專利名稱：：皮膚外用貼劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及皮膚外用貼劑，特別是涉及附著力和使用性優異的含水的水性皮膚外用貼劑。
背景技術：
：作為皮膚外用劑，通常使用凝膠狀軟膏劑、霜劑、液劑、貼劑等，其中貼劑在一次使用中藥效持續數小時，所以對肩或后背等平常隱藏在衣服下的患處的治療是有效的制劑。貼劑大致可以分為使用橡膠系粘合劑、丙烯酸(乳劑)系粘合劑、硅系粘合劑等、實質上不含水的硬膏劑、膏劑(plaster)、膠帶劑(tape)(非水型粘合劑)；和使用水溶性丙烯酸系粘合劑、含水較多的泥罨劑(含水型粘合劑)。非水型粘合劑由于附著力強、膏體薄(支撐體與粘合劑層總計為1mm以下)，故具有柔軟性好等優點，但卻具有以下缺點制劑的封閉性高，確認對皮膚具有刺激性；或者由于使用疏水性粘合劑，特別是出汗時自皮膚剝離。另一方面，含水型粘合劑由于含水多，故具有皮膚刺激性弱的優點，但卻具有以下缺點附著力較弱或因水分揮發而使附著力顯著下降；以及由于膏體厚(支撐體與粘合劑層總計為1.5mm以上)，故柔軟性低，并且在大量出汗時過度吸汗，因其重量而脫落等。并且，還已知有非水型粘合劑與含水型粘合劑混合存在的新型含水的水性貼劑(專利文獻1和2)。但是，即使該新型含水的水性貼劑，也不能說具有足夠的附著力，而且由于膏體的吸水作用弱，特別是在3出汗時有容易剝離的趨勢。并具有以下缺點在貼于患處前，膏體有時會彼此粘結而無法使用等。關于增強貼劑的附著力，迄今為止進行了大量研究(專利文獻3~8)，但即使采用上述方法，貼劑的附著力也不充分、或者制造方法復雜，均不能滿足要求。現有技術文獻專利文獻l:曰本特開平06-145047號公報專利文獻2日本特開平06-145053號公報專利文獻3曰本特開平05-139961號公報專利文獻4日本特開平06-219941號7>才艮專利文獻5日本特開平08_295624號公報專利文獻6日本特開平ll-302160號7>報專利文獻7日本特開平08-175979號7>才艮專利文獻8曰本特開2000-128780號公報
發明內容發明所要解決的課題因此，本發明的目的在于提供含水的水性皮膚外用貼劑，該貼劑具有即使不使用輔助膠帶等也能夠在患處附著數小時的足夠的附著力，并且在貼于患處之前，即使膏體之間彼此粘結，也可以容易地剝離等，使用性優異。解決課題的方法于是，本發明人等為了消除以往的必須含有藥物、粘合性基質、交聯劑、水、粘合賦予性樹脂及其溶解劑、吸油性無機粉末的含水的水性皮膚外用貼劑中可見的缺點，進行了各種研究，結果發現當貼劑的膏體中含有糊精脂肪酸酯時，所得含水的水性皮膚外用貼劑的附著力提高，并且在貼于患處之前，即使膏體之間彼此粘結，也可以容易地剝離，從而完成了本發明。即，本發明提供含水的水性皮膚外用貼劑，該貼劑的特征在于貼劑的膏體中含有0.1~10%(重量)的藥物、0.120%(重量)的粘合性基質、0.001~3.0%(重量)的交聯劑、15~60%(重量)的水、2~20%(重量)的粘合賦予性樹脂、0.410%(重量)的粘合賦予性樹脂溶解劑、0.130%(重量)的吸油性無機粉末、以及0.120%(重量)的糊精脂肪酸酯，膏體的厚度為100100(Vm。發明效果本發明的含水的水性皮膚外用貼劑，由于對皮膚的附著力提高，所以消除了巻曲、脫落等以往的含水的水性皮膚外用貼劑所具有的缺點。另外，即使在貼于患處之前貼劑的膏體之間彼此粘結，也可以簡單地剝離后再使用，所以經濟。并且，即使在大量出汗的夏季或在戶外活動時使用，也維持足夠的附著力，所以不必用膠帶等固定。圖l是表示粘合力試驗(i)中使用的裝置的模式圖。圖2是表示粘合力試驗(ii)中使用的裝置的模式圖。具體實施例方式本發明中的糊精脂肪酸酯是指由糊精與脂肪酸形成的酯化合物。該糊精部分是指將淀粉分解成麥芽糖或右旋糖的中間產物的總稱，包括淀粉糊精(硪反應藍色；比旋光度+190+195°;分子量>10000)、紅糊精(石典反應紅色褐色；比旋光度+194~+196°;分子量6200-7000)、無色糊精(碘反應淡褐色；比旋光度+192°;分子量3700)和麥芽糊精(碘反應無色；比旋光度+181~+183°)等(第15改正日本藥局方說明書)，其中優選根據藥品添加劑規格(以下還稱作藥添規)"棕櫚酸糊精，，確認試驗2,糊精脂肪酸酯的水溶液呈紫色紅褐色的糊精。另外，糊精脂肪酸酯的該脂肪酸部分優選碳原子數為12~22的脂肪酸，其中更優選飽和脂肪酸。關于糊精脂肪酸酯的酸值，根據藥添規酸值試驗法，用95%乙醇/二曱苯混合液(1:1)溶解時，優選38以下(mgKOH/g)。糊精脂肪酸酯的例子有棕櫚酸糊精、硬脂酸糊精、山崳酸糊精、肉豆蔻酸糊精、椰子油脂肪酸糊精和月桂酸糊精等，其中優選棕櫚酸糊精和肉豆蔻酸糊精，特別優選棕櫚酸糊精。棕櫚酸糊精可以獲取k才乂《一^KL2、k才一AKS2、k才Z—ATL2(千葉制粉制)、棕櫚酸糊精(日光少；、力^X"制)等市售品，肉豆蔻酸糊精可以獲取k才八一/kMKL2(千葉制粉制)等市售品。上述糊^T脂肪酸酯可以單獨使用l種、或者將2種以上適當組合使用。從賦予長時間附著于患處所需的足夠的粘合力、同時賦予用于在膏體之間彼此粘結時可以容易地剝離的適度的粘合力的角度考慮，相對于膏體重量，上述糊精脂肪酸酯的含量優選為0.1~20%(重量)，更優選0.5~10%(重量)，特別優選為0.5~7.0%(重量)，最優選為0.5~5.0%(重量)。作為本發明中可以使用的藥物，例如有水楊酸曱酯、水楊酸乙二醇酯、樟腦、薄荷醇、辣4權提取物、壬酸香草酰胺等局部刺激劑；醋酸生育酚、煙酸生育酚等末梢血流改善劑；苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸異西噴地等抗組胺藥；當歸、黃柏、山梔子、山金車花、七葉樹果(HorseChestnut)等消炎性生藥的提取物或粉末；甘草次酸、吲咮美辛、吡羅昔康、酮洛芬、氟吡洛芬、聯苯乙酸、洛索洛芬、雙氯芬酸等非甾體性消炎鎮痛藥；潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松、氟輕松等外用甾體藥；克羅米通等止癢藥；利多卡因、地布卡因等局麻劑；葡萄糖酸氯己定、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯銨等殺菌消毒劑等。其中優選非甾體性消炎鎮痛藥，特別優選吲哚美辛。在貼劑中，藥物含量通常只要是發揮藥理效果的范圍的含量即可，相對于膏體重量，優選為0.1~10%(重量)，特別優選0.5~5%(重量)。本發明中的粘合性基質是指在含水狀態下顯示出粘合性的基質，其例子有丙烯酸聚合的產物(聚丙烯酸)、將丙烯酸部分中和并聚合丙烯酸完全中和物)，含有粘合性基質以提高膏體的粘合性。特別是將丙烯酸部分中和并聚合的產物，其中和度優選70%(摩爾)以下，進一步優選60°/。(摩爾)以下，特別優選50%(摩爾)以下。另外，從生產效率方面考慮，優選中和度為10%(摩爾)以上。聚丙烯酸市售品的例子有v工卩t一AC-IOL(日本純藥制)、7夕7'J7夕HL(日本觸媒制)等。聚丙烯酸部分中和物的市售品的例子有匕'只口乂一卜NP-600、匕'只->一卜NP-700、匕'7:i乂一卜NP—800(昭和電工制)、:r口乂匕'義i05X、7*口^^義106X(日本純藥制)等。聚丙烯酸完全中和物(聚丙烯酸鈉)的市售品的例子有7口》匕'只S(日本純藥制)、;K!i只夕一A-1060(日本油脂制)、-乂一卜F-480SS(昭和電工制)、7*夕7*I/7夕FH(日本觸媒制)等。上述聚丙烯酸、聚丙烯酸部分中和物和聚丙烯酸完全中和物可以使用一種、或者將兩種以上組合使用。在貼劑中，粘合性基質的含量通常只要是具有必需的粘合力的范圍的含量即可，相對于膏體重量，優選為0.120%(重量)，特別優選0.5~10%(重量)。若粘合性基質的含量超過20%(重量)，則有時膏體凝聚、粘合力下降。當粘合性基質的含量不足0.1%(重量)時，出現膏體的保型性下降、或者對皮膚的粘合性變差的問題。另外，從本發明的附著力的角度考慮，粘合性基質與糊精脂肪酸酯的比率以重量比計，優選為1:0.005-200的范圍，特別優選1:0.05-20的范圍。本發明的交聯劑的例子有合成水滑石、甘羥鋁、干燥氫氧化鋁凝膠、硅鋁酸鎂、偏硅鋁酸鎂、氫氧化鋁鎂和合成硅酸鋁等，其中優選甘羥鋁和/或干燥氬氧化鋁凝膠。交聯劑的市售品中，合成水滑石的例子有7Vk力t少夕(協和化學工業制)；甘羥鋁的例子有夕'卩'>大一/kSG、夕'卩、>大一/kPG(協和化學工業制)；干燥氫氧化鋁凝膠的例子有干燥氫氧化鋁凝膠S-100(協和化學工業制)；硅鋁酸鎂的例子有/4少卩^UFL2(富士化學工業制》偏硅鋁酸鎂的例子有乂4'〉卩yA、乂O卩y(富士化學工業制)、凈才7VI^、歹S(富田制藥制)；氫氧化鋁鎂的例子有廿大^;、^(協和化學工業制)；合成硅酸鋁的例子有合成硅酸鋁(協和化學工業制、富田制藥制)等。上述交聯劑可以使用一種、或者將兩種以上組合使用。在貼劑中，交聯劑的含量通常只要是可以形成膏體的范圍的含量即可，相對于膏體重量，優選為0.001~3.0°/。(重量)，特別優選0.001~1.5%(重量)。交聯劑的含量超過3.0%(重量)時，交聯過剩，有時會出現膏體凝聚的問題；交聯劑的含量不足0.001%(重量)時，交聯不充分，發生膏體殘留。在含水的水性貼劑中，本發明中的水的含量通常只要是所必需的范圍的含量即可，相對于膏體重量，優選為15~60%(重量)，特別優選20~50°/。(重量)。當水超過60%(重量)時，膏體的保型性和粘合性有時會顯著下降，所以不優選；而當水不足15%(重量)時，不易發生交聯反應，貼上后再剝離時發生膏體殘留，所以不優選。本發明中使用的粘合賦予性樹脂為非水溶性樹脂，其例子有酯樹膠、脂環族飽和烴樹脂、脂肪族烴樹脂、加氫松香甘油酯、松香、碎烯樹脂等，其中優選酯樹膠。在貼劑中，粘合賦予性樹脂的含量通常只要是含有的范圍的含量即可，相對于膏體重量，優選為2~20%(重量)，特別優選5~20°/。(重量)。粘合賦予性樹脂的含量不足2%(重量)時，不具有提高本發明的附著力和提高膏體之間彼此粘結時的剝離性的效果；超過20%(重量)時，難以制造，或者含水量降低，皮膚刺激性增大。另外，從本發明的附著力的角度考慮，粘合賦予性樹脂與糊精脂肪酸酯的比率以重量比計，優選為1:0.005~10的范圍，特別優選1:0.025~2的范圍。本發明中使用粘合賦予性樹脂溶解劑的例子有牛油、豬油等動物油；橄欖油、芝麻油、大豆油等植物油；凡士林、液體石蠟等礦物油；中鏈脂肪酸三甘油酯等，其中優選礦物油和/或中鏈脂肪酸三甘油酯。至于溶解劑的含量，考慮到制造時容易處理等，優選使用必需的最小量，相對于膏體重量，優選0.4~10°/。(重量)。超過10%(重量)時，膏體的保型性減弱，所以不優選。本發明中使用的吸油性無機粉末的例子有高嶺土、滑石粉、膨潤土、蒙脫石、氧化鋅、氧化鈦、硅酸酐等，其中優選高嶺土。上述成分具有20~400v/w。/。的吸油能力，可以使用其中的一種，或者將兩種以上組合使用。在貼劑中，吸油性無機粉末的含量通常只要是含有的范圍的含量即可，相對于膏體重量，優選為0.1~30%(重量)，特別優選115°/。(重量)。吸油性無機粉末的含量不足0.1%(重量)時，意味著實質上沒有混合；超過30%(重量)時，所得膏體變硬而失去柔軟性，所以不伊乙選。本發明的含水的水性皮膚外用貼劑，其膏體厚度為100-1000//m。通常若增加膏體的厚度，則附著力增大，但柔軟性反而下降，貼付時身體的不舒適感增大，容易脫落。以往所公知的含水的水性成型泥罨劑，其自身的附著力較弱，為了期待某一程度的附著力，必需具有某一程度的厚度，所以難以避免貼付時脫落的問題。根據本發明的含水的水性皮膚外用貼劑，即使膏體變薄，也具有足夠的附著力，所以為了改善使用性，優選盡可能地使膏體變薄。但是，若膏體變薄，則可含有的藥物量變少，從這個角度考慮，在本發明的含水的水性皮膚外用貼劑中，膏體的厚度為1001000;am，優選為100800^m。本發明的皮膚外用貼劑的膏體中，除上述成分外，根據目的，可以適當混合普通膏體所使用的添加劑。添加劑的例子有固化調節劑、溶劑、吸收促進劑、穩定化劑、表面活性劑等。上述添加劑可以單獨使用，或者將兩種以上組合使用。固化調節劑的例子有枸櫞酸、蘋果酸、酒石酸、依地酸二鈉、偏磷酸鈉、葡萄糖酸、乳酸等。相對于膏體重量，固化調節劑的含量優選為0.001~3%(重量)，特別優選0.01~2°/0(重量)。9溶劑的例子有(濃)甘油、D-山梨糖醇液、丙二醇、二丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、二甘醇、1,3-丁二醇、2-乙基-l，3-己二醇、聚丙二醇2000等多元醇；乙醇、異丙醇、芐醇、硬脂醇、油醇等一元醇；三乙酸甘油酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、三異辛酸等碳原子數為6~12的中鏈脂肪酸三甘油酯等酯類；克羅米通等酮類等。上述溶劑可以單獨使用，或者將兩種以上組合使用。相對于膏體重量，溶劑的含量優選為1~60%(重量)，特別優選2~50%(重量)。吸收促進劑的例子有L-薄荷醇、油酸、己二酸二異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯等。使用L-薄荷醇作為吸收促進劑時，相對于膏體重量，L-薄荷醇的含量優選為0.0110%(重量)，特別優選0.1~5.0%(重量)。穩定化劑的例子有對羥基苯曱酸曱酯、對羥基苯曱酸丙酯等酚類物質；氯丁醇、苯乙醇等中性物質；苯扎氯銨、千索氯胺等轉化肥皂；維生素E、丁基羥基茴香醚、醋酸生育酚、沒食子酸丙酯、2-巰基苯并咪唑等抗氧劑；抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉等還元劑；依地酸鈉等螯合劑。相對于膏體重量，穩定化劑的含量優選為0~1.0%(重量)，特別優選0.001~0.5%(重量)。表面活性劑的例子有十二烷基^^酸鈉等陰離子性表面活性劑；氯化十六烷基吡啶等陽離子性表面活性劑；單硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚等非離子性表面活性劑等。相對于膏體重量，表面活性劑的含量優選為0~3%(重量)，特別優選0.01~1%(重量)。另外，本發明的膏體的粘合力，例如通過藥品制造銷售指南中記載的粘合力試驗(后述試驗例l)進行測定時，優選試驗結果為表1中表示的鋼球的No.4以上，特別優選No.5以上。不足No.4時，貼付中容易剝落，所以不優選。本發明的含水的水性皮膚外用貼劑是將支撐體、膏體和襯層(liner)層合而成的結構。支撐體的例子有棉布、聚酯、人造絲、尼龍、聚烯烴、聚乙烯、維尼綸、乙酸酯、聚丙烯、聚氨酯等無紡布或織布。襯層的例子有聚酯、聚乙烯、聚丙烯等塑料系襯層；纖維素系襯層和表面涂覆有硅酮系剝離劑的上述襯層、紙片等，特別優選聚酯、聚乙烯、聚丙烯等塑料系村層。作為本發明的貼劑的制造方法，可以采用通常的制備制劑的方法，例如可以在支撐體的無紡布或織布面與襯層之間鋪展膏體，來制作貼劑。[實施例]以下，給出實施例、試驗例，以具體說明本發明。需要說明的是，本發明并不受這些實施例的限定。(實施例1)將1重量份吲哚美辛、2重量份克羅米通、3.5重量份聚丙烯酸部分中和物、3重量份羧曱纖維素鈉、22重量份濃甘油、3重量份高嶺土、1重量份明膠、0.30重量份甘羥鋁和1.25重量份乳酸與35重量份純化水混合，向其中添加加熱溶解于2.50重量份輕質液體石蠟中的IO重量份酯樹膠、2重量份棕櫚酸糊精，再加入純化水，使總量為100重量份。用攪拌機攪拌至全質均勻，將所得組合物在聚酯制的剝離襯層薄膜上鋪展涂布，再用聚酯制的伸縮性織布包覆，之后剪成每塊IOcmx7cm,得到貼劑1。(實施例2)除了將實施例1的棕櫚酸糊精的混合量由2重量份變更為5重量份以外，進行與實施例l相同的操作，得到貼劑2。(實施例3)除了將實施例1的2重量份棕櫚酸糊精變更為2重量份肉豆蔻酸糊精以外，進行與實施例l相同的操作，得到貼劑3。(實施例4)除了將實施例1的棕櫚酸糊精的混合量由2重量份變更為0.5重量份以外，進行與實施例l相同的操作，得到貼劑4。(實施例5)除了將實施例1的棕櫚酸糊精的混合量由2重量份變更為1重量份以外，進行與實施例l相同的操作，得到貼劑5。(比較例1)除了未混合實施例1的棕櫚酸糊精以外，進行與實施例1相同的操作，得到貼劑6。<試驗例1(粘合力試驗)〉(i)滾珠粘合性(balltack)試驗使用制造后經過2周的貼劑1~貼劑6，進行以下試驗。準備高18cm、傾斜角為30。的傾斜臺，將各貼劑剪成5cmx3cm，使粘合層面朝上，用雙面膠固定在自斜面上的上端起10cm的部分使長度為5cm，剩余的斜面用紙覆蓋，使與貼劑之間不形成段差(圖1)。接下來，使表1所示的一系列鋼球按照號數從低到高的順序自斜面上端向下滾動，確認在貼劑的粘合面上停止10秒鐘的鋼球中最大的號數。重復上述操作3次，所確認的鋼球號數的平均值作為各貼劑的粘合力。結果見表2。進行評價。其平均值見表2。<試驗例4(膏體間粘結性試驗)〉將貼劑1~貼劑6(10cmx7cm)的長邊側對折使膏體間貼合，施加2kg的荷重l分鐘。l分鐘后用手剝離貼合的膏體間，按下述判斷基準進行評價。結果見表2。<判斷基準〉o:剝離性良好(支撐體未變形，可以容易地剝離)x:剝離性差(支撐體發生變形，難以剝離)表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>由表2可知與比較例的貼劑相比，本發明的貼劑的粘合力提高(試驗例l-(i)、(ii))。另外，即使膏體間粘結時也可以容易地剝離，可以再利用(試^r例4)。并且，吸水力也提高(試^r例2),出汗時的附著力也優異(試驗例3)。另外，對于本發明的貼劑，使用大鼠進行吲哚美辛吸收試驗和藥效試驗時，所有貼劑的有效成分一吲哚美辛均^皮迅速吸收入皮膚和肌肉中，發揮強鎮痛作用或抗炎作用，由此確認糊精脂肪酸酯對有效成分的藥效顯現沒有任何影響。權利要求1.含水的水性皮膚外用貼劑，其特征在于貼劑的膏體中含有0.1～10％(重量)藥物、0.1～20％(重量)粘合性基質、0.001～3.0％(重量)交聯劑、15～60％(重量)水、2～20％(重量)粘合賦予性樹脂、0.4～10％(重量)粘合賦予性樹脂溶解劑、0.1～30％(重量)吸油性無機粉末、以及0.1～20％(重量)糊精脂肪酸酯，膏體的厚度為100～1000μm。2.權利要求1所述的含水的水性皮膚外用貼劑，其中上述糊精脂肪酸酯為棕櫚酸糊精和/或肉豆蔻酸糊精。3.權利要求1或2所述的含水的水性皮膚外用貼劑，其中上述藥物為非甾體性消炎鎮痛藥。4.權利要求1~3中任一項所述的含水的水性皮膚外用貼劑，其中上述粘合性基質為選自聚丙烯酸、聚丙烯酸部分中和物和聚丙烯酸完全中和物的一種或兩種以上。5.權利要求1~4中任一項所述的含水的水性皮膚外用貼劑，其中上述交聯劑為甘羥鋁和/或干燥氫氧化鋁凝膠。6.權利要求1~5中任一項所述的含水的水性皮膚外用貼劑，其中上述粘合賦予性樹脂為酯樹膠。7.權利要求1~6中任一項所述的含水的水性皮膚外用貼劑，其中上述溶解劑為礦物油和/或中鏈脂肪酸三甘油酯。8.權利要求1~7中任一項所述的含水的水性皮膚外用貼劑，其中上述吸油性無機粉末為高嶺土。全文摘要提供一種含水的水性皮膚外用貼劑，該貼劑具有即使不使用輔助膠帶等也能夠在患處附著數小時的足夠的附著力，并且在貼于患處之前膏體之間彼此粘結的情況下也可以容易地剝離等，使用性優異。所述含水的水性皮膚外用貼劑的特征在于貼劑的膏體中含有0.1～10％(重量)藥物、0.1～20％(重量)粘合性基質、0.001～3.0％(重量)交聯劑、15～60％(重量)水、2～20％(重量)粘合賦予性樹脂、0.4～10％(重量)粘合賦予性樹脂溶解劑、0.1～30％(重量)吸油性無機粉末、以及0.1～20％(重量)糊精脂肪酸酯，膏體的厚度為100～1000μm。文檔編號A61K9/70GK101564383SQ20091013927公開日2009年10月28日申請日期2009年4月23日優先權日2008年4月23日發明者柳本剛,渡邊徹,金箱真,長谷川升一申請人:興和株式會社;前田藥品工業股份公司