含有噻托銨吸入用粉末的吸入用套盒的制作方法

專利名稱：含有噻托銨吸入用粉末的吸入用套盒的制作方法
技術領域：
本發明關于以吸入方式施用含噻托銨粉末制劑的方法。
背景技術：
噻托溴銨(tiotropium bromide)已由歐洲專利EP 418 716 Al中已知且具 有以下化學結構
噻托溴銨是具有長久持續活性的高效抗膽堿能劑，其可用于治療呼吸 道疾病，尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘。噻托銨一詞是指游離的銨 陽離子。
為了治療上述疾病，以吸入方式施用活性物質是有效的。除了施用以
活性物質的可吸入粉末特別重要。
就具有特高效力的活性物質而言，每單一劑量僅需要少量活性物質就 可獲得所要求的療效。在這種情況下，必須以適合的賦形劑稀釋活性物質， 以制備可吸入的粉末。由于大量賦形劑，可吸入粉末的性質受到賦形劑選 擇的關鍵性影響。當選擇賦形劑時，其粒度特別重要。 一般而言，賦形劑 愈細，其流動性質愈不好。然而，當包裝及分成單個制劑劑量時(例如當制 造供粉末吸入用的膠嚢時或當患者在使用多劑量吸入器前計量單個劑量時) 良好的流動性質是提供高度正確計量的必要條件。也已發現賦形劑的粒度
4的活性物質的吸入比例一詞代表當 一次呼吸吸入時運送深入肺部分支的可 吸入粉末的顆粒。對此所需的粒度是介于1及IO微米間，優選小于5微米。
最后，已發現當通過吸入方式施用藥物組合物時所要的治療效果決然 地受到吸入裝置的影響。
因此，本發明的目的是提供一種施用含有噻托銨的可吸入粉末的具有 療效的方法。本發明的另一目的是提供一種含有噻托銨粉末的吸入套盒及 吸入裝置，該套盒可適用于前述供施藥的方法中。
發明詳述
根據本發明的方法是施用 一種與生理上可接受的賦形劑相混合的含有
優選為0.001至5 %的噻托銨量的可吸入粉末。
根據本發明的方法特別令人感興趣的是施用一種與生理上可接受的賦 形劑相混合的含有0.01至2 %(優選0.04至0.8 % ,更佳0.08至0.64 %)噻托 銨的可吸入粉末。更優選地，根據本發明的方法是施用一種與生理上可接 受的賦形劑相混合的含有0.1至0.4%噻托銨的可吸入粉末。
p塞托銨一詞是指游離的銨陽離子。抗衡離子(陰離子)可以是氯化物、溴 化物、碘化物、曱烷磺酸根、對-曱苯磺酸根或曱基硫酸根。在這些陰離子 中，溴化物是優選的。
因此，根據本發明的方法優選關于 一種與生理上可接受的賦形劑相混 合的含有以噻托溴銨形式的p塞托銨(含量為0.0012至6.02%)的可吸入粉末。 根據本發明的方法特別令/^感興趣的是施用 一種與生理上可接受的賦形劑 相混合的含有0.012至2.41 %(優選0.048至0.96,更佳0.096至0.77 %)的蓬 托溴4妄的可吸入粉末。
更優選的是，根據本發明的方法中是施用 一種與生理上可接受的賦形 劑相混合的含有0.12至0.48%噻托溴銨的可吸入粉末。
取決于反應條件及溶劑的選擇，噻托溴銨可在不同的結晶改質作用中 制得。根據本發明最優選的為含有以結晶的噻托溴銨單水合物形式的噻托 銨的粉末制劑。因此，根據本發明制得的粉末制劑是在與生理上可接受的 賦形劑相混合的優選含有0.0012至6.25%的晶狀噻托溴銨單水合物。根據 本發明的方法特別令人感興趣的是施用與生理上可接受的賦形劑相混合的 含有0.0125至2,5% (優選0.05至1%,更佳0.1至0.8 % )的晶狀噻托溴銨單水合物的可吸入粉末。更佳的，根據本發明方法中是施用與生理上可接受
的賦形劑相混合的含有0.12至0.5%晶狀的噻托溴銨單水合物的可及入粉末。
包含例如單醣(例如葡萄糖或阿拉伯醣)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、 低聚醣及多醣(例如葡聚醣)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、 鹽類(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑相互的混合物。優選是使用單醣或 雙醣，而使用乳糖或葡萄糖為優選，特別地(但非專門地)為其水合物形式， 優選為其單水合物形式。
根據本發明的方法中，生理上可接受的賦形劑的平均粒度優選介于10 至500微米間，更佳介于15至200微米間，最佳介于20至100微米間。 如果不另外強調，則應理解本發明的平均粒度術語是為質量平均空氣動力 學直徑(MMAD)。其決定方法在現有技術中是已知的。
除了上述賦形劑的較粗顆粒部分外，賦形劑可視情況額外地含有特別 添加的具有較細粒度的賦形劑部分。這種較細粒度部分的特征在于具有平 均粒度為1至9微米，優選為2至8微米，最佳為3至7微米。如果存在 有較細顆粒部分，則總賦形劑量中的較細賦形劑比例為1至20% ,優選為 3至15%,更佳為5至10%。
當涉及本發明范圍內的混合物時，這通常代表通過混合清楚限定的成 分而制得的混合物。因此，當提到較粗與較細賦形劑的賦形劑混合物時， 這僅表示通過混合較粗賦形劑成分與較細賦形劑成分而制得的混合物。
根據本發明范圍內給定的百分比通常為重量百分比。
根據本發明的方法中，上述提到的可吸入粉末可有效地通過特征在于 特定的流動阻力(R)的吸入器而施用。
吸入器的流動阻力(R)可通過下式計算
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中v為體積流率(升/分鐘)， p為壓力降(kPa), R為流動阻力。
在本發明方法中，表征吸入器的流動阻力R是在約0.01-0.lV^分鐘/升的范圍內，優選在約0.02-0.06V^分鐘/升的范圍內。
因此，本發明是關于一種施用 一種與具平均粒度介于10至500微米間 的生理上可接受的賦形劑相混合的含有p塞托銨優選含量為0.001至5%的可 吸入粉末的方法，且進一步的特征在于該含噻托銨粉末是通過一種展現流 動阻力為約0.01-0.1 V^分鐘/升的吸入器而施用。
于另一優選的實施方案中，本發明是關于一種治療氣道疾病的方法， 尤其是慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘，其特征在于一種與具有平均粒度介 于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有p塞托銨優選含量 為0.001至5%的可吸入粉末是藉助于一種展現流動阻力為約0.01-0.1V^ 分鐘/升的吸入器通過吸入方式而施用。
于另一實施方案中，本發明涉及一種使用吸入器通過吸入方式施用含 噻托銨的可吸入粉末的方法，其特征在于可吸入粉末是與具有平均粒度介 于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有優選含量為0.001 至5%的噻托銨，且進一步的特征在于所述吸入器展現的流動阻力為約 0.01-0.lV^分鐘/升。
在另一實施方案中，本發明是關于一種套盒，其包含一種展現流動阻 力為約0.01-0.lV^分鐘/升的吸入器及一種與具有平均粒度介于10至500 微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有p塞托銨優選含量為0.001至5 %的可吸入粉末。
根據本發明另一實施方案是涉及使用圖1中描述的吸入器。為了以吸 入方式藉助于根據圖1的吸入器施用含噻托銨粉末，必須于膠嚢中填充適 量粉末。供填充粉末至膠嚢的方法為現有技術中已知。
根據圖1吸入器的特征在于具有一個含二窗口 2的殼體、一個底板3(其 中有空氣入口且其設有經篩網罩4固定的篩網5)、 一個吸入室6(連接至底 板3,其上有一個設有二個尖梢7且可相反于彈簧8移動的推動按鈕9)、 一 個接口 12(通過主軸10連接至殼體1、底板3及蓋子11,以使其輕按開啟 或關閉)及三個直徑小于1毫米的孑L 13(位于圍繞膠嚢室6的中間區域且于篩 網罩4及篩網5下方)。
主空氣流在接近鉸鏈的底板3與基座1間進入吸入器。底板于這范圍 具有減少的寬度，形成供空氣進入的狹縫。接著，流體反向并通過入口管 進入膠嚢室6。接著使流體進一步通過濾器及濾器支架至接口。使少量流體進入接口與底板間的裝置，且接著在濾器支架與底板間流入主流中。由于 制造容限，因濾器支架與底板間狹縫的真實寬度在這流體中有一些不確定 性。在新的或重新運轉的工具中，吸入器的流動阻力因而可稍微偏離目標 值。為了校正這偏差，底板于圍繞膠嚢室6的中間區域且于篩網罩4及篩
網5下方具有三個直徑小于1毫米的孔13。通過這些孔13,空氣自基座流 至主空氣流，且稍微降低吸入器的流動阻力。可通過工具中適當的插件而 選擇這些孔13的真實直徑，以致于可使平均流動阻力等于目標值。
因此，在一優選實施方案中，本發明是關于一種施用一種與具平均粒 度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有噻托銨優選 含量為0.001至5%的可吸入粉末的方法，其通過根據圖1的吸入器進行施 用，該吸入器包含一個含二窗口的殼體、 一個底板3(其中有空氣入口且設 有經篩網罩固定的篩網)、 一個吸入室(連接至底板，在其上有一個設有二個 尖梢且可相反于彈簧移動的推動按鈕)、 一個接口(通過主軸連接至殼體、底 板及蓋子，以使其輕按開啟或關閉)及三個直徑小于1毫米的孔(位于圍繞膠 囊室的中間區域且于篩網罩及篩網下方)。
在另一優選實施方案中，本發明是關于一種治療氣道疾病的方法，尤 其是慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘，其特征在于一種與具有平均粒度介于 10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有噻托銨優選含量為 0.001至5%的可吸入粉末用#4居圖1的吸入器通過吸入方式進行施用，該 吸入器包含一個有二窗口的外殼、 一個其中有空氣入口且設有經篩網罩固 定的篩網的底板3、 一個吸入室其連接至底板，并其上有一個設有二個尖梢 且可相反于彈簧移動的推動按鈕、 一個接口其通過主軸連接至外殼、底板 及蓋子，以使其能開啟或關閉以及三個直徑小于1毫米的孔，其位于圍繞 膠嚢室中間區域且在篩網罩及篩網下方。
于另一優選實施例中，本發明是關于使用根據圖1的吸入器的施用， 該吸入器包含一個含二窗口的外殼、 一個其中有空氣入口且設有經篩網罩 固定的篩網的底板3、 一個吸入室，其連接至底板，其上有一個設有二個尖 梢且可相反于彈簧移動的推動按鈕、 一個接口，其通過由主軸連接至外殼、 底板及蓋子，以使其能開啟或關閉及三個直徑小于1毫米的孔，其位于圍 繞膠嚢室中間區域且于篩網罩及篩網下方，其用于與具有平均粒度介于10 至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合且含有噻托銨優選含量為0.001至5%的可吸入4分末的給藥。
于又一優選實施方案中，本發明是關于一種吸入套盒，其包含一種與
具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑混合并含有噻 托銨優選含量為0.001至5%的可吸入粉末及根據圖1的吸入器，該吸入器 包含一個含二窗口的外殼； 一個其中有空氣入口且設有經篩網罩固定的篩 網的底板3; —個吸入室，其連接至底板，其上有一個設有二個尖梢且可相 反于彈簧移動的推動按鈕； 一個接口，其通過主軸連接至外殼、底板及蓋
子，以使其能開啟或關閉以及三個直徑小于1毫米的孔，其位于圍繞膠嚢 室的中間區域且于篩網罩及篩網下方。
根據本發明的另一優選實施方案是使用根據美國專利US 4,524,769的 吸入器。這吸入器是通過吸入產生的空氣流而觸發。美國專利US 4,524,769 列于本文供參考。
因此，在一優選實施方案中，本發明是關于一種與具有平均粒度介于 10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有p塞托銨優選含量為 0.001至5 %的可吸入粉末的施用方法，它是通過根據美國專利US 4,524,769 的吸入器而進行施用，該吸入器包含一個噴嘴、 一個連接至噴嘴的導管、 一個P&存室，它與該導管相鄰以貯存要通過吸入器分配的可吸入粉末；一 個穿孔膜，它具有多個預先選擇的穿孔部分，每一個容納及分配小于50毫 克的該可吸入粉末的可再現單位的劑量，該穿孔膜安裝在所述導管與該貯 存室之間以供移動，以致于該預先選擇部分之一是位于橫過該導管，因此 在其穿孔處容納的活性化合物可分配于導管中，并且所述預先選擇部分的
另 一部分是位于該貯存室內、用于引導貯存室中的該可吸入粉末進入位于 貯存室內的該穿孔膜預先選擇的部分的穿孔處的劑量負載構件以及處理裝 置，它用于移動穿孔膜以通過多個位置，由此容納可吸入粉末的穿孔膜可 連續地使預先選擇部分位于橫過供分配可吸入粉末的導管。
于另一實施方案中，本發明是關于一種治療氣道疾病的方法，尤其是 慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘，其特征在于一種與具有平均粒度介于10至 500 ^效米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有p塞托銨優選含量為0.001 至5 %的可吸入粉末是用根據美國專利US 4,524,769的吸入器通過吸入方式 而進行施用，該吸入器包含一個噴嘴、 一個連接至噴嘴的導管、 一個鄰接 所述導管的貯存室以供貯存要通過該吸入器分配的可吸入粉末、 一個穿孔膜，其具有多個預先選擇的穿孔部分，每一個容納及分配小于50毫克所述
可吸入粉末的可再現單位的劑量，該穿孔膜是安裝在該導管與該貯存室之 間以供移動，以致使所述預先選擇部分之一設置在橫過該導管，因此在其 穿孔處容納的活性化合物可分配進導管中，并且所述預先選擇部分的另一
部分是位于該貯存室內；劑量負載構件，它用于引導貯存室中的該可吸入 粉末進入位于貯存室內的該穿孔膜預先選擇的部分穿孔處以及處理裝置， 其用于移位穿孔膜通過多個位置，由此使容納可吸入粉末的穿孔膜的連續 的預先選擇部分定位于橫過用于分配可吸入粉末的所述導管。
在另一優選實施方案中，本發明是關于根據美國專利US 4,524,769的 吸入器的使用以將與具有平均粒度介于IO至500微米間的生理上可接受的 賦形劑相混合的含有噻托銨較佳含量為0.001至5 %的可吸入粉末給藥，該 吸入器包含一個噴嘴、 一個連接至噴嘴的導管、 一個鄰接導管以用于貯存 要通過該吸入器分配的可吸入粉末的貯存室、 一個穿孔膜，其具有多個預 先選擇的穿孔部分，每一個容納及分配小于50毫克所述可吸入粉末的可再 現單位劑量，該穿孔膜的安裝是用于在導管與該貯存室間的移動，以致于 使所述預先選擇部分之一位于橫過該導管，因此在其穿孔處容納的活性化 合物可分配入導管中，且其預先選擇部分的另 一部分是位于該貯存室內； 劑量負載構件，它用于引導貯存室中的所述可吸入粉末進入位于貯存室內 的所述穿孔膜的預先選擇部分的穿孔處以及處理裝置，它用于移位穿孔膜 通過多個位置，由此使容納可吸入粉末的穿孔膜的連續的預先選擇部分定 位于橫過用于分配可吸入粉末的導管。
在又一優選實施方案中，本發明是關于一種吸入套盒，其包含一種與 具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有 噻托銨優選含量為0.001至5。/o的可吸入粉末并根據美國專利US 4,524,769 的吸入器，該吸入器包含一個噴嘴、 一個連接至噴嘴的導管、 一個鄰接所 述導管以供貯存要通過該吸入器分配的可吸入粉末的貯存室、 一個穿孔膜， 其具有多個預先選擇的穿孔部分，每個容納及分配小于50毫克的所述可吸 入粉末的可再現單位劑量，所述穿孔膜的安裝是用于在導管與該貯存室間 的移動，以致所述預先選擇部分之一定位于橫過該導管，因此在其穿孔處 容納的活性化合物可分配入導管中，且其所述預先選擇部分的另 一部分是 位于該貯存室內、劑量負載構件(它用于引導貯存室中的所述可吸入粉末進
10入位于貯存室內的該穿孔膜預先選擇的部分的穿孔處)以及處理裝置(它用 于位移穿孔膜以通過多個位置，由此容納可吸入粉末的穿孔膜可連續地使 預先選擇部分橫過用于分配可吸入粉末的導管)。
根據本發明的另一優選實施方案使用根據美國專利US 5,590,645的吸 入器。美國專利US 5,590,645的公開列入本文以供參考。
因此，在一優選具體例中，本發明是關于一種施用一種與具有平均粒 度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有噻托銨優選 含量為0.001至5%的可吸入粉末的方法，它是通過根據美國專利US 5,590,645的吸入器進行施用，該吸入器包含一個具有多個用于容納4分末形 式藥劑的藥劑包，其中該容器沿著二個彼此固定的可剝離片長度并限定在 其間而隔開的、 一個開放站(用于接受所述藥劑包的容器)、用于定位以銜接 容器的可剝離片的構件，其是在所述開放站中接收，用于剝開可剝離的片 以打開這種容器、 一個出口(其定位是與開放的容器相通，使用者可通過這 里從這樣的一個開放的容器吸入以粉末形式的藥劑)以及指示構件用于指示 使用時所述藥劑包的出口容器與所述吸入裝置相通。
在另一實施方案中，本發明是關于一種治療氣道疾病的方法，尤其是 慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘，其特征在于一種與具有平均粒度介于10至 500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有p塞托銨優選含量為0.001 至5 %的可吸入粉末是通過根據美國專利US 5,590,645的吸入器的吸入方式 進行施用，該吸入器包含一個具有多個用于容納粉末形式藥劑的藥劑包(其 中該容器沿著二個彼此固定的可剝離片長度并限定于其間而隔開)、 一個開 放站(用于接受該藥劑包的容器)、定位以銜接容器的可剝離片的構件(它是 在所述開放站中接收，以用于剝離可剝離的片而打開這種容器)、 一個出口 (其定位與開放的容器相通，使用者可通過這里從這樣一個開放的容器吸入 以粉末形式的藥劑)以及指示構件(用于指示使用時藥劑包出口容器與吸入 裝置相通)。
在另一優選實施方案中，本發明是關于使用根據美國專利US 5,590,645 的吸入器，以施用一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接 受的賦形劑相混合的含有噻托銨優選含量為0.001至5%的可吸入粉末，該 吸入器包含一個具有多個用于容納粉末形式藥劑的藥劑包(其中該容器沿著 二個彼此固定的可剝離板片長度并限定于其間而隔開)、 一個開放站(用于接受該藥劑包的容器)、定位以銜接容器的可剝離片的構件(其是在于所述開放 站中接收，以用于剝開可剝離片而打開這種容器)、 一個出口(定位以與開放 的容器相通，使用者可通過這里從這樣一個開放的容器中吸入以粉末形式 的藥劑)以及指示構件(用于指出在使用時藥劑包的出口容器與所述吸入裝 置相通)。
在又一優選實施例中，本發明是關于一種吸入套盒，其包含一種與具
有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有噻 托銨優選含量為0.001至5 %的可吸入粉末及根據美國專利US 5,5卯,645的 吸入器，該吸入器包含一個具有多個用以容納粉末形式藥劑的藥劑包(其中 該容器沿著二個彼此固定的可剝離片長度并限定在其間而隔開)、 一個用于 接受該藥劑包的容器的開放站、定位以銜接容器的可剝離片的構件(其是在 該開放站中接收，以用于剝開可剝離片以打開這種容器)、 一個出口(定位要 與開放的容器相通，使用者可通過這里從這樣一種開放的容器中吸入以粉 末形式的藥劑)以及指示構件(用于指示所述藥劑包的出口容器和所述吸入 裝置相通)。
根據本發明的另一優選實施方案是使用根據美國專利US 4,627,432的 吸入器。美國專利US 4,627,432的公開列于本文以供參考。
因此，于一優選實施方案中，本發明是關于一個施用一種與具有平均 粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有噻托銨優 選含量為0.001至5%的可吸入粉末的方法，它是通過才艮據美國專利US 4,627,432的吸入器而施用，'該吸入器的特征在于其中具有一個室的殼體、 一個進入室內的入氣口、 一個圓盤，它具有大體上與室軸同軸且可于室內 轉動的軸，且設有多個通過其間排列為圓周的孔，所述孔是定尺寸且定位 以致使每一孔適合與不同的容器對準，所述圓盤的排列要使載體能放置在 與具有位于每一孔內的容器之一的圓盤的一面相接觸、 一個出口(患者可通 過該出口吸入由室導出的物質)、 一個開口(在殼體中，當圓盤轉動時可與圓 盤中個別孔對準)、 一個活塞(操作地連接到所述殼體，并具有一個滲透膜， 該滲透膜可位移地通過所述的開口及與其對準圓盤中對應的孔，^v而滲透 及開啟位于孔中的容器，以致使藥劑將從容器中釋放且夾帶在受患者通過 出口吸入而產生的空氣流中以及介于該圓盤與該外殼間的構件(用于轉動地 指示圓盤每一孔依次與外罩開口對準)。于另一實施方案中，本發明是關于一種治療氣道疾病的方法，尤其是
慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘，其特征在于一種與具有平均粒度介于10至 500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有噻托銨優選含量為0.001 至5 %的可吸入^f分末是藉助于美國專利US 4,627,432的吸入器通過吸入方式 而施用，該吸入器的特征在于其中具有一個室的殼體、 一個進入室內的入 氣口、 一個圓盤，(它具有大體上與室軸同軸且可于室內轉動的軸，且設有 多個通過其間排列為圓周的孔，所述孔是定尺寸并定位以致使每一孔適合 于與不同的容器對準，所述圓盤的排列要使載體能放置在與具有位于每一 孔內的容器之一的圓盤的一面相接觸)、 一個出口(患者可通過該出口吸入由 室內導出的物質)、 一個開口(其在殼體中，當圓盤轉動時可與圓盤中個別孔 對準)、 一個活塞(操作地連接至所述殼體，且具有一個滲透膜，該滲透膜可 移位地通過所述開口及與其對準的圓盤中對應的孔，從而滲透及開啟位于 孔中的容器，以致于藥劑將從容器釋放且夾帶在受患者通過出口吸入而產 生的空氣流中)以及介于該圓盤與該外殼間的構件，用于轉動地指示圓盤依 次對準每一孔與外殼開口 。
于另 一優選實施方案中，本發明是關于使用根據美國專利US 4,627,432 的吸入器以施用一種與具平均粒度介于IO至500微米間的生理上可接受的 賦形劑相混合的含有噻托銨優選含量為0.001至5%的可吸入粉末，該吸入 器的特征在于其中具有一個室的殼體、一個進入室內的入氣口 、一個圓盤(具 有大體上與室軸同軸且可于室內轉動的軸，且設有多個通過其間排列為圓 周的孔，所述孔是定尺寸且定位以致使每一孔適合與不同的容器相對準， 該圓盤的排列要使載體能放置在與具有位于每一孔內的容器之一的圓盤的 一面相接觸、 一個出口(患者可通過該出口吸入由室內導出的物質)、 一個在 所述殼體中的開口，當圓盤轉動時它可與圓盤中個別孔對準、 一個活塞(操 作地連接至該殼體，且具有一個滲透膜，該滲透膜可移位以通過所述開口 及與其對準的圓盤中對應的孔，從而滲透及開啟位于孔中的容器，以致使
藥劑從容器中釋放且夾帶在受患者通過出口吸入而產生的空氣流中)以及介 于該圓盤與該外殼間的構件(它用于轉動地指出圓盤依次對準每一孔與外罩 開口)。
在又一優選實施方案中，本發明是關于一種吸入套盒，其包含一種與 具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的含有
13逸托銨優選含量為0.001至5。/。的可吸入粉末及根據美國專利US 4,627,432 的吸入器，該吸入器的特征在于其中具有一個室的殼體、 一個進入室的入 氣口、 一個圓盤(它具有大體上與室軸同軸且可于室內轉動的軸，且設有多 個通過其間排列為圓周的孔，所述孔是定尺寸且定位以致使每一孔適合與 不同的容器相對準，所述圓盤的排列要使載體能放置在與具有位于每一孔 內的容器的圓盤的一面相接觸)、 一個出口(患者可通過該出口吸入由室內導 出的物質)、 一個于殼體中的開口，當圓盤轉動時可與圓盤中個別孔對準、 一個操作地連接至該殼體，且具有一個滲透膜的活塞，該滲透膜可移位地 通過所述開口及與其對準的圓盤中對應的孔，從而滲透及開啟位于孔中的 容器，以致使藥劑從容器中釋放且夾帶于受患者通過出口吸入而產生的空 氣流中，以及介于所述圓盤與所述外殼間的構件(它用于轉動地指示圓盤依 次對準每一孔與外殼開口)。
以下實施例是用以說明本發明，但并非用以進一步限制其范圍于以下 通過實施例提供的實施方案。 起始材料
用于合成晶狀噻托溴銨單水合物，可使用根據歐洲專利申請案EP 418 716Al中公開的所制得的噻托溴銨。 晶狀噻托溴銨單水合物的制備
適合的反應容器中添加至25.7公斤水中。使混合物加熱至80-9(TC,并且在 恒定溫度下攪拌直到形成澄清溶液為止。將活性碳(0.8公斤)，以水潤濕， 懸浮在4.4公斤的水中，將此混合物添加至含p塞托溴銨的溶液中，并以4.3 公斤水沖洗。在80-90。C攪拌這樣制得的混合物至少15分鐘，且接著通過 加熱的濾器過濾至已預熱至外溫為70。C的裝置中。以8.6公斤水沖洗濾器。 以每20分鐘3-5。C冷卻裝置的內含物至溫度為20-25°C。使用冷水進一步冷 卻裝置到10-15°C，并通過攪拌至少1小時完成結晶作用。使用抽吸干燥器 分離晶體，以9升冷水(10-15。C)及冷丙酮(10-iyC)清洗經分離的晶體漿料， 使制得的晶體在25。C氮氣流中干燥超過2小時。
產量13.4公斤的噻托溴銨單水合物(理論值的86%)。 通過已知方法將這樣制得的晶狀噻托溴銨單水合物進行微粒化，使活 性物質成為符合本發明規定的平均粒度。晶狀p塞托溴銨單水合物的DSC圖顯示二個特性信號。第一個介于 50-120°C間的相對寬的吸熱信號可歸因于p塞托溴銨單水合物的脫水作用以 制造無水形式。第二個在230土5。C的相對陡的吸熱峰可歸因于物質的熔化。 這些數據是使用Mettler DSC 821而得，并使用Mettler STAR軟件包評估。 這些數據如同上表給定的其他數值是以加熱速率1 OK/分鐘而得。
通過IR光譜表征這樣制得的晶狀p塞托溴銨單水合物。數據是使用 NicoletFTIR光語儀而得，且以Nicolet OMNIC軟件包第3.1版評估。以2.5 微摩爾漆托溴銨單水合物在300毫克KBr中進行測量。表1顯示一些IR光 譜的主要頻帶。
表l:特定頻帶的屬性
波數(cm-1)屬性振蕩類型
3570, 410O-H伸長振蕩
3105芳基C-H伸長振蕩
1730c=o伸長振蕩
1260環氧c-o伸長振蕩
1035酯c-oc伸長振蕩
720p塞吩環狀振蕩
通過X-射線結構分析表征晶狀噻托溴銨單水合物。使用單色銅Ka射線
在AFC7R-4-環形衍射儀(Rigaku)進行測量X-射線衍射強度。通過直接法 (SHELX86 Program)及FMLQ-精煉法(TeXsan Program)得到晶體結構的結構 溶液及精煉。進行X-射線結構分析后顯示晶狀噻托溴銨單水合物具有以下 尺度的簡單的單斜晶格a=18.0774A, b=11.971lA， c=9.932lA, P=102.691。, V=2096.96 A3。 裝置
舉例來說，可使用以下機器及設備以制備本發明的可吸入粉末 混合容器或粉末混合器
Gyrowheel混合器200L;型號DFW80N-4;由Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen制造。
造粒jl帛
Quadro Comil;型號197-S;由Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach制造。以下實施例提供適用于本發明的可吸入粉末混合物。
實施例1:
使用5.2公斤供吸入用葡萄糖單水合物(平均粒度25微米)作為賦形劑。 使用22.5克晶狀噻托溴銨單水合物(微粒化；平均粒度1-3.5微米)作為活性組份。
以交替層的乳糖單水合物(批量為約200克)及晶狀噻托溴銨單水合物 (批量為約1克)篩分上述成分。接著使經篩分的組份混合在一起(以900rpm
混合)。
根據本發明，優選每劑量傳送5.2225毫克的上述粉末。 實施例2:
使用5.4775公斤供吸入用乳糖單水合物(平均粒度25微米)作為賦形 劑。使用22.5克晶狀噻托溴銨單水合物(微粒化；平均粒度1-3.5微米)作為 活性組份。
以交替層的乳糖單水合物(批量為約200克)及晶狀噻托溴銨單水合物 (批量為約1克)篩分上述成分。接著使經篩分的組份混合在一起(以900rpm 混合)。
根據本發明，優選每劑量傳送5.5毫克的上述粉末。 實施例3:
1.1賦形劑混合物
使用5.203公斤供吸入用乳糖單水合物(平均粒度25微米)作為較粗賦 形劑成分。使用0.27公斤乳糖單水合物(5微米)作為較細賦形劑成分。于所 得的5.473公斤賦形劑混合物中，較細賦形劑成分的比例為5%。
以交替層的乳糖單水合物(25微米，批量為約200克)和乳糖單水合物(5 微米，批量為約IO克)篩分上述成分。接著使經篩分的組份混合在一起(以 900rpm混合)。 1.2最終混合物
為了制備最終混合物，使用5.743公斤賦形劑混合物(l:l)及22.5公斤 晶狀漆托溴銨單水合物(微粒化；平均粒度1-3.5微米)。在所得粉末中的活 性物質含量為0.4%。
篩分上述成分以交替層的賦形劑混合物(l:l,批量為約200克)及晶狀 噻托溴銨單水合物(批量為約1克)。接著使經篩分的組份混合在一起(以
16卯0rpm混合)。
根據本發明，優選每劑量傳送5.5毫克的上述粉末。


圖1為通過吸入方式施用含p塞托銨的可吸入粉末的吸入器的示例性示意圖。
權利要求
1.一種用于通過吸入方式施用含噻托銨的可吸入粉末的吸入器的用途，其特征在于該可吸入粉末含有與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相混合的優選含量為0.001至5％的噻托銨，且進一步的特征在于該吸入器展現流動阻力約 id="icf0001" file="A2009101406480002C1.tif" wi="27" he="4" top= "59" left = "110" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>分鐘/升。
2. 如權利要求1的用途，其特征在于，該吸入器的特征在于具有流動 阻力為約0.02-0.06V^分鐘/升。
3. 如權利要求1或2的用途，其特征在于，該吸入器包含有二窗口的 殼體、具有空氣入口且設有經篩網罩固定的篩網的底板、連接至底板且其 上有設有二個尖梢且可相反于彈簧移動的推動按鈕的吸入室、通過軸連接至殼體、底板及蓋子以使其開啟及關閉的接口及三個圍繞膠嚢室的中間區 域且于篩網罩及篩網下方的直徑小于1毫米的孔。
4. 如權利要求l、 2或3的用途，其特征在于，噻托銨是以其氯化物、 溴化物、碘化物、曱烷磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽或曱基硫酸鹽形式使用，較 佳為以其溴化物形式使用。
5. 如權利要求4的用途，其特征在于，噻托銨是以其晶狀噻托溴銨單 水合物使用。
6. —種吸入套盒，其由展現流動阻力為約0.01-0.lV^分鐘/升的吸入 器及一種與具有平均粒度介于10至500微米間的生理上可接受的賦形劑相 混合的含有優選含量為0.001至5%的噻托銨的可吸入粉末所組成。
7. 如權利要求6的吸入套盒，其特征在于，該吸入器的特征在于具有 流動阻力為約0.02-0.06分鐘/升。
8. 如權利要求6或7的吸入套盒，其特征在于該吸入器包含有二窗口 的殼體、具有空氣入口且設有經篩網罩固定的篩網的底板、連接至底板且 其上有設有二個尖梢且可相反于彈簧移動的推動按鈕的吸入室、通過主軸 連接至殼體、底板及蓋子以使其開啟及關閉的接口及三個圍繞膠嚢室的中 間區域且于篩網罩及篩網下方的直徑小于1毫米的孔。
9. 如權利要求6、 7或8的吸入套盒，其特征在于噻托銨以其氯化物、溴化物、石典化物、曱烷磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽或甲基硫酸酸鹽形式存在， 優選為以其溴化物形式存在。
10.如權利要求9的吸入套盒，其特征在于噻托銨是以其晶狀噻托溴銨 單水合物存在。
全文摘要
本發明關于通過吸入方式施用含噻托銨(tiotropium)粉末制劑的方法。
文檔編號A61P11/08GK101574552SQ200910140648
公開日2009年11月11日 申請日期2003年4月2日 優先權日2002年4月9日
發明者伯恩德·齊倫伯格 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司