心臟后負(fù)荷，降低肺毛細(xì)血管嵌壓，即降低心臟前負(fù)荷，也降低肺血管阻力，從而改善心排血量，使運(yùn)動(dòng)耐量和時(shí)間延長(zhǎng)，降低心臟負(fù)荷，改善心功 能。
研究結(jié)果表明，為了達(dá)到積極、強(qiáng)化降壓的目的，70% 100%的患者需 要聯(lián)用兩種或兩種以上的降壓藥物[參考文獻(xiàn)高血壓最佳治療研究(HOT Study) Lance 1998， 351: 1775-1762;抗高血壓和降脂預(yù)防心肌梗死研究 (ALLHAT Study)2002， JAMA288， 2981-97;美國(guó)糖尿病前瞻性研究(UK PDS Study 1993)， NEngJMed， 329， 977-86]。聯(lián)合用藥，不僅由于藥物的相加或 者協(xié)同作用，可以明顯提高降壓效果，而且還因?yàn)樗幬镉昧繙p少以后，減少了 藥物的副作用，提高了安全性和患者的順應(yīng)性。
現(xiàn)已報(bào)導(dǎo)了幾種血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)和鈣通道抑制 劑(CCAs )的組合物西拉普利和尼群地平(Nakanishi and col.，Curr.Ther.Res.l992;52:514-523 )，卡托普利和尼群地平(Gennari and col.,CardiovascDrugs.Ther.l989;3:319-325)。也有關(guān)于用于治療患者的動(dòng)脈高血 壓的二氫吡啶型ACE抑制劑和CCAs的不同組合物的報(bào)導(dǎo)，如EP488059, EP180785， EP265685, EP272177。
不同結(jié)構(gòu)的ACE抑制劑和CCAs組合時(shí)，應(yīng)從藥效學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)考慮是否 相容，并非所有的ACE抑制劑和CCAs組合時(shí)，其任何配比的組合均具有協(xié) 同作用。并且，其協(xié)同作用效果好的配比范圍和最佳配比范圍是難以預(yù)料的。 因此，研究開(kāi)發(fā)具有協(xié)同降壓效果好的藥物組合物依然是廣大醫(yī)師和高血壓患 者的迫切需求。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種樂(lè)卡地平和貝那普利藥物組合，該藥物組合具 有協(xié)同降壓作用，并提供一種優(yōu)選配比范圍的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合 以及優(yōu)選配比的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合。
本發(fā)明的另一目的在于提供所述的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合在制 備治療高血壓病的常規(guī)藥物制劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)貝那普利與樂(lè)卡地平配比為15:1時(shí)，測(cè)量其 10 60分鐘內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)的降壓值，其降壓作用并沒(méi)有明顯強(qiáng)于貝那普利或樂(lè) 卡地平單方，貝那普利與樂(lè)卡地平復(fù)方15:1沒(méi)有協(xié)同作用。而貝那普利與樂(lè)
4卡地平配比為12:1，其20min、 30min、 40min、 50min、 60min時(shí)的降壓值分 別為27mmHg、 40mmHg、 49mmHg、 58mmHg、 51mmHg，各時(shí)間點(diǎn)降壓值 明顯強(qiáng)于貝那普利或樂(lè)卡地平單方，貝那普利與樂(lè)卡地平配比12: 1具有協(xié)同 降壓作用。從貝那普利與樂(lè)卡地平配比為1 : 15 12: 1范圍內(nèi)測(cè)量多組貝那普 利與樂(lè)卡地平不同配比的降壓值，發(fā)現(xiàn)在貝那普利與樂(lè)卡地平配比為1 : 15 12: 1范圍內(nèi)測(cè)量的各組復(fù)方配比的降壓值均明顯強(qiáng)于貝那普利或樂(lè)卡地平單 方，貝那普利與樂(lè)卡地平配比為1 : 15 12 : 1具有協(xié)同降壓作用。 本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)
一種樂(lè)卡地平與貝納普利的藥物組合，其特征在于所述藥物組合中貝那普 利或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于貝那普利鹽酸鹽的重量與樂(lè)卡地平或其藥 學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于樂(lè)卡地平鹽酸鹽的重量之比為1 : 15 12: 1。
上述樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合中優(yōu)選貝那普利或其藥學(xué)上可接受 的鹽中相當(dāng)于貝那普利鹽酸鹽的重量與樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽中相 當(dāng)于樂(lè)卡地平鹽酸鹽的重量之比為1 : 15 9 : 1。
上述樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合中優(yōu)選貝那普利或其藥學(xué)上可接受 的鹽中相當(dāng)于貝那普利鹽酸鹽的重量與樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽中相 當(dāng)于樂(lè)卡地平鹽酸鹽的重量之比為1 : 15 6 : 1。
上述樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合中優(yōu)選貝那普利或其藥學(xué)上可接受 的鹽中相當(dāng)于貝那普利鹽酸鹽的重量與樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽中相 當(dāng)于樂(lè)卡地平鹽酸鹽的重量之比為1 : 15、 1 : 12、 1:6、 1:3、 1:2、 1 : 1.5、 1 :1、 1.5:1、 2:1、 3:1、 6:1、 9:1或12:1。
本發(fā)明樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合中，貝那普利與樂(lè)卡地平的給藥劑 量為常用給藥劑量。通常，按成人每天給藥劑量計(jì)，貝那普利人給藥劑量一般 約為5 40mg，優(yōu)選10 40mg，更優(yōu)選10 20mg;樂(lè)卡地平人給藥劑量一 般約為2.5 20mg，優(yōu)選5 20mg，更優(yōu)選10 20mg。
本發(fā)明所使用的樂(lè)卡地平藥學(xué)上可接受的鹽主要有樂(lè)卡地平鹽酸鹽、樂(lè)卡 地平硫酸鹽、樂(lè)卡地平馬來(lái)酸鹽、樂(lè)卡地平琥珀酸鹽、樂(lè)卡地平檸檬酸鹽、樂(lè) 卡地平甲基磺酸鹽、樂(lè)卡地平甲苯磺酸鹽等；所使用的貝那普利藥學(xué)上可接受 的鹽主要有貝那普利鹽酸鹽、貝那普利硫酸鹽、貝那普利磷酸鹽、貝那普利硝 酸鹽、貝那普利馬來(lái)酸鹽等。上述的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合應(yīng)用于制備治療高血壓病的常規(guī) 藥物制劑。
所述樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合制備治療高血壓病的常規(guī)藥物制劑 的制備方法為將樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽和貝那普利或其藥學(xué)上可接 受的鹽加入到制備不同藥物制劑劑型時(shí)需要的各種常規(guī)輔料，采用常規(guī)的藥物 制劑制備方法將其制備成常見(jiàn)的藥物制劑劑型如片劑、膠囊劑等。
上述的各種常規(guī)輔料包括稀釋劑、賦形劑、分散劑、填充劑、粘合劑、著 色劑、崩解劑、增塑劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、增溶劑、香料等中的一種 或一種以上上述物質(zhì)的混合物。
所述填充劑可以是但不限于滑石粉、碳酸氫鈣、乳糖、糊精、甘露醇、微 晶纖維素、淀粉、糖粉。
所述粘合劑可以是但不限于羥丙纖維素、聚維酮、淀粉漿。
所述崩解劑可以是但不限于交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚維酮、淀粉、低 取代羥丙基纖維素鈉。
所述潤(rùn)滑劑可以是但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉。
所述增溶劑可以是但不限于泊洛沙姆、十二垸基磺酸鈉、吐溫。
所述增塑劑可以是但不限于聚乙二醇。
上述由樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合制成的常規(guī)藥物制劑規(guī)格可以做 成每天給藥一次、每天給藥兩次等，每天給藥次數(shù)不P艮，但是每天給藥劑量中 貝那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于貝那普利鹽酸鹽的重量與樂(lè)卡地平
或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于樂(lè)卡地平鹽酸鹽的重量之比在1 : 15 12: 1
范圍內(nèi)均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)是保護(hù)樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽與貝那普利或 其藥學(xué)上可接受的鹽具有協(xié)同降壓效果的配比范圍和用量范圍，任何未背離本
發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)的所作的改變都在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)如樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上 可接受的鹽與貝那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽分別以相對(duì)獨(dú)立的形式存在，而
在生產(chǎn)或銷(xiāo)售過(guò)程中將兩者以處于同一包裝單元的藥物組合形式生產(chǎn)或銷(xiāo)售； 更具體如:將獨(dú)立包裝的規(guī)格為規(guī)格為含有10mg貝那普利的藥品與含有10mg
樂(lè)卡地平的藥品組合在同一包裝單元而進(jìn)行銷(xiāo)售。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的優(yōu)點(diǎn)及有益效果1、 本發(fā)明選出具有協(xié)同降壓效果的樂(lè)卡地平與貝那普利藥物組合配比， 并優(yōu)選出協(xié)同降壓作用效果好的配比范圍。
2、 本發(fā)明的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合可以降低、阻止或減輕單獨(dú) 使用樂(lè)卡地平時(shí)所產(chǎn)生的副作用。
圖1是10min時(shí)，貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地平各 復(fù)方配比的降壓值曲線(xiàn)圖。
圖2是15min時(shí)，貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地平各 復(fù)方配比的降壓值曲線(xiàn)圖。
圖3是20min時(shí)，貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地平各 復(fù)方配比的降壓值曲線(xiàn)圖。
圖4是30min時(shí)，貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地平各 復(fù)方配比的降壓值曲線(xiàn)圖。
圖5是40min時(shí)，貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地平各 復(fù)方配比的降壓值曲線(xiàn)圖。
圖6是50min時(shí)，貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地平各 復(fù)方配比的降壓值曲線(xiàn)圖。
圖7是60min時(shí)，貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地平各 復(fù)方配比的降壓值曲線(xiàn)圖。
上述各圖中，貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地平各復(fù)方 配比為x軸，貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地平各復(fù)方配比 在各時(shí)間點(diǎn)的降壓值為y軸。其中貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方在x軸上分別 以數(shù)值-20、 20表示；貝那普利與樂(lè)卡地平配比為15 : 1、 9 : 1、 6 : 1、 3 : 1、 2 :1、 1.5:1、 1:1、 1:1.5、 1:2、 1:3、 1:6、 1:12、 l:15分別在x軸上以數(shù) 值國(guó)14、畫(huà)8、國(guó)5、 -2、 -1、 -0.5、 0、 0.5、 1、 2、 5、 11、 14表示。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。制備鹽酸 每顆膠囊劑顆粒處方如下: 顆粒l樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的膠囊劑鹽酸樂(lè)卡地平 10mg泊洛沙姆188 60mg無(wú)水乳糖 80mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 3mg羥丙甲纖維素乙醇溶液 適量顆粒2鹽酸貝那普利 無(wú)水乳糖交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮羥丙甲纖維素乙醇溶液硬脂酸鎂10mg140mg3mg適量 2mg將鹽酸樂(lè)卡地平與泊洛沙姆188熔融法制備固體分散體后，粉碎過(guò)80目 篩，與無(wú)水乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮均勻混合后，用適量的羥丙甲纖維素乙 醇溶液濕法制粒，干燥后待用，同時(shí)將鹽酸貝那普利過(guò)80目篩，與無(wú)水乳糖， 交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮均勻混合后，用適量的羥丙甲纖維素乙醇溶液濕法制粒， 干燥后待用，分別將兩種顆粒過(guò)20目篩后，分別包衣，將兩種包衣顆?；旌?均勻，加入硬脂酸鎂后裝硬膠囊。上述每顆膠囊劑顆粒的包衣處方如下羥丙甲纖維素 滑石粉聚乙二醇60001.6mg1.6mg0.12mg47.4mg15mg無(wú)水乙醇 純化水實(shí)施例2制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的片劑每顆片劑片芯處方如下鹽酸樂(lè)卡地平 10mg泊洛沙姆188 60mg鹽酸貝那普利 20mg碳酸氫鈣 200mg交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 6mg羥丙甲纖維素乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 2mg 將鹽酸樂(lè)卡地平與泊洛沙姆188熔融法制備固體分散體后，粉碎過(guò)80 目篩，再與鹽酸貝那普利、碳酸氫鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮均勻混合后，用適 量的羥丙甲纖維素乙醇溶液濕法制粒，干燥后，加入硬脂酸鎂壓片，后包衣。
每顆片劑包衣處方如下
羥丙甲纖維素 0.8mg
滑石粉 0.8mg
聚乙二醇6000 0.06mg
無(wú)水乙醇 23.7mg
純化水 7.5mg
實(shí)施例3
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的片劑
本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例2相同鹽酸樂(lè)卡地平用量 為10mg，鹽酸貝那普利用量為15mg。
實(shí)施例4
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的片劑
本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例2相同鹽酸樂(lè)卡地平用量 為8mg，鹽酸貝那普利用量為12mg。
實(shí)施例5
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的片劑
本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例2相同鹽酸樂(lè)卡地平用量 為7.5mg，鹽酸貝那普利用量為15mg。
實(shí)施例6
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的膠囊劑 本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例1相同鹽酸樂(lè)卡地平用量 為15mg，鹽酸貝那普利用量為10mg。實(shí)施例7
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的膠囊劑
本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例1相同鹽酸樂(lè)卡地平用量
為12mg，鹽酸貝那普利用量為8mg。 實(shí)施例8
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的膠囊劑 本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例1相同鹽酸樂(lè)卡地平用量 為15mg,鹽酸貝那普利用量為7.5mg。
實(shí)施例9
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的膠囊劑 本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例1相同鹽酸樂(lè)卡地平用量 為20mg，鹽酸貝那普利用量為10mg。
實(shí)施例10
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的膠囊劑 本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例相同鹽酸樂(lè)卡地平用量為 15mg，鹽酸貝那普利用量為15mg。
實(shí)施例11
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的膠囊劑 本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例1相同鹽酸樂(lè)卡地平用量 為7.5mg，鹽酸貝那普利用量為7.5mg。
實(shí)施例12
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的膠囊劑 本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例1相同鹽酸樂(lè)卡地平用量 為5mg,鹽酸貝那普利用量為5mg。實(shí)施例13
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的膠囊劑
本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例1相同鹽酸樂(lè)卡地平用量 為2.5mg，鹽酸貝那普利用量為10mg。
實(shí)施例14
制備鹽酸樂(lè)卡地平與鹽酸貝那普利藥物組合的膠囊劑 本實(shí)施例除下述特征外，其他部分均與實(shí)施例1相同鹽酸樂(lè)卡地平用量 為5mg，鹽酸貝那普利用量為15mg。
實(shí)施例15
樂(lè)卡地平與貝那普利藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究
1、 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及儀器
SD大鼠，SPF級(jí)，體重180 220g，由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。 Medlab生物信號(hào)采集處理系統(tǒng)，南京美易科技有限公司；生物血壓傳感器， PT-100型，成都泰盟科技有限公司。本實(shí)驗(yàn)所使用的貝那普利為鹽酸貝那普 利，所使用的樂(lè)卡地平為鹽酸樂(lè)卡地平。
2、 方法
貝那普利人臨床用量為10 40mg/天，樂(lè)卡地平臨床用量為10 20 mg/ 天，按人用量10mg/天折算為貝那普利大鼠劑量(高劑量)為4mg/Zkg，樂(lè)卡 地平大鼠劑量(高劑量)為4mgZ/kg。
取SD大鼠160只，適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。隨機(jī)分為16組即溶 劑對(duì)照組、貝那普利組、樂(lè)卡地平組、貝那普利與樂(lè)卡地平配比1 : 1組、1 : 1.5組、l:2組、l:3組、1 : 6組、1 : 12組、1 : 15組，貝那普利與樂(lè)卡地平 配比1.5 : 1組、2 : 1組、3 : 1組、6 : 1組、9 : 1組、15 : 1組，每組10只。各 組大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/kg麻醉，仰位固定，分離一側(cè)頸動(dòng)脈，將 充有生理鹽水和肝素液的導(dǎo)管插入頸動(dòng)脈，另一端與血壓換能器連接，信號(hào)輸 入多導(dǎo)生理記錄儀記錄大鼠血壓。待血壓穩(wěn)定后，十二指腸給藥，給藥總量為 8mg/kg，分別記錄給藥前、給藥后5min、 10min、 15min、 20min、 30min、 40min、 50min、 60min血壓值，計(jì)算給藥后與給藥前血壓變化值。
ii對(duì)各時(shí)間點(diǎn)血壓變化值數(shù)據(jù)以々x一s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)
結(jié)果如表1所示
表1 貝那普利與樂(lè)卡地平不同配比不同時(shí)間血壓降低值(mmHg,々X一S, n=10)
組別5min10min15min20min30min40min50min60min
空白組4±36±36±25±35±57±58±79±6
貝那普利5±310±3*12±2**20±8**26 ±7**36±8**37±7**37±11**
樂(lè)卡地平7±411±4*13±5**23±7**29±7**37±7**40 ±9**40±11**
15 : 111±1025±12**28±12**30±14**34±15**34±12**33 ±14**30±12**
1 : 1510±1130±16**44±11**50±9**53±13**56±13**58±10**55±9**
1 -' 12lO士ll33±13**46±15**59土13**65±12**68±12**71±11**70±12**
9 110±617±4**20±10**30±9**37±7**43 ±14**42±11**42±6**
6 : 115±1219±13*26±21*32±19**40 ±24**45 ±20**50 ±22**52±17**
1 : 620±17*35±21**50±19**63±19**66±11**67±10**66±12**67±12**
3 ' 116±8**32±19**44±21**51±21**60±18**58±18**57±19**60±17**
1 : 311±6*23 ±8**43±8**59±7**63 ±6**60 ±7**60 ±6**60 ±7**
2 : 110±726土9**37±9**45 ±9**52±8**49±7**53±4**57±4**
1 : 210±616±7**33±7**33±6**55±15**52±11**50±11**54±11**
1.5 : 19±4*25±5**46 ±6**46±4**52±4**55±3**57±3**58±4**
1 1.514±8*28±12**42 ±16**46 ±19**53 ±16**55±15**54±11**55±16**
1 : 18±416±6**34±9**34±9**46 ±7**51±8**52±8**53±9**
從表1實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，貝那普利或樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地
平各復(fù)方組給藥后10 60min均能顯著降低大鼠血壓,與溶劑組比較有顯著差 異，表明貝那普利或樂(lè)卡地平單方均具有一定的降壓作用，但降壓強(qiáng)度弱于貝 那普利與樂(lè)卡地平復(fù)方組。貝那普利與樂(lè)卡地平配比15: 1時(shí)各時(shí)間點(diǎn)的降 壓作用并沒(méi)有明顯強(qiáng)于貝那普利或樂(lè)卡地平單方，貝那普利與樂(lè)卡地平復(fù)方 15 : 1沒(méi)有協(xié)同作用。在貝那普利與樂(lè)卡地平配比1 : 15 9 : 1范圍內(nèi)，所測(cè) 量的各復(fù)方組的降壓作用均明顯強(qiáng)于貝那普利或樂(lè)卡地平單方，表明貝那普利 與樂(lè)卡地平配比1 : 15 9 : 1具有協(xié)同降壓作用。
分別以貝那普利單方、樂(lè)卡地平單方、貝那普利與樂(lè)卡地平各復(fù)方配比為 X軸，其在10min、 15 min、 20 min、 30 min、 40 min、 50 min或60 min時(shí)的 降壓值為y軸作曲線(xiàn)圖比較(如圖1 7所示)，發(fā)現(xiàn)貝那普利與樂(lè)卡地平配比 為1 : 15 6 : 1范圍內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)降壓效果比較好，因此優(yōu)選貝那普利與樂(lè)卡地 平配比為1 : 15 6: 1。
上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1、一種樂(lè)卡地平與貝納普利的藥物組合，其特征在于所述藥物組合中貝那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于貝那普利鹽酸鹽的重量與樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于樂(lè)卡地平鹽酸鹽的重量之比為1∶15～12∶1。
2、 如權(quán)利要求1所述的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合，其特征在于所述藥物組合中貝那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于貝那普利鹽酸鹽的重量與樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于樂(lè)卡地平鹽酸鹽的重量之比為1 : 15 9: 1。
3、 如權(quán)利要求1所述的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合，其特征在于所述藥物組合中貝那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于貝那普利鹽酸鹽的重量與樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于樂(lè)卡地平鹽酸鹽的重量之比為1 : 15 6: 1。
4、 如權(quán)利要求1所述的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合，其特征在于所述藥物組合中貝那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于貝那普利鹽酸鹽的重量與樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于樂(lè)卡地平鹽酸鹽的重量之比為1 : 15、1 : 12、 1:6、 1:3、 1:2、 1 : 1.5、 1:1、 1.5 : 1、 2:1、 3:1、 6:1、 9 : 1或12 :1。
5、 如權(quán)利要求1 4任意一項(xiàng)所述的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合，其特征在于所述藥物組合按成人每天給藥劑量計(jì)，由相當(dāng)于5 40mg貝那普利鹽酸鹽的貝那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽和相當(dāng)于2.5 20mg樂(lè)卡地平鹽酸鹽的樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽組成。
6、 如權(quán)利要求1 4任意一項(xiàng)所述的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合應(yīng)用于制備治療高血壓病的常規(guī)藥物制劑。
7、 如權(quán)利要求5所述的樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合應(yīng)用于制備治療高血壓病的常規(guī)藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合，該藥物組合中貝那普利或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于貝那普利鹽酸鹽的重量與樂(lè)卡地平或其藥學(xué)上可接受的鹽中相當(dāng)于樂(lè)卡地平鹽酸鹽的重量之比為1∶15～12∶1。該藥物組合具有明顯的協(xié)同降壓作用，并可以降低、阻止或減輕單獨(dú)使用樂(lè)卡地平時(shí)所產(chǎn)生的副作用。本發(fā)明公開(kāi)了該樂(lè)卡地平與貝那普利的藥物組合應(yīng)用于制備治療高血壓病的常規(guī)藥物制劑。
文檔編號(hào)A61K31/55GK101669957SQ20091016450
公開(kāi)日2010年3月17日 申請(qǐng)日期2009年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月9日
發(fā)明者葉澄海 申請(qǐng)人:深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司