專利名稱：：替硝唑脂質體注射劑及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種脂質體制劑，具體涉及替硝唑脂質體注射劑及其制備方法，屬于醫藥
技術領域：
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背景技術：
：替硝哇(tinidazole)，化學名稱為2-甲基-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-5-硝基-111-咪唑，分子式C8H13N304S，分子量247.28，結構式為替硝唑為新一代硝基咪唑類抗厭氧菌藥物，具有廣譜的抗原蟲和抗厭氧菌的作用，對脆弱擬桿菌等擬桿菌屬、梭桿菌屬、梭菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、韋容球菌屬及加得納菌等具抗菌活性，24mg/L的濃度可抑制大多數厭氧菌；微需氧菌、幽門螺桿菌對其敏感；對陰道滴蟲的MIC與甲硝唑相仿，其代謝物對加得納菌的活性較替硝唑為強。替硝唑的作用機制尚未完全闡明，厭氧菌的硝基還原酶在敏感菌株的能量代謝中起重要作用，硝基被還原成一種細胞毒，從而作用于細菌的DNA代謝過程，促使細菌死亡。耐藥菌往往缺乏硝基還原酶而對本品耐藥。替硝唑抗阿米巴原蟲的機制為抑制其氧化還原反應反應，使原蟲的氮鏈發生斷裂，從而殺死原蟲。臨床上適用于各種厭氧菌感染，如敗血癥、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支氣管感染、肺炎、鼻竇炎、皮膚蜂窩組織炎、口腔感染及術后傷口感染；用于結腸直腸手術、婦產科手術及口腔手術等的術前預防用藥。目前，替硝唑已有注射液批準上市，但替硝唑微溶于水，制備輸液時需要大量的有機溶媒和其他助溶劑，造成刺激性大，并且替硝唑在溶液中不穩定，低溫下容易析晶，有效期短。本發明人經過長期認真的研究，意想不到的發現將靶向給藥系統的一種新劑型脂質體應用于替硝唑注射制劑中，不僅能取得靶向制劑的藥劑效果，而且還解決了替硝唑注射劑的穩定性和析晶問題，從而完成了本發明。脂質體(liposomes)最初是由英國學者Bangham和Standish將磷脂分散在水中進行電鏡觀察時發現的。磷脂分散在水中自然形成多層泡囊，每層均為脂質的雙分子層；囊泡中央和各層之間被水相隔開，雙分子層厚度約4nm，后來將這種類似生物膜結構的雙分子小囊成為脂質體。脂質體研究是當前一個十分活躍的領域，脂質體最早是指天然脂類化合物懸浮在水中形成的具有雙層封閉結構的泡囊，現在也可以由人工合成的磷脂化合物來制備。現有技術中通常將脂質體作為藥物載體應用，脂質體適合體內降解、無毒性和無免疫原性，特別是大量試驗數據證明脂質體作為藥物載體可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用，并減少藥物劑量等優點。
發明內容針對目前的替硝唑注射液不穩定，長期放置易析晶的問題，本發明的目的在于提供一種穩定的替硝唑注射劑，具體地說，通過特定輔料和原輔料配比，采用逆相蒸發法制成本發明的替硝唑脂質體注射劑，解決了替硝唑注射劑上述存在的問題。本發明解決的技術方案如下本發明提供一種替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下重量份組分制成替硝唑1份，磷脂210份，膽固醇0.53份，吐溫8025份，脫氧膽酸鈉l2份。作為優選實施方案，上述所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下重量份組分制成替硝唑1份，磷脂47.5份，膽固醇0.52.5份，吐溫8025份，脫氧膽酸鈉11.25份。本發明上述所述的替硝唑脂質體注射劑，如果需要，其還可以包括4.537.5重量份的滲透壓調節劑。等滲調節劑為調節藥液和血漿具有相同滲透壓的溶液，50ml以上輸液制劑中的滲透壓應為等滲或偏高滲，不會引起血象的任何異常變化。所述的滲透壓調節劑，沒有特別限制，可以是藥學上常規的注射劑用的滲透壓調節劑，常用的滲透壓調節劑例如有氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化鉀、乳酸鈉、氨基酸類、右旋糖酐、明膠、聚維酮類、淀粉衍生物等，5本發明中的滲透壓調節劑優選氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、木糖醇等中的一種或幾種。進一步地，本發明上述所述的替硝唑脂質體注射劑，如果需要，其組分還可以包括使pH值調節至4.66.2的藥學上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。本發明所述的替硝唑脂質體注射劑，其中所述的磷脂，可以選自天然磷脂或者合成磷脂，天然磷脂例如為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸或大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；合成磷脂例如為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油或二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。上述所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于是通過包括如下步驟制成的(1)將磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和吐溫80溶于有機溶劑中；(2)將替硝唑和滲透壓調節劑溶于水或緩沖鹽溶液中；(3)將上述油相和水相混合，攪拌形成水/油型(W/0型)乳劑，加熱攪拌蒸發，當達到粘稠狀態時，再加入適量的水或緩沖鹽溶液，繼續加熱攪拌蒸發除去殘留有機f劑，超聲，轉移至高速勻質攪拌機中，攪拌勻質，即得替硝唑脂質體注射劑。其中所述有機溶劑，例如可以選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種。作為本發明最優選的實施方案之一，提供一種替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下組分制成100瓶替硝唑脂質體注射劑替硝唑20g，氫化大豆卵磷脂200g，膽固醇10g，吐溫8040g，脫氧膽酸鈉20g，氯化鈉90g，pH值5.0的磷酸-磷酸氫二鉀緩沖液10L。作為本發明最優選的實施方案之二，提供一種替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下組分制成100瓶替硝唑脂質體注射劑替硝唑40g，二油酰磷脂酰膽堿160g，膽固醇100g，吐溫80200g，脫氧膽酸鈉50g，甘露醇1000g，pH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液20L。作為本發明最優選的實施方案之三，提供一種替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下組分制成100瓶替硝唑脂質體注射劑替硝唑80g，大豆磷脂酰甘油600g，膽固醇60g，吐溫80300g，脫氧膽酸鈉100g，甘露醇3000g，pH值6.2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液20L。本發明還提供一種制備上述替硝唑脂質體注射劑的方法，其特征在于制備步驟為(1)將磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和吐溫80溶于有機溶劑中；(2)將替硝唑和滲透壓調節劑溶于水或緩沖鹽溶液中；(3)將上述油相和水相混合，攪拌形成水/油型(W/0型)乳劑，加熱攪拌蒸發，當達到粘稠狀態時，再加入適量的水或緩沖鹽溶液，繼續加熱攪拌蒸發除去殘留有機溶劑，超聲，轉移至高速勻質攪拌機中，攪拌勻質，即得替硝唑脂質體注射劑。上述所述的制備方法，其中所述有機溶劑，例如可以選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己垸中的一種或幾種。本發明提供的替硝唑脂質體注射劑，進行穩定性試驗考察，在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置10天，各項檢測指標均無明顯變化；在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗18個月，各項檢測指標沒有明顯變化。本發明提供的替硝唑脂質體制劑，進行急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢査，均符合規定，安全性得到證明。本發明提供的替硝唑脂質體注射劑，與現有技術相比，具有意想不到的效果，主要優點如下(1)替硝唑被包裹于脂質體內，避免了長期放置的析晶，大大提高了水溶液中的穩定性，保證了產品質量；'(2)藥物載體脂質體體內降解、無毒性和無免疫原性，而且可以提高藥物治療指數、降低藥物毒性和減少藥物副作用；(3)采用常規的工藝設備，可工業規模、高效率生產，產品質量穩定，是一種獨特和普遍適用的，低成本的工業化制備方法。具體實施方式以下通過實施例進一步說明本發明，但不應理解為對本發明的限制。實施例1替硝唑脂質體的制備處方(100瓶):替硝唑氫化大豆卵磷脂膽固醇聚山梨酯80脫氧膽酸鈉氯化鈉20g200g10g40g20g90g制備工藝(1)將200g氫化大豆卵磷脂、10g膽固醇、20g脫氧膽酸鈉和40g聚山梨酯80溶于1000ml的乙醇中；(2)將替硝唑20g和氯化鈉90g溶于8000mlpH值5.0的磷酸-磷酸氫二鈉緩沖溶液中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發，當混合物達到粘稠狀態時，再加入2000mlpH值5.0的磷酸鹽緩沖液，繼續加熱攪拌蒸發除去殘留乙醇，超聲30min，轉移至高速勻質攪拌機中，攪拌勻質30min，得替硝唑脂質體注射液。對比例1替硝唑脂質體的制備處方(IOO瓶)替硝唑氫化大豆卵磷脂膽固醇聚山梨酯80脫氧膽酸鈉氯化鈉20g220g8g35g18g90g制備工藝(1)將220g氫化大豆卵磷脂、8g膽固醇、18g脫氧膽酸鈉和35g聚山梨酯80溶于1000ml的乙醇中；(2)將替硝唑20g和氯化鈉90g溶于8000mlpH值5.0的磷酸-磷酸氫二鉀緩8沖溶液中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發，當混合物達到粘稠狀態時，再加入2000mlpH值5.0的磷酸鹽緩沖液，繼續加熱攪拌蒸發除去殘留乙醇，超聲30min，轉移至高速勻質攪拌機中，攪拌勻質30min，得替硝唑脂質體注射液。實施例2替硝唑脂質體的制備處方(IOO瓶)替硝唑二油酰磷脂酰膽堿膽固醇聚山梨酯80脫氧膽酸鈉甘露醇40g160g100g，g50g畫g制備工藝(1)將160g二油酰磷脂酰膽堿、100g膽固醇、50g脫氧膽酸鈉和200g聚山梨酯80溶于2000ml的叔丁醇中；(2)將替硝唑40g和甘露醇1000g溶于16LpH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發，當混合物達到粘稠狀態時，再加入4000mlpH值4.6的醋酸鹽緩沖液，繼續加熱攪拌蒸發除去殘留叔丁醇，超聲30min，轉移至高速勻質攪拌機中，攪拌勻質30min，得替硝唑脂質體注射液。對比例2替硝唑脂質體的制備處方(IOO瓶)替硝唑'40g二油酰磷脂酰膽堿75g膽固醇130g聚山梨酯80210g脫氧膽酸鈉90g甘露醇1600g制備工藝(1)將75g二油酰磷脂酰膽堿、130g膽固醇、90g脫氧膽酸鈉和210g聚山梨酯80溶于2000ml的叔丁醇中；(2)將替硝唑40g和甘露醇1600g溶于16LpH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖溶液中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發，當混合物達到粘稠狀態時，再加入4000mlpH值4.6的醋酸鹽緩沖液，繼續加熱攪拌蒸發除去殘留叔丁醇，超聲30min，轉移至高速勻質攪拌機中，攪拌勻質30min，得替硝唑脂質體注射液。實施例3替硝唑脂質體的制備處方(100瓶)替硝唑大豆磷脂酰甘油膽固醇聚山梨酯80脫氧膽酸鈉甘油80g600g60g300g100g3000g制備工藝(1)將600g大豆磷脂酰甘油、60g膽固醇、100g脫氧膽酸鈉和300g聚山梨酯80溶于4000ml的異丙醇中；(2)將替硝唑80g和甘油3000g溶于18LpH值6.2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖溶液中；(3)將二者混合，攪拌，形成W/0型乳劑，加熱攪拌蒸發，當混合物達到粘稠狀態時，再加入2000mlpH值6.2的枸櫞酸鹽緩沖液，繼續加熱攪拌蒸發除去殘留異丙醇，超聲30min，轉移至高速勻質攪拌機中，攪拌勻質30min，得替硝唑脂質體注射液。試驗例1包封率的測定取實施例制備的脂質體制劑，高效液相色譜法檢測替硝唑的總含量為M，選用柱色譜法分離脂質體。取1.5g葡聚糖凝膠G-50，用pH6.8磷酸鹽緩沖液浸泡溶脹12h以上，裝入層析柱內(200X10mm)，用上述磷酸鹽緩沖液沖洗平衡，分別取實施例1-2和對比例1-2得到的替硝唑脂質體制劑1.2ml，加入層析住頂部，用磷酸鹽緩沖液50ml洗脫，流速1.0ml/min，收集的洗脫液加入破膜劑(乙醇苯甲醇=6:1)50ml，混勻，高效液相色譜法檢測替硝唑的含量M,。包封率。/FMyMX1000/。.表1包封率測定結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上結果可知，本發明范圍內的實施例處方配比制得的脂質體包封率很高，基本符合實際生產要求；而本發明范圍外的對比例處方配比制得的脂質體包封率很低，和實施例相比有明顯的差距，不適合生產要求。試驗例2粒徑的檢測取實施例1-3和對比例1-2制備的脂質體制劑，釆用顯微圖像分析儀測定脂質體的粒徑分布，結果如表2:表2粒徑檢測結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>由以上結果可知，實施例1-3制得的脂質體顯球狀，粒徑均勻，范圍為60-200nm;對比例1-2制得的脂質體形狀不定，雜亂無章，大小不一，粒徑不均勻，范圍為300-900nm。穩定性考察將以上各實施例制備的樣品與上市的替硝唑注射液(山東齊都藥業有限公司生產，批號20090108)在高溫60'C、光照4500Lx條件下放置10天進行影響因素試驗考察，結果見表l;在高溫40'C、相對濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察，結果見表2;在高溫25。C、相對濕度60%±10%條件下18個月，進行長期試驗考察，檢測各項質量指標的變化，結果見表3。表1影響因素結果有關物質含量時間樣品性狀酸度澄明度(%)(%)實施例1無色澄明液體5.2符合規定0.45100.1實施例2無色澄明液體5.0符合規定0.4798.9o天實施例3無色澄明液體5.5符合規定0.4399.6上市注射液無色澄明液體4.6符合規定0.5698.7實施例1無色澄明液體5.2符合規定0.46100.010天實施例2無色澄明液體5.0符合規定0.4798.9咼溫實施例3無色澄明液體5.4符合規定0.4599.560。C上市注射液無色澄明液體4.9符合規定0.6298.1實施例1無色澄明液體5.3符合規定0.46跳l10大實施例2無色澄明液體5.1符合規定0.4898.7光照實施例3無色澄明液體5.5符合規定0.4499.54500Lx上市注射液無色澄明液體5.0符合規定0.6398.0表2加速試驗結果有關物含量時間樣品性狀酸度澄明度質(％)(%)實施例1無色澄明液體5.3符合規定0.46100.0實施例2無色澄明液體5.1符合規定0.4798.81月實施例3無色澄明液體5-5符合規定0.4499.6上市注射液無色澄明液體4.8符合規定0.5998.3實施例1無色澄明液體5.3符合規定0.47100.0實施例2無色澄明液體5.1符合規定0.4898.72月實施例3無色澄明液體5.6符合規定0.4599.5上市注射液無色澄明液體5.0符合規定0.6298.0實施例1無色澄明液體5.4符合規定0.4799.9實施例2無色澄明液體5.2符合規定0.4998.73月實施例3無色澄明液體5.6符合規定0.4599.6上市注射液無色澄明液體5.3不符合規定0.6697.6實施例1無色澄明液體5.4符合規定0.4899.8實施例2無色澄明液體5.2符合規定0.4898.66月實施例3無色澄明液體5.6符合規定0.4699.5上市注射液無色澄明液體5.6不符合規定0.7297.1表3長期試驗結果有關物含量時間樣品性狀酸度澄明度質(％)(%)實施例1無色澄明液體5.2符合規定0.46100.1實施例2無色澄明液體5.1符合規定0.4798.83月實施例3無色澄明液體符合規定0.4499.6上市注射液無色澄明液體4.8符合規定0.5998.4實施例1無色澄明液體5.3符合規定0.46100.0實施例2無色澄明液體5.1符合規定0.4898.86月實施例3無色澄明液體5.6符合規定0.4599.5上市注射液無色澄明液體5.1符合規定0.6398.0實施例1無色澄明液體5.3符合規定0.47100.0實施例2無色澄明液體5.2符合規定0.4898.79月實施例3無色澄明液體符合規定0.4599.4上市注射液無色澄明液體5.5符合規定0.6697.6實施例1無色澄明液體5.4符合規定0.4799.9實施例2無色澄明液體5.2符合規定0.4898.712月實施例3無色澄明液體5.6符合規定0.4599.4上市注射液無色澄明液體5.8不符合規定0.7197.218月實施例1無色澄明液體5.4符合規定0.4899.8實施例2無色澄明液體5.2符合規定0.4998.6實施例3無色澄明液體5.6符合規定0.4699.3上市注射液無色澄明液體6.2不符合規定0.7796.5由以上結果發現加速3月、6月，長期12月、18月時上市的替硝唑注射液澄明度不符合規定，pH值下降較大，含量降低明顯，有關物質升高；而本發明制備的樣品外觀性狀沒有明顯變化，為無色澄明液體，澄明度、pH值、含量和有關物質也沒有明顯的變化。說明本發明制備的樣品長期貯存質量穩定性更好。已經根據優選實施例對本發明作了描述。應當理解的是前面的描述和實施例僅僅為了舉例說明本發明而已。在不偏離本發明的精神和范圍的前提下，本領域技術人員可以設計出本發明的多種替換方案和改進方案，其均應被理解為在本發明的保護范圍之內。權利要求1、一種替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下重量份組分制成替硝唑1份，磷脂2～10份，膽固醇0.5～3份，吐溫802～5份，脫氧膽酸鈉1～2份。2、根據權利要求l所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下重量份組分制成替硝唑1份，磷脂47.5份，膽固醇0.52.5份，吐溫8025份，脫氧膽酸鈉11.25份。3、根據權利要求l-2所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于組分還可以包括4.537.5重量份的滲透壓調節劑，例如滲透壓調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、木糖醇等中的一種或幾種。4、根據權利要求l-3所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于組分還可以包括使pH值調節至4.66.2的藥學上可接受的緩沖鹽溶液，例如緩沖鹽溶液選自磷酸鹽緩沖液、枸櫞酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液中的一種或幾種。5、根據權利要求l-4所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于磷脂選自天然磷脂或者合成磷脂，天然磷脂例如為蛋黃卵磷脂、氫化蛋黃磷脂、蛋黃磷脂酰甘油、蛋黃磷脂酰絲氨酸、蛋黃磷脂酰肌醇、大豆磷脂、氫化大豆磷脂、大豆磷脂酰甘油、大豆磷脂酰絲氨酸或大豆磷脂酰肌醇中的一種或幾種；合成磷脂例如為二油酰磷脂酰膽堿、二硬脂酸磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二月桂酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰甘油、二硬脂酸磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油或二月桂酰磷脂酰甘油中的一種或幾種。6、根據權利要求l-5所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于是通過包括如下步驟制成的(1)將磷脂、膽固醇、脫氧膽酸鈉和吐溫80溶于有機溶劑中成油相；(2)將替硝唑和滲透壓調節劑溶于水或緩沖鹽溶液中成水相；(3)將上述油相和水相混合，攪拌形成水/油型(W/0型)乳劑，加熱攪拌蒸發，當達到粘稠狀態時，再加入水或緩沖鹽溶液，繼續加熱攪拌蒸發除去殘留有機溶劑，超聲，轉移至高速勻質攪拌機中，攪拌勻質，即得替硝唑脂質體注射劑。7、根據權利要求6所述的替硝唑脂質體注射劑，其中所述有機溶劑選自氯仿、乙醇、甲醇、叔丁醇、正丁醇、異丙醇、丙酮、乙醚、苯甲醇、正己烷中的一種或幾種。8、根據權利要求l-7所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下組分制成100瓶替硝唑脂質體注射劑替硝唑20g，氫化大豆卵磷脂200g，膽固醇10g，吐溫8040g，脫氧膽酸鈉20g,氯化鈉90g，pH值5.0的磷酸-磷酸氫二鉀緩沖液10L。9、根據權利要求l-7所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下組分制成100瓶替硝唑脂質體注射劑替硝唑40g，二油酰磷脂酰膽堿160g，膽固醇100g,吐溫80200g，脫氧膽酸鈉50g，甘露醇1000g，pH值4.6的醋酸-醋酸鈉緩沖液20L。10、根據權利要求l-7所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下組分制成100瓶替硝唑脂質體注射劑替硝唑80g，大豆磷脂酰甘油600g，膽固醇60g,吐溫80300g，脫氧膽酸鈉100g，甘露醇3000g，pH值6.2的枸櫞酸-枸櫞酸鈉緩沖液20L。全文摘要本發明提供一種替硝唑脂質體注射劑及其制備方法。所述的替硝唑脂質體注射劑，其特征在于由如下重量份組分制成替硝唑1份，磷脂2～10份，膽固醇0.5～3份，吐溫802～5份，脫氧膽酸鈉1～2份。本發明通過特定輔料和原輔料配比，采用逆相蒸發法制成本發明的替硝唑脂質體注射劑，取得了解決替硝唑注射劑的穩定性和析晶問題的令人意外的發明效果。文檔編號A61K9/127GK101632639SQ20091014391公開日2010年1月27日申請日期2009年6月3日優先權日2009年6月3日發明者鄧菊娟申請人:鄧菊娟