專利名稱：五仁醇自乳化軟膠囊制劑及制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種五仁醇自乳化軟膠嚢制劑及制備方法。
背景技術：
中藥五味子(Fructus schisandrae chinensis )是木蘭科植物五味子Schisandr chinensis ( Turcz ) Baill的干燥成熟果實。在我國，產于長江以北各省的五味子 稱北五味子，產于長江以南，以浙江、福建為主的五味子稱南五味子。北五味 子的品質優于南五味子，我省為北五味子的主產區。五仁醇為五味子核仁的醇 提取物，具有滋補肝腎作用，用于急慢性、遷延性肝炎，血清谷丙轉氨酶偏高 而具肝腎陰虛證者。市售的五仁醇單方及復方制劑有五仁醇膠嚢、復方益肝靈 片、復方五仁醇膠囊，降酶靈膠嚢等，在對各種肝病的治療過程中起到了一定 的保護作用。
但由于五仁醇中許多有效成分，如五味子醇甲、五味子乙素、五味子甲素 等木脂素類成分均為難溶性化合物，其有效成份體外溶出度低，生物利用度差， 從而導致用藥劑量較大，給患者服用帶來極大的不便，臨床使用效果不佳。因 此開發新型五仁醇制劑是十分必要的。近年來關于五仁醇制劑申請的專利有三 種，五仁醇滴丸及其制備方法，五仁醇軟膠嚢制劑及復方五仁醇軟膠嚢制劑， 國內外均未見五仁醇自乳化制劑的文獻報道與專利申請。本研究采用自乳化技 術，將五仁醇制成自乳化制劑，從而提高五仁醇中有效成分的體外溶出度和體 內生物利用度，改善患者的順應性。
自乳化釋藥系統(SEDDS)是由油相、非離子表面活性劑和助乳化劑形成 的均一透明并包含藥物的溶液，在環境溫度(通常為37°C)和溫和攪拌的情況 下，由于表面活性劑的存在，自發乳化形成粒徑在100~ 500 nm的乳劑。親水 性表面活性劑(HLB>12 )含量較高(240%, W/W )或表面活性劑加上助乳化劑， 就能在輕微攪動下制得更精細的溶液(粒徑〈100nm),稱為自微乳化釋藥系統 (SMEDDS)。它不但具有乳劑對脂溶性藥物增溶的優點，而且由于SEDDS中的甘油酸三醌等油脂類輔料在消化道的脂解和乳化作用，還可以促進脂溶性藥
物的吸收。因此SEDDS對提高脂溶性藥物口服吸收的生物利用度有很好的促進 作用。與乳劑相比，SEDDS屬于熱力學穩定體系，克服了乳劑久置必分層的缺 點，便于貯存，此外，自乳化制劑給藥方便，可以做成膠嚢、片劑、微丸等多 種給藥形式，工藝簡單，因此逐漸成為藥劑學研究的重要領域。
1994年5月德國上市的環孢霉毒A (Neoral )系微乳濃縮液軟膠囊，口 服后吸收胃腸道的水分進行自微乳化，其生物利用度較口服溶液劑高，使腎移 植排斥反應發生率降低。韓國已申報專利的水飛薊素自乳化軟膠嚢，通過禁食 的大鼠口服后，測定其生物利用度比片劑有明顯的提高。近年來關于自乳化給 藥系統的研究越來越多，這方面的研究進展非常迅速，已廣泛的應用與各種中、 西藥，成為一種備受關注的新劑型。
目前尚無五仁醇自乳化制劑的公開報道，本發明采用自乳化技術可顯著提 高五仁醇有效成分的溶出度，更顯著的提高五仁醇的口服生物利用度，進而提 高藥物的療效，以期更加適合患者的需求，為五仁醇的合理開發利用提供更廣 闊的前景。
發明內容
本發明目的是提供一種五仁醇自乳化軟膠囊及其制備方 法，它具有溶解性 好，生物利用度高，能夠顯著提高藥物療效等特點。 為達到上述目的，本發明采用如下的技術方案
本發明提供一種五仁醇自乳化軟膠嚢，其內容物包括五仁醇、油相、表面 活性劑和助表面活性劑，其中所述五仁醇是五味子乙醇提取物，含有五味子醇 曱2%~5% (W/W),五味子乙素1% 3% (W/W);所述內容物組分的質量比 是五仁醇油相表面活性劑助表面活性劑為1:0.25 3.25:1.5 3.5:0.25 ~ 1.25。
其中，所述組分的質量比例優選為1: 0.25-1.75:2.75-3.5:0.25-1.25，更優選 為1:1:3.25:0.75。
制備自乳化軟膠嚢的關鍵技術是對處方中的油相，表面活性劑，助表面活 性劑的種類及比例進行優化。
作為SEDDS油相，要求能以較少的用量溶解處方量的藥物，并在低溫儲藏 條件下也不會有藥物析出，同時遇水后容易被處方中的乳化劑乳化。SEDDS最 早使用的油是天然植物油，但是這些油溶解脂溶性藥物的能力和自乳化性能不強。經過結構改造和水解后的植物油在可口服的非離子表面活性劑存在下易形
成SEDDS,如改良后的大豆油、花生油、紅花油、橄欖油等。脂肪酸酯的流動 性、溶解性、和自乳化性較好，尤其是鏈長在C8-C10之間的中等鏈長脂肪酸 甘油酉旨(medium-chain glyceride，簡稱MCT),常在SEDDS中被優先使用，其 安全、穩定，可與多種成分在不同溫度下制成乳劑，MCT還可促進藥物的小腸 吸收。目前常采用長鏈和中鏈的有不同程度飽和度的甘油三酯油類來設計自乳 化劑型。除常用的可口服的植物油外，下列油類對難溶性藥物溶解性好，自乳 化性能優良
Arlacel 80 (HLB=4.3)
Arlacel 86 (HLB=2.8)
Capmul MCM (HLB-5.5 ~ 6.0)
Captex 200 (oil)
Captex 355 (oil)
Miglyol 812 (oil)
Myvacet (oil)
Myverol 18-92 (HLB-3 ~ 7)
Soybean oil
Peceol (HLB=3) Maisine (HLB, Linoleic acid ester Oleic acid
Gelucire 44/14 (HLB=14) 其中，本發明優選油酸。
表面活性劑是雙親性的，它們本身也能溶解相對大量的疏水性藥物，可以 防止藥物在胃腸道內沉積和延長藥物分子的溶解狀態，這對有效吸收非常重要。 當乳化劑含量高到一定程度的時候，將會導致自微乳化體系的形成。不同種類 的液體或固體乙氧基聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯油酸酯、Tween80是最常用的 乳化劑。天然乳化劑的自乳化能力有限，但它們口服安全性高。為了達到好的 乳化效果，通常釆用30%以上的乳化劑。以下是常用的一些乳化劑
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油酸山梨醇酯
油酸甘油酯丙二醇(90:10) 椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯
椰子油C8/C10丙二醇雙酯
椰子油C8/C10甘油三酯
椰子油C8/C10甘油三酯
純化乙酰化的單甘油酯 純化向日葵油單甘油酯(含90 %亞油
酸甘油酯) 主要是含油酸(25% )和亞油酸(54% ) 的甘油三酯 油酸甘油酯 亞油酸甘油酯 油酸乙酉旨 油酸
聚乙二醇月桂酸甘油酯Ophase31 (HLB=4.0)
Cremophor EL HLB=13.5
Cremophor ELP
LabrafacCMlOHLB二lO
LabrafilM 1944 CSD HLB=3 ~ 4
Labm麵2125 CS HLB=3 ~ 4
TagatTOHLB=11.3
Tween80 HLB-15.0
Tween20 HLB=16.7
Labrasol HLB=14
其中，本發明優選吐溫20。
助表面活性劑要求可以輔助溶解藥物，也可以降低表面張力，增加界面膜 的流動性，調節HLB值而起到助乳化的作用。可作為口服SEDDS助表面活性 劑的物質有乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、聚乙二醇(PEG) 、 二乙二醇單乙 醚(Transcutol P ) 、 二曱基異山梨酯等。
其中，本發明優選乙二醇單乙基醚(Transcutol P )。
本發明所述的五味子乙醇提取物、油相、表面活性劑和助表面活性劑均為 市售產品。
本發明還提供所述五仁醇自乳化軟膠嚢的制備方法，其包括以下步驟按 照配方稱取油相、表面活性劑、助表面活性劑，25。C超聲完全混勻后，再加入 處方量的五仁醇原料藥，于4(TC溫度以內超聲完全混合，至藥物完全溶解，將 所得的內容物按常規方法壓制軟膠嚢。
本發明的五仁醇自乳化軟膠嚢的自乳化釋藥系統(SEDDS)是由油相、非 離子表面活性劑和助表面活性劑形成的均一透明并包含藥物的溶液(即軟膠嚢 內容物)，在胃腸道內或環境溫度(通常為37°C )及溫和攪拌的情況下，由于 表面活性劑的存在，自發乳化形成粒徑在10 ~ 1000 nm的乳劑。
本發明的優點是提高了五仁醇藥物的水溶性和生物利用度，可使藥物快速 的分布于整個胃腸道，可以迅速起效，提高藥物的療效并且有利于藥物的儲藏 和保管。可用于治療急慢性，遷延性肝炎，降低血清谷丙轉氨酶。
液態卵磷脂 聚氧乙烯蓖麻油 聚氧乙烯氫化荒麻油 椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯 主要是杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯 主要是杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯 聚氧乙烯 (25) 甘油三油酸酯 聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯 聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯 聚乙二醇-8甘油辛酸/葵酸
圖1為本發明五仁醇自乳化軟膠嚢中五味子醇甲的溶出曲線; 圖2為本發明五仁醇自乳化軟膠嚢中五味子乙素的溶出曲線。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明作進一步說明，應該理解的是，這些實施例僅用 于例證的目的，決不限制本發明的保護范圍。 實施例1:
處方纟且成 重量
五仁醇 50g
油酸 50g
吐溫20 162.5g
Transcutol P 37.5g
軟月交嚢囊殼的組成配比(W/W) 明膠(干) 1 甘油 0.55 蒸餾水 1.2 尼泊金乙酯 0.001
制成1000并立
制備工藝
五仁醇原料藥購自西安小草植物科技有限責任公司；所述的油相、表面活 性劑和助表面活性劑均為市售產品。
(1) 按照配方稱取油相、表面活性劑、助表面活性劑，25。C超聲完全混勻 后，再加入處方量的五仁醇原料藥，于4(TC溫度以內超聲完全混合，至藥物完 全溶解，將所得的藥液壓制軟膠嚢。
(2) 按處方比例，稱取明膠，甘油與水，置不銹鋼夾層鍋中，加熱，使明 膠熔化，加入用乙醇溶解的尼泊金乙酯，攪勻，保溫l-2小時，測定水分至規定 標準，放出明膠液，濾過，置保溫桶中。
(3) 將(1)所得的五仁醇自乳化藥液與明膠液用壓嚢機制成軟膠囊。(4)收集軟膠囊，洗去膠囊外面的油質，在溫度28土2。C,相對濕度40% 條件下干燥，即得。 實施例2:
處方組成 重量
五仁醇 50g
油酸 62.5g
吐溫20 175 g
Transcutol P 12.5g
制成1000粒
制備方法同實施例1 實施例3:
處方組成 五仁醇 油酸
聚氧乙烯氫化蓖麻油 1， 2-丙二醇
50g 62.5g 亂5g 25g
制備方法同實施例1 實施例4:
制成1000粒
處方組成 五仁醇 肉豆蔻酸異丙酯 聚氧乙烯氫化蓖麻油 TranscutolP
50g 50g H5g 25g
制成1000粒
制備方法同實施例1 實施例5:
處方組成制備方法同實施例1 實施例6:
制備方法同實施例1 實施例7:
制備方法同實施例1 實施例8:
五仁醇50g
Miglyol 81237.5g
Tween 80162.5g
TranscutolP50g
制成1000粒
處方組成重量
五仁醇50g
Miglyol 812".5g
Tween 20175g
TranscutolP37.5g
制成1000粒
處方組成重量
五仁醇50g
油酸50g
,乙烯氫化蓖麻油150g
聚乙二醇50g
制成1000粒
處方組成重量
五仁醇50g
橄欖油25g
聚氧乙烯蓖麻油175g
TranscutolP50g制成1000粒
制備方法同實施例1
試驗例1溶出度實驗
1. 具體實施方案
取處方(五仁醇:油酸:吐溫20:T薩cuto1 P =1:1:3.25:0.75 )的自乳化軟膠嚢 (實施例1)，與市售五仁醇膠囊做溶出度比較實驗(市售膠嚢購自廣東在田藥 業，批號07304002)。
(1 )實驗儀器全自動智能溶出儀，Waters高效液相色譜儀。
(2) 實驗方法照中國藥典(2005版)二部溶出度測定法(附錄XC第二 法)，以0.1 mol/L的500 ml的HC1為溶出介質，溫度為37±5°C ,轉速為100 r/min, 分別于5， 15, 30, 45， 60min時取樣5ml(同時補充同溫同體積的新鮮介質)， 濾過，取續慮液，作為樣品溶液。
(3) 含量測定將每個時間點取出的樣品溶液，用0.45nm濾膜濾過，棄 去初濾液，取續濾液，用高效液相色語測定溶出液藥物含量。色諳條件Diamonsil C18 ( 250 mmx4.6 mm, 5 pm)色i普柱，流動相曱醇-水(75:25 )，波長220 nm,流速1.0min/ml,柱溫室溫。以樣品溶液與對照品溶液的峰面積比計算 各個時間內濃度，并用濃度校正公式對各個時間點濃度進行校正，計算溶出百 分率。
2. 自乳化及市售膠囊含量測定結果，見表l:
表1
市售制劑(mg/粒)自乳化制劑(mg/粒)
五味子醇曱2.52 ±0.072.21 ± 0.05
五味子乙素0.77 ±0.050.98 ± 0.01
3.溶出度測定結果
市售制劑中五味子乙素45分鐘累積溶出量無法檢出，而自乳化制劑中五味 子乙素45分鐘累積溶出量可達71.3%,自乳化制劑中五味子醇甲在15分鐘時累 積溶出量即可達到100%,市售制劑的五味子醇甲15分鐘累積溶出量可達93%, 自乳化制劑明顯提高了藥物有效成份的溶出度(如圖1、 2所示)。
權利要求
1、一種五仁醇自乳化軟膠囊，其特征在于其內容物包括五仁醇、油相、表面活性劑和助表面活性劑，其中所述五仁醇是五味子乙醇提取物，其含有五味子醇甲2％～5％(W/W)，五味子乙素1％～3％(W/W)；所述內容物組分的質量比例如下，五仁醇∶油相∶表面活性劑∶助表面活性劑為1∶0.25～3.25∶1.5～3.5∶0.25～1.25。
2、 根據權利要求1所述的五仁醇自乳化軟膠嚢，其特征在于所述五仁醇 油相表面活性劑助表面活性劑的質量比例為1:0.25 1.75:2.75 3.5:0.25 ~ 1.25。
3、 根據權利要求2所述的五仁醇自乳化軟膠嚢，其特征在于所述五仁醇 油相表面活性劑助表面活性劑的質量比例為1:1:3.25:0.75。
4、 根據權利要求1-3中任一項所述的五仁醇自乳化軟膠嚢，其特征在于 所述的油相可以是天然植物油，經過結構改造和水解后的植物油，還可以是脂 肪酸酯，尤其是鏈長在C8-C10之間的中等鏈長脂肪酸甘油酯，包括油酸山梨 醇酯、椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、 亞油酸甘油酯、含油酸(25% )和亞油酸(54% )的甘油三酯、油酸、油酸乙 酯等。
5、 根據權利要求4所述的五仁醇自乳化軟膠嚢，其特征在于所述的油相 為油酸。
6、 根據權利要求1-3中任一項所述的五仁醇自乳化軟膠嚢，其特征在于 所述的表面活性劑為高親水親油平衡值(HLB)的非離子表面活性劑，包括液 態卵磷脂、吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯氬化蓖麻油、椰子油C8/C10聚乙二醇 甘油酯、聚氧乙烯(25)甘油三酸油酯、聚乙二醇(28)甘油辛酸葵酸酯等。
7、 根據權利要求6所述的五仁醇自乳化軟膠嚢，其特征在于所述的表面 活性劑為吐溫20。
8、 根據權利要求1-3中任一項所述的五仁醇自乳化軟膠嚢，其特征在于 所述的助表面活性劑有乙醇、丙二醇、異丙醇、甘油、聚乙二醇、二乙二醇單 乙醚(Transcutol P)、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等。
9、 根據權利要求8所述的五仁醇自乳化軟膠嚢，其特征在于所述的助表 面活性劑為二乙二醇單乙醚。
10、 一種制備權利要求1所述的五仁醇自乳化軟膠嚢的方法，其特征在于包括如下步驟按照配方稱取油相、表面活性劑、助表面活性劑，25。C超聲完 全混勻后，再加入處方量的五仁醇原料藥，于40。C溫度以內超聲完全混合，至 藥物完全溶解，將所得的內容物按常規方法壓制軟膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種五仁醇自乳化軟膠囊制劑及制備方法，是采用五仁醇(五味子乙醇提取物，含有五味子醇甲2％～5％(W/W)，五味子乙素1％～3％(W/W))來制備自乳化軟膠囊，用于治療急慢性，遷延性肝炎，降低血清谷丙轉氨酶。五仁醇自乳化軟膠囊包括五仁醇、油相、表面活性劑、助表面活性劑，其組成比例為1∶0.25～3.25∶1.5～3.5∶0.25～1.25。其制備方法為將油相、表面活性劑、助表面活性劑混勻后，加入五仁醇原料藥，于40℃溫度以內超聲完全混合，至藥物完全溶解，將所得的內容物按常規方法壓制軟膠囊。本發明能夠提高五仁醇的溶出度，提高生物利用度，進而提高療效。
文檔編號A61K47/44GK101574397SQ20091014796
公開日2009年11月11日 申請日期2009年6月12日 優先權日2009年6月12日
發明者吳琳華, 唐景玲, 兵 邵 申請人:哈爾濱醫科大學