專利名稱：：包含辣椒堿樣物質的治療貼劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及具有包含辣椒堿樣物質的聚硅氧烷基質的治療貼劑及其制備方法。
背景技術：
：認為神經病性疼痛是由外周和中樞神經系統中的敏化反應產生的。該類疼痛可能是由于外周損傷或由于一些全身性疾病如HIV、帶狀皰滲、梅毒、糖尿病和自身免疫性疾病而產生的。神經病性疼痛可能是嚴重的并且常常使人變虛弱，減少神經病性疼痛的有效方法將改善顯著的病痛。在美國專利6，248，788(Robbins等人)中描述了一種用辣椒堿或與辣椒堿類似的物質來治療神經病性疼痛的局部方法。該Robbins等人的專利公開了用高濃度的辣椒堿制劑在幾小時內一次或至多兩次地治療受影響的機體部位，在數周內消除或顯著減輕了疼痛。認為這種治療的基礎是疼痛感覺所必需的或對疼痛感覺負責的神經纖維(C纖維)被辣椒堿(或辣椒堿類似物)脫敏并退化。但是，僅當該活性化合物在C纖維中的濃度足夠高時才會產生這種作用。因為他們在皮膚上釋放的辣椒堿太少并且該活性化合物在C纖維中的濃度仍然低于有效濃度，所以包含辣椒堿的常規局部制劑不能最理想地滿足這些要求。美國專利6，239，180(Robbins)描述了包含濃度大于5%至10%重量的辣椒堿和/或辣椒堿類似物的治療貼劑用于治療神經病性疼痛的應用。因此，其目的是開發一種適宜的并且最優的用于局部治療神經病性疼痛和其它情況的貼劑。
發明內容本發明涉及一種適宜將辣椒堿、辣椒堿類似物、或其混合物進行給藥的藥物傳遞裝置。為了方便起見，這里下面有時用術語"治療化合物"來指被給藥的辣椒堿、辣椒堿類似物或混合物。一方面，本發明提供了一種藥物傳遞裝置，該裝置包含治療化合物不可滲透的背襯層、液體微型儲庫小滴(:微型儲庫")的自粘i質(通常是以聚硅氧烷為基礎的基質)和在使用該裝置前要被除去的保護膜。這里所用的術語"微型儲庫系統"指的是包含許多所述被微分散于所述基質中的微型儲庫小滴的所述自粘基質。微型儲庫小滴中的活性化合物(例如，辣椒堿)以低于飽和濃度的濃度被溶解(并且其因此以完全溶解的形式存在)。在相關的方面，本發明提供了一種通過應用本發明的裝置來治療需要該類治療的受治療者(例如人、非人、靈長類或哺乳動物)的神經病性疼痛的方法。在另一相關的方面，本發明提供了一種制備適用于治療神經病性疼痛的藥物傳遞裝置的方法。簡單討論治療貼劑的體系結構將有助于理解本發明。已知不同形式的局部和透皮貼劑用于傳遞活性化合物(例如,藥物)，最常見的是"基質系統"和"儲庫系統"。基質系統的特征(在最簡單的情況中)是對活性化合物(即，將被傳遞給受治療者的化合物)不可滲透的背襯層、包含活性化合物的層和在使用前要被除去的保護層。包含活性化合物的層包含完全或部分呈溶解形式的活性化合物并且理想地是自粘性的。在更復雜的實施方案中，所述基質由許多層組成并且可包括一種控制膜。用于自粘基質的適宜原料聚合物為例如聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚氨酯或聚異丁烯。儲庫系統是一類由不滲透并惰性的背襯層和活性化合物可滲透的膜組成的袋狀物，活性化合物存在于所述袋狀物中的液體制劑中。所述膜可以是多微孔的膜或非多孔的隔膜。通常，為所述膜裝備用于將系統粘附到皮膚上的粘附層。在這種貼劑設計中，也用一種在使用前要被除去的膜保護面向皮膚的面。儲庫系統的一個優點是可以容易地通過選擇溶劑或溶劑混合物來根據特定的需要調節活性化合物的飽和溶解度。由于熱力學原因，合物的部分中，則對活性化合物向皮膚中或在皮膚上的釋放是有利的。對于所需活性化合物的量而言，可以通過調整活性化合物溶液的量而在很寬的范圍內調整貼劑的吸收能力以適合特定的需要。在基質貼劑中，活性化合物以安全不會泄漏的形式被包含在粘附基質中，并且可以用普通的剪刀將貼劑切割成所需大小。另一方面，在某些情況下難以調節基質對化合物的溶解度性質，從而使得活性化合物可以以必需的量溶解于基質中并且在儲存期間還仍然是溶解的。在用于傳遞辣椒堿或類似物的貼劑情況中，治療化合物以未溶解的形式存在于基質中，或者其在儲存期間重結晶，因為治療神經病性疼痛的通常應用期短(通常至多幾小時)，所以對活性化合物在皮膚中的釋放沒有貢獻。令人吃驚地是，現在已經發現，對用于用辣椒堿或辣椒堿類似物對神經病性疼痛進行治療的高濃度療法的貼劑而言，另一種較不公知的貼劑變體"微型儲庫系統"十分特別適宜。因此，本發明涉及一種局部貼劑，該貼劑包含治療化合物不可滲透的背襯層、含有至少1%重量，優選至少2%重量，更優選至少3%重量，最優選至少5%重量辣椒或辣椒堿類似物的以聚硅氧烷為基礎的自粘基質、和在使用前要被除去的保護膜，其中a、所述基質包含以兩親性溶劑為基礎的微型儲庫，在兩親性溶劑中溶解了治療活性化合物和b、治療活性化合物在所述微型儲庫系統中的濃度為飽和濃度的20至90%，優選地為40至70%。在一個實施方案中，所述治療化合物是辣椒堿。適宜的兩親性溶劑包括丁二醇類如1，3-丁二醇、一縮二丙二醇、四氫糠醇、二甘醇二曱醚、二甘醇一乙醚、二甘醇一丁醚、丙二醇、一縮二丙二醇、三-和二甘醇的羧酸酯、6-18個碳原子的聚乙氧基化脂肪醇或2，2-二甲基-4-鞋基甲基-l，3-二氧戊環(Solketaf)或這些溶劑的混合物。特別適宜的是一縮二丙二醇、1，3-丁二醇、二甘醇一乙醚(DGME)或2,2-二甲基-4-羥基甲基-l，3-二氧戊環或這些溶劑的混合物。所說微型儲庫系統的溶劑或溶劑混合物可包含增加粘度的添加劑。增加粘度的添加劑的實例包括纖維素衍生物(例如，乙基纖維素或羥丙基纖維素)和高分子量的聚丙烯酸或其鹽和/或衍生物如酯。微型儲庫小滴在所說基質中的比例通常小于約40%重量，更常常小于約35%重量并且最經常為約20至約30%重量。在基質中可以使用耐-胺的聚硅氧烷。優選地，使用中等粘著性聚硅氧烷和高著粘性聚硅氧烷的混合物。所用的聚硅氧烷是由線性雙官能低聚物和支鏈多官能低聚物合成的。兩種類型低聚物的比例決定了膠粘劑的物理性質。更多多官能低聚物產生具有更高內聚力和粘著性降低的更交聯的膠粘劑，更少的多官能低聚物導致粘著性更高并且內聚力降低。在實施例中所用的高粘著性形式具有足以粘附到人皮膚上的粘著性。中等著粘性形式幾乎一點也不粘，但是適用于補償其它作用。為了增加基質的粘附力，其可包含0.5-5%重量的硅油(例如二甲基硅油)。在本發明局部貼劑一個優選的實施方案中，所述基質包含至少5%至約10%重量的辣椒堿或辣椒堿類似物、10-25%重量的二甘醇一乙醚、0-2%重量的乙基纖維素、0-5%重量的硅油和58-85%重量的自粘性壓敏聚硅氧烷。該基質的涂層重量通常為30至200g/m2，優選地為50至120g/m2。背襯層的適宜材料包括例如聚酯膜(例如，10-20nm厚)、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等等。用于本發明貼劑的適宜辣椒堿類似物包括天然存在的和合成的辣椒堿衍生物以及類似物("辣椒堿樣物質(capsaicinoids)，，)如例如在美國專利5,762,963中所述的那些物質，該專利在這里被引入作為參考。在微型儲庫系統中，將一種活性化合物液體制劑以小滴形式("微型儲庫")分散于一種粘合基質中。微型儲庫系統的外觀與經典的基質系統相似，并且因為在顯微鏡下僅能認出小的微型儲庫，所以很吃力才能辨別微型儲庫系統與經典基質系統。因此，在前面和下面的部分中，也用"基質，，對貼劑包含活性化合物的部分進行描述。所得小滴的大小取決于攪拌條件和攪拌期間所用的剪切力。使用相同的混合物條件時，所述大小非常一致并且可再現。但是，要注意的是，與經典的基質系統不同，在微型儲庫系統中，活性化合物主要溶解于所述微型儲庫中(并且僅小程度地溶解于所述聚合物中)。在這種意義上，微型儲庫系統可被認為是基質貼劑和儲庫貼劑的混合類型，并且結合了兩種貼劑變體的優點。如在經典儲庫系統中一樣，可以通過選擇溶劑來容易地將飽和溶解度調節至充分滿足特定需要的足夠值(valve)，并且如在經典基質系統中一樣，可以在不發生泄漏的情況下用剪刀將貼劑分割成更小的貼劑。微型儲庫系統還可以包括一種控制活性化合物和賦形劑的釋放的控制膜。但是，對于在本發明情況下的特定應用(即具有短的應用時間，需要活性化合物在應用時盡快釋放)而言，通常不存在控制膜。在美國專利3，946，106、4，053，580、4，814，184和5，145，682中公開了微型儲庫系統，各專利在這里都被引入作為參考。在國際專利公開物WO-A-01/01,967中描述了特定的微型儲庫系統，其公開內容在這里被引入作為參考。這些微型儲庫系統包含作為原料聚合物的聚硅氧烷和用于微型儲庫小滴的兩親性溶劑。現在已經發現，在辣椒堿和辣椒堿類似物在兩親性溶劑如例如二甘醇一乙醚、1，3-丁二醇、一縮二丙二醇和Solketal中良好溶解性的基礎上，該類微型儲庫系統對使用這些活性化合物的局部高濃度療法十分特別適用。已經證明一種十分特別適用的溶劑是二甘醇一乙醚(DGME,也用商品名Transcuto^來對其進行稱呼)。辣椒堿在DGME中的溶解度為約50%重量，并且結構上與辣椒堿相似的辣椒堿類似物的溶解度與之相當。這意味著為了向基質中摻入足夠的活性化合物，治療化合物不必要必須以接近飽和限的濃度溶解于DGME中。結果是即使在不利的條件下如例如喪失部分溶劑或低溫，貼劑本身也不會發生治療化合物(例如辣椒堿)的重結晶。實際上，已經證明約20-35%重量的辣椒堿DGME溶液十分特別適宜。因為辣椒堿在DGME中的飽和濃度為50%重量，所以這種溶液是飽和溶解度的40-70%重量。在這方面，濃度是根據下面的公式來進行計算的治療化合物的重量xl00/(治療化合物的重量+溶劑的重量)除辣椒堿在這種化合物中的高飽和限外，使用DGME的一個優點是DGME作為滲透增強劑起作用。因此其優點是，在將貼劑應用到皮膚上之后，DGME同辣椒堿或類似物一起被釋放。DGME的同時釋放使得盡管釋放，但是治療化合物在微型儲庫系統中的濃度仍然保持在高水平并且因此還使得其熱力學活性仍然保持在高水平。如表2所示對人表皮的滲透實驗結果所證明的那樣，來自該類系統的活性化合物通量是來自被結晶辣椒堿過飽和的基質的大約兩倍高。這表明微型儲庫系統中的活性化合物濃度增加甚至高于飽和溶解度并且該系統甚至被溶解的辣椒堿變得過飽和。但是，因為應用時間短，治療化合物沒有機會重結晶，從而使得活性化合物十分有效地流入到皮膚中或者活性化合物十分有效地分散到皮膚中。在應用貼劑后，由于DGME快速釋放，活性化合物儲庫中活性化合物濃度的迅速增加是為什么該化合物的初始濃度可遠遠低于飽和濃度而不會對活性化合物通量產生不利影響的最終原因。從皮膚上吸收水分作出了進一步貢獻。因為聚硅氧烷對水的吸收能力極低，所以水分僅遷移到所述微型儲庫中。對于辣椒堿和大多數辣椒堿類似物而言，水是很差的溶劑。結果，降低了治療化合物在微型儲庫中的飽和濃度，并因此增加了該治療化合物的其熱力學活性。為了這些機理可以有效，重要的是聚合物中可擴散的物質具有高擴散系數。為此，與現在用于微型儲庫系統的所有其它聚合物相比，優選聚硅氧烷作為原料聚合物。可以由不含溶劑的兩組分系統或有機溶劑中的溶液來制備聚硅氧烷。對于貼劑的制備而言，優選溶解于溶劑中的自粘性聚硅氧烷。這些以兩種根本不同的聚硅氧烷變體存在如式I所示的具有游離甲硅烷醇基的正常聚硅氧烷，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>和所述"耐-胺的變體"，其區別在于所述游離甲硅烷醇基被三甲基甲硅烷基衍生化。還證明該類耐胺的聚硅氧烷適用于沒有都不具有堿性基團的活性化合物和/或賦形劑的包含治療化合物的貼劑。由于不存在游離甲硅烷醇基，所以進一步降低活性化合物在聚合物中的溶解度以及對許多治療化合物而言，由于與極性游離甲硅烷醇基相互作用而進一步增加了擴散系數，這是不可能的。式I表示了一種通過縮聚作用由二甲基硅氧烷制得的線性聚硅氧烷分子的結構。通過另外使用甲基硅氧烷可以獲得三維交聯。在本發明的另一種聚硅氧烷中，可以用其它烷基或者可替代地用苯基完全或部分代替甲基基團。在本發明不受到其限制的情況下，可以從下面的表1中看出包含治療化合物辣椒堿的本發明貼劑實施方案的基礎基質組成。表l用于辣椒堿的局部高劑量療法的微型儲庫系統的基質組成<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>所述基質的厚度一般為約30至約200nm(相當于約30至約200g/m2的涂層重量)，但是根據特定制劑的性質也可以使用與其不同的值。實際上，50至lOOjim的基質厚度證明十分特別適宜。對治療化合物和DGME或所選擇的兩親性溶劑而言，貼劑的背襯層理想地應盡可能地不可滲透或為惰性。聚酯滿足這種條件，但是其它材料如例如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物和聚酰胺也適用。實際上，約20nm厚的聚酯膜已經證明十分適用。為了改善基質對背襯層的粘附性，有利地將背襯層與基質的接觸面硅氧烷化。以聚丙烯酸酯為基礎的膠粘劑不會粘附到該類硅氧烷化的膜上或者僅很差地粘附，但是，由于化學相似性，以聚硅氧烷為基礎的膠粘劑可十分良好地進行粘附。至于在使用前要被除去的保護膜，最好使用聚酯膜，其由于特殊的表面處理而排拒以聚硅氧烷為基礎的膠粘劑。許多制造商都可以供給適宜的膜，并且適宜的膜對于本領域技術人員而言是最公知的。所述自粘性聚硅氧烷基質可以是具有不同粘附行為的膠粘劑混合物以便將貼劑對皮膚的粘附行為最優化。為了進一步改善粘附行為，可以以直到約5%重量的濃度另外加入適宜粘度或分子量的硅油。本發明還涉及一種制備本發明局部貼劑的方法，其包括將治療化合物溶解于兩親性溶劑中，將這種溶液加入到聚硅氧烷或基質組分的溶液中并在攪拌下進行分散，將所得的分散體涂布到可除去的保護層上并在升高的溫度下除去聚硅氧烷的溶劑和將背襯層層壓到千燥的層上。用于治療化合物的溶劑不一定與或者可能僅在小程度上與用于膠粘劑的溶劑混合。用于膠粘劑的適宜溶劑是例如石油醚或烷烴如正-己烷和正-庚烷。已經表明如果通過加入適宜的物質如例如纖維素衍生物如乙基纖維素或鞋丙基纖維素來增加治療化合物溶液的粘性，則可以更容易地實現治療化合物溶液的分散。現在將分散體以一定的厚度涂布到可除去的保護膜上，其在除去膠粘劑的溶劑后，得到具有所需厚度的基質層。現在將干燥的層與背襯層一起層壓，從而得到完工的貼劑層制品。現在可以由這種層制品沖壓出所需形狀和大小的貼劑并將其包裝到初級包裝的適宜小袋中。十分適宜的初級包裝已經證明是如專利號為RE37，934的美國專利中所述的，由紙/膠/鋁蕩/膠/Bare^組成的層制品。Bare,是一種以橡膠-改性的丙烯腈共聚物為基礎的可熱密封的聚合物，其以對貼劑揮發性成分的低吸收性而著稱。本發明的目的是開發一種具有最佳的進入人皮膚的治療化合物通量的貼劑。因為本發明含義中的微型儲庫系統沒有控制治療化合物釋放的膜，并且由于治療化合物在聚硅氧烷中的高擴散系數，所述基質本身也不能對治療化合物的釋放發揮動力學控制，所以控制治療化合物釋放到更深皮膚層中的唯一元素是皮膚或皮膚的最上層或皮膚的最上層，角質層。因此用人皮膚和本領域技術人員公知的用于實驗方法的Franz擴散池，通過體外滲透研究一致地進行基質組成的優化。在第一項研究中，研究了DGME對滲透速率的影響。結果如表2中所示。表2DGME對辣椒堿通過人表皮的滲透速率的影響(1)制劑71小時'列時間力2小時l辣椒堿3小時的累積量4小時pg/cm26小時〔2)8小時滲透速率pg/cm2*h]制劑1(3)(含有DGME)0.722.374.245.939.3712.701.59制劑2(4)(不含DGME)0.341.091.962.794.526.320.79(1)表皮，女性乳腺，37歲(2)各來自3次單個測量值的平均值(3)在耐-胺的聚硅氧烷基質中8%重量的辣椒堿和21%重量的DGME(4)被結晶辣椒堿過飽和的基質在制劑2中，治療化合物辣椒堿大部分(>95%重量)以小晶體形式未溶解地分散于所述基質中。這意味著該基質被溶解的辣椒堿飽和并且對于未被過飽和的穩定基質而言治療化合物的熱力學活性是最大的.制劑l表現出大約2倍高的滲透速率。忽略溶解于聚硅氧烷本身中的少量辣椒堿，制劑1中微型儲庫小謫中的辣椒堿濃度為約28%重量。這遠遠低于50%重量的飽和濃度并且確保了即使在部分喪失DGME或降低的溫度情況下也沒有在基質中重結晶的危險。這意味著在使用前，貼劑物理上是穩定的并且僅僅在使用后才會達到與大大增加的滲透速率有關的更高飽和或過飽和狀態。在第二個系列中，研究了辣椒堿濃度對滲透速率的影響。結果如表3中所示。表3辣椒堿濃度對通過人表皮的滲透速率的影響(1)制劑(3)T1小時'列時間Z2小時3小時力累積量4小時pg/cm2(6小時2)8小時滲透速率[pg/cm2*h制劑34%重量的辣椒堿0.320.691.01.442.152.980.37制劑46%重量的辣椒堿0.300.741.401.712.773.930.49制劑58%重量的辣椒堿0.541.021.722.373.444.640.58(1)表皮，女性乳腺，47歲(2)來自3次單個測量值的平均值(3)DGME濃度為21%重量滲透速率表現出對辣椒堿濃度的顯著依賴性，即通過在DGME(或想用于微型儲庫的溶劑)中的濃度可以容易地將貼劑的釋放速率調整至辣椒堿或辣椒堿類似物所必需的值。約8%重量(例如，約5%至約10%重量，通常7%至9%重量)的辣椒堿濃度和約15至約25%重量的DGME濃度相結合已經證明十分特別適宜。一種在對皮膚上的粘附行為和其它物理性質方面進行了優化的包含治療化合物的基質具有下面的組成表4用于使用辣椒堿的局部高劑量療法的微型儲庫系統的基質的最佳組成<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>本發明含義中包含治療化合物辣椒堿的貼劑已經在適宜的臨床研究中證明十分有效。即使對受影響的部位治療一小時也顯著降低了疼痛感，作用持續數周。這種情況中貼劑證明是高度耐受的并且被患者很好地接受。總之，因此可以說本發明含義中的貼劑最適用于專利號為6，248，788美國專利中所述的使用高濃度辣椒堿或辣椒堿類似物進行的神經病性疼痛的治療。因此，本發明還涉及本發明的局部貼劑用于治療神經病性疼痛和其它情況的應用。辣椒堿或辣椒堿類似物貼劑的應用本節描述本發明的應用。但是，將要理解的是，本節中的實例是為了舉例說明而不是限制而被提供。辣椒堿應用具有許多治療益處，其各自可以用本發明的方法進行有效治療。可以適用辣椒堿或辣椒堿類似物治療的狀況包括神經病性疼痛(包括與糖尿病性神經病有關的疼痛、帶狀皰滲后的神經痛、HIV/AIDS、創傷性損傷、復雜的局部疼痛綜合征、三叉神經痛、紅斑性肢痛癥和幻痛)、由混合的感受傷害的和/或神經病的混合病因學(例如，癌癥、骨關節炎、纖維肌痛和腰背痛)所產生的疼痛、炎性痛覺過敏、間質性膀胱炎、皮炎、瘙癢(pruritis)、癢、牛皮褲、疣、和頭痛。通常可以用包含辣椒堿或辣椒堿類似物的貼劑來治療局部施用辣椒堿對其有益的任何狀況。附圖簡要說明圖l-3是顯示一種微型儲庫系統的構建圖。具體實施例方式下面的實施例用來舉例說明本發明，本發明不受其限制。實施例l:包含辣椒堿的貼劑的生產首先在攪拌的情況下用4.5g乙基纖維素將250gDGME增稠。然后加入97g辣椒堿并在攪拌的情況下使其完全溶解。將286g上面的治療化合物溶液加到1000g具有70%重量固體含量的聚硅氧烷或聚硅氧烷混合物在正-庚烷中的溶液中并在強力攪拌下將其分散在膠粘劑溶液中。隨后，用適宜的涂布方法，將分散體以一定的厚度涂布到一種可除去的保護膜上并適用于聚硅氧烷膠粘劑如得自3M的Scotchpak1022，使得在除去正-庚烷后涂層的重量為80g/m2。然后，將干燥的膜與背村層例如20nm厚的聚酯膜一起層壓，并由該完成的層制品沖壓出成品的貼劑。然后將沖壓出的貼劑密封到適宜的初級包裝層制品的小袋中。除去膠粘劑的溶劑，正-庚烷的溫度理想地應不超過40。C。由于在干燥過程中損失了DGME，所以在最后的木》(bulk)混合物中比在最終的組合物中具有更多的DGME。實施例2首先在攪拌的情況下將196gDGME用4g乙基纖維素增稠。然后加入30g諾香草胺(壬酸香草基酰胺)并在攪拌的情況下使其完全溶然后將溶液加入到1000g固體含量為70%重量的聚硅氧烷或聚硅氧烷混合物在正-庚烷中的溶液中并在強力攪拌的情況下將其分散于膠粘劑溶液中。隨后，用適宜的涂布方法，以一定的厚度將分散體涂布到一種可除去的保護膜例如得自3M的Scotchpak1022上，使得在除去正-庚烷后的涂層重量為100g/m2。然后將干燥的膜與背襯層例如20nm厚的聚酯膜一起層壓，并由完成的層制品沖壓出成品貼劑。然后將沖壓出的貼劑密封到適宜的初級包裝的小袋中。實施例3在攪拌的情況下將200g—縮二丙二醇用2g羥乙基纖維素增稠。然后加入60g辣椒堿并在攪拌的情況下使其完全溶解。然后將溶液加入到1000g固體含量為70%重量的聚硅氧烷或聚珪氧烷混合物在正-庚烷中的溶液中并在強力攪拌的情況下將其分散于膠粘劑溶液中。隨后，用適宜的涂布方法，以一定的厚度將分散體涂布到一種可除去的保護膜例如得自3M的Scotchpak1022上，使得在除去正-庚烷后的涂層重量為100g/m2。然后將干燥的膜與背襯層例如20nm厚的聚酯膜一起層壓，并由完成的層制品沖壓出成品貼劑。然后將沖壓出的貼劑密封到適宜的初級包裝的小袋中。實施例4使用與實施例1中所述的相同操作，只是用奧伐尼(油酰基香草基酰胺)代替辣椒堿。實施例5在攪拌的情況下將36g諾香草胺溶解于164gSolketal中。然后將溶液加到1000g固體含量為70%重量的聚硅氧烷或聚硅氧烷混合物在正-庚烷中的溶液中并在強力攪拌的情況下將其分散于膠粘劑溶液中。隨后，用適宜的涂布方法，以一定的厚度將分散體涂布到一種可除去的保護膜例如得自3M的Scotchpak1022上，使得在除去正-庚烷后的涂層重量為100g/m2。然后將干燥的膜與背襯層例如20nm厚的聚酯膜一起層壓，并由完成的層制品沖壓出成品貼劑。然后，將沖壓出的貼劑密封到適宜的初級包裝的小袋中。權利要求1.一種用于治療神經病性痛疼的局部貼劑，它包含治療化合物不可滲透的背襯層、含有7％至9％重量治療化合物的基于聚硅氧烷的自粘基質、以及在使用前要被除去的保護膜，其中所述基質含有液體微型儲庫小滴，該液體微型儲庫小滴包含二甘醇一乙醚作為兩親性溶劑，其濃度為15％至25％重量，該兩親性溶劑中溶解了所述治療化合物，以及所述微型儲庫小滴中治療化合物的濃度為飽和濃度的40％至70％重量，其中所述治療化合物是辣椒堿樣物質。2.如權利要求l所述的局部貼劑，其中所述微型儲庫小滴包含溶解于溶劑中的增加粘度的添加劑。3.如權利要求2所述的局部貼劑，其中所述增加粘度的添加劑是纖維素衍生物或高分子量聚丙烯酸。4.如權利要求3所述的局部貼劑，其中所迷增加粘度的添加劑是乙基纖維素或羥丙基纖維素。5.如權利要求l所述的局部貼劑，其中所述微型儲庫小滴在基質中的比例小于40%重量。6.如權利要求1所述的局部貼劑，其中所述自粘基質包含耐-胺的聚硅氧烷。7.如權利要求6所述的局部貼劑，其中所迷自粘基質包含中等粘著性聚硅氧烷和高粘著性聚硅氧烷的混合物。8.如權利要求6所述的局部貼劑，其中所述基質包含0.5%至50/o重量的硅油。9.如權利要求l所述的局部貼劑，其中所述基質包含7-9。/。重量的所述辣椒堿樣物質，15-25%重量的二甘醇一乙醚，0-2%重量的乙基纖維素，0-5%重量的硅油，和58-85%重量的自粘性聚硅氧烷并且所述基質的涂層重量為30至200g/m2。10.如權利要求1所述的局部貼劑，其中所述基質由7-9%重量的所述辣椒堿樣物質，15-25%重量的二甘醇一乙醚，0-2%重量的乙基纖維素，0-5%重量的珪油，和58-85%重量的自粘性聚硅氧烷組成并且所述基質的涂層重量為30至200g/m2。11.如權利要求l所述的貼劑，其中所述背襯層由10-20fim厚的聚酯膜組成。12.如權利要求l所述的局部貼劑，其中所述背襯層由乙烯-醋酸乙烯酯共聚物組成。13.—種制備如權利要求1至12之一所述的局部貼劑的方法，其包括將治療化合物溶解于兩親性溶劑中，將這種溶液加到聚硅氧烷或基質組分的溶液中并分散，將所得的分散體涂布到一種可再除去的保護層上并除去聚硅氧烷的溶劑和將背襯層層壓到干燥的基質層上。全文摘要本發明涉及包含辣椒堿樣物質的治療貼劑及其制備方法。本發明的治療貼劑包含治療化合物不可滲透的背襯層、以聚硅氧烷為基礎并包含辣椒堿樣物質的治療化合物自粘基質、以及在使用前要被除去的保護膜，其中所述治療化合物以完全溶解形式存在并且所述所述治療化合物在微型儲庫小滴中的濃度低于飽和濃度。本發明的治療貼劑可用于治療神經病性疼痛等類似疾病。文檔編號A61K31/165GK101601664SQ200910150539公開日2009年12月16日申請日期2003年11月19日優先權日2003年4月14日發明者W·米勒申請人:Lts勒曼治療系統股份公司