專利名稱：西他沙星緩釋微丸及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種西他沙星緩釋微丸及其制備方法。
背景技術：
西他沙星(Sitafloxacin)是一種新型口服類喹諾酮抗生素，日本厚生省 批準第一制藥三共株式會社(DaiichiSankyo)的廣譜抗生素西他沙星水合物 50mg片和10X細粒劑(sitafloxacin hydrate,商Gracevit)上市，用于嚴重和 耐藥菌引起的細菌感染。對于5000多種臨床分離菌株中的大多數革蘭氏陰性 菌，西他沙星的活性要強于環丙沙星和氧氟沙星；對肺炎鏈球菌、耐藥性金 黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、假單胞菌等的活性強于司帕沙星、 氟羅沙星和氧氟沙星；西他沙星是其中對腸內桿菌科活性最強的化合物。對 于其他檢測的菌株，西他沙星的活性都要強于上述抗生素(包括洛美沙星)。 西他沙星對革蘭氏陽性菌的活性是環丙沙星或左氧氟沙星的8-16倍，是妥舒 沙星和司帕沙星的4-8倍。西他沙星對檢測的所有厭氧菌的活性最強，其后 依次是克林沙星、曲伐沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星和環丙沙星。
西他沙星體外抗菌活性的研究表明，其具廣譜抗菌作用，不僅對革蘭陰 性菌有抗菌活性，而且對革蘭陽性菌以及對許多臨床常見耐氟喹諾酮類菌株 也有良好殺菌作用。本品口服吸收好、生物利用度大于70%，組織分布廣， 在中樞神經系統外的多種組織中的藥物濃度均高于血清藥物濃度，因此，本 品可望成為治療呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮膚軟組織等單一或混合細 菌感染的重要藥物。
西他沙星沒有其他4-喹諾酮類藥物所常見的中樞神經系統不良反應。
西他沙星普通制劑臨床治療需要每日服用2次以上，為減少服藥次數， 維持平穩的血藥治療濃度，適宜將西他沙星制劑制備成緩釋劑型，現還未見 西他沙星緩釋制劑報道。
發明內容
4本發明的目的是提供一種西他沙星緩釋微丸，緩釋微丸是一種分劑量分 散型劑型，使藥物生物利用度得到提高，同時減少了對胃腸道的刺激。
另一 目的是提供了西他沙星緩釋微丸的制備方法，整個方法簡單易行， 適于工業生產。
為達到上述第一目的，本發明所提供的技術方案是 一種西他沙星緩釋 微丸，包含有緩釋含藥微丸，所述緩釋含藥微丸由西他沙星丸芯和緩釋包衣 層組成，所述西他沙星丸芯被緩釋包衣層所包覆；所述緩釋包衣層的重量是 西他沙星丸芯重量的2 100%。
該緩釋微丸還包括有含藥顆粒，所述含藥顆粒的重量百分含量為0.1%
50%。
所述西他沙星丸芯由重量份數分別為1-80的西他沙星和20-99的輔料組 成，其中輔料包含乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纖維素、預交化淀粉、羧 甲基淀粉、無機鹽類、甘露醇、山梨醇、交聯聚維酮、聚維酮、滑石粉、硬 脂酸鎂、二氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、纖維素衍生物、聚乙二醇、十二 垸基硫酸鈉中的一種或幾種。
所述西他沙星丸芯為由西他沙星酸鹽和輔料組成。
所述緩釋包衣層是由丙烯酸樹脂、纖維素酯、乙基纖維素、甲基纖維素、 羥丙甲纖維素、蘇麗絲、聚乙烯醇、聚烯烴、聚酯、醋酸纖維素、聚氯乙烯、 聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚 物、羥丙纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種材質制 作而成。
所述緩釋包衣層的制作材質為丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、 甲基纖維素中的一種或幾種。
所述緩釋包衣層還含有增塑劑、致孔劑、抗粘劑、遮光劑中的一種或幾
種；
所述增塑劑包括聚乙二醇類、蓖麻油類、聚山梨醇、苯甲酸酯、磷 酸酯、酒石酸酯、枸櫞酸酯、醋酸甘油酯、琥珀酸酯、椰子油、鄰苯二 甲酸酯中的一種或幾種；
5所述致孔劑包含聚乙二醇、乳糖、滑石粉、聚維酮、鹽類、羥丙甲 纖維素、蔗糖、淀粉、糊精、羥丙基纖維素中的一種或幾種；
所述抗粘劑包含滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂酸類中的一種 或幾種；
所述遮光劑包含二氧化鈦、滑石粉中的一種或兩種。
所述增塑劑的重量占包衣膜層重量的1-150%;所述抗粘劑為1-200%;
所述遮光劑為5-10%。
所述增塑劑的重量占包衣膜層重量的20-100%;所述抗粘劑為40-150%; 所述遮光劑為5-10%。
為達到上述第二目的，本發明所提供的技術方案是 一種西他沙星緩釋 微丸的制備方法，包括以下步驟制備含藥丸芯，包制緩釋衣層，得含西他 沙星的緩釋含藥微丸；將緩釋含藥微丸裝入膠囊中得西他沙星緩釋膠囊，或
將緩釋含藥微丸加入輔料壓片得西他沙星緩釋片，或將緩釋微丸直接裝入適 宜包裝材料得西他沙星緩釋顆粒劑。
含藥丸芯的制備方法包括把西他沙星原料直接噴撒在空白丸芯上，或
者把西他沙星原料和輔料混合后噴撒在空白丸芯上，或者由西他沙星原料和 輔料混合滾圓。其中丸芯或輔料可以選自淀粉、蔗糖、糊精、微晶纖維素、 預膠化淀粉、無機鹽類、甘露醇、山梨醇、纖維素衍生物、羥丙甲纖維素、 聚乙二醇、聚維酮、丙烯酸樹脂、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交 聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、十二烷基 硫酸鈉中的一種或幾種。如果是由西他沙星和輔料混合后噴撒在空白丸芯上，
則西他沙星和輔料混合物的重量優選為空白丸芯重量的10-500%，更優選為 100-300%。
本發明具有的優點緩釋微丸是一種分劑量分散型劑型， 一個劑量由多 個分散的單元組成，通常一個劑量由幾十乃至幾百個緩釋微丸構成，具有1、
微丸服用后可廣泛、均勻地分布于腸道中，藥物在腸道中分布面積較大，使
藥物生物利用度得到提高，同時減少了對胃腸道的刺激；2、緩釋微丸的釋藥
行為是組成一個劑量的各個微丸釋藥行為的總和，個別小丸在制備上的失誤或缺陷不會對整體釋藥行為產生嚴重影響，通過確定劑量可以設計成一天只 服用一次。
本發明中控制緩釋微丸釋放速度的關鍵在于膜材的選擇和包衣膜的厚
度。在膜材確定條件下，當包衣膜增重在2%以下時，2小時基本上完全釋放， 達不到緩釋的效果。當包衣膜增重在100%以上時，12小時的釋放累計百分 率只有不到25%，釋放速度太慢，達不到臨床使用效果。
另外包衣膜材料中還可以加入一定的著色劑，包括色淀、氧化鐵、鈦白 粉、各色色素等。
下面結合附圖和具體實施方式
對本發明作進一步詳細說明，但本發明的 內容不限于所舉的實施例。
圖1為實施例1的溶出曲線； 圖2為實施例2的溶出曲線； 圖3為實施例3的溶出曲線；
圖4為實施例4的溶出曲線； 圖5為實施例5的溶出曲線； 圖6為實施例6的溶出曲線； 圖7為實施例7的溶出曲線； 圖8為實施例8的溶出曲線； 圖9為實施例9的溶出曲線；
圖IO為實施例IO的溶出曲線。
具體實施例方式
一種西他沙星的緩釋微丸，由0%-50%的普通含藥顆粒或微丸和50% -100%的緩釋含藥微丸組成，其中緩釋含藥微丸由內到外依次是含西他沙星 的丸芯、緩釋包衣層，其緩釋包衣層的重量是含藥丸芯重量的2-100%。西 他沙星丸芯由重量份數分別為1-80的西他沙星和20-99的輔料組成，其中輔 料包含乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纖維素、預交化淀粉、羧甲基淀粉、 無機鹽類、甘露醇、山梨醇、交聯聚維酮、聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂、二
7氧化硅、交聯羧甲基纖維素鈉、纖維素衍生物、聚乙二醇、十二垸基硫酸鈉 中的一種或幾種。
緩釋包衣層是由丙烯酸樹脂、纖維素酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥 丙甲纖維素、蘇麗絲、聚乙烯醇、聚烯烴、聚酯、醋酸纖維素、聚氯乙烯、 聚碳酸酯、乙烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚 物、羥丙纖維素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種材質制 作而成。
緩釋包衣層還含有增塑劑、致孔劑、抗粘劑、遮光劑中的一種或幾種； 所述增塑劑包括聚乙二醇類、蓖麻油類、聚山梨醇、苯甲酸酯、磷酸酯、酒 石酸酯、枸櫞酸酯、醋酸甘油酯、琥珀酸酯、椰子油、鄰苯二甲酸酯中的一 種或幾種；所述致孔劑包含聚乙二醇、乳糖、滑石粉、聚維酮、鹽類、羥丙 甲纖維素、蔗糖、淀粉、糊精、羥丙基纖維素中的一種或幾種；所述抗粘劑 包含滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂酸類中的一種或幾種；所述遮光劑 包含二氧化鈦、滑石粉中的一種或兩種。其中，增塑劑的重量占包衣膜層重 量的0-150%,優選為20-100%。抗粘劑為0-200%，優選為40-150%。遮光 劑為5-10%。另外包衣膜材料中還可以加入一定的著色劑，包括色淀、氧化 鐵、鈦白粉、各色色素等。
西他沙星緩釋微丸制備方法將空白丸芯置于流化床內，將配制好的西 他沙星或者西他沙星和輔料的混合粉的水溶液噴于空白丸芯之上，同時進行 干燥直至形成的微丸增至到需求重量即得西他沙星微丸，將上述含西他沙星 微丸置于包衣機內噴入配制好的含有膜材、增塑劑、抗粘劑、著色劑、遮光 劑等材料的包衣溶液并同時進行干燥成膜，待達到衣膜所需重量后即得緩釋 西他沙星微丸。或者，將西他沙星和輔料置于滾丸機內滾制成西他沙星微丸， 再按上述方法包制薄膜衣即得西他沙星緩釋微丸。
本發明西他沙星緩釋微丸可以按照不同包衣材料、不同的包衣厚度而制 備成具有不同釋放曲線的微丸，再根據臨床需要的不同在最后成型的制劑單 位中包含一種或幾種不同釋放曲線的微丸，以達到最佳臨床效果。本發明所 述的西他沙星緩釋微丸的用途包括1、根據需要選取單一釋放曲線或多種釋放曲線的西他沙星緩釋微丸、適宜藥用輔料通過片劑制備技術制備成西他沙 星緩釋片；2、根據需要選取單一釋放曲線或多種釋放曲線的西他沙星緩釋微
丸、適宜藥用輔料通過膠囊制備技術制備成西他沙星緩釋膠囊；3、根據需要
選取單一釋放曲線或多種釋放曲線的西他沙星緩釋微丸、用適宜藥輔料通過 顆粒劑制備技術制備成西他沙星緩釋顆粒劑。
利用本發明所制備的西他沙星緩釋微丸制劑，其體外釋放曲線顯示，在
0.5-2小時的釋放度為10%-30%， 2-12小時的釋放度為30%-60%， 12-24小 時為>80%。藥物釋放速率平緩，達到了24小時緩釋的效果。
釋放度測定方法按照中國藥典2005版附錄XC第一法的裝置，取西他 沙星緩釋微丸，以1000ml蒸餾水為溶劑，轉速為每分鐘100轉，分別于一 定時間取溶液5ml，立即過濾測定釋放度。同時補加相同溫度、相同體積的 蒸餾水。
實施例1西他沙星緩釋微丸的制備
原料西他沙星、淀粉、糊精、乙基纖維素水溶液、聚維酮、鄰苯二甲 酸二乙酯、鈦白粉和乙醇；
制備工藝將淀粉、糊精按照3 : 1的重量比混合均勻，用50%乙醇做 潤濕劑制軟材，將軟材置于包衣鍋內滾制丸芯，取20-40目間的丸芯備用。
將備用空白丸芯置于流化床內，噴灑西他沙星水溶液，干燥，待丸芯增 重至100%后，再在微丸表面包制乙基纖維素薄膜衣，至增重5%，即得西他 沙星緩釋微丸，將微丸裝入膠囊，即得西他沙星緩釋微丸膠囊。
實施例2
原料西他沙星、微晶纖維素、糊精、丙烯酸樹脂、50%乙醇溶液、聚 乙二醇6000、蓖麻油、聚山梨醇和鈦白粉；
制備工藝取西他沙星、微晶纖維素、糊精，按照7: 2: l的重量比混
合均勻，用50%乙醇液制軟材，通過擠壓制粒，將制出的顆粒放入滾丸機中 制成微丸，選取20-30目之間的微丸，用含有丙烯酸樹脂的包衣液包制薄膜 衣，使藥丸增重5%，得到西他沙星緩釋微丸，將上述微丸裝入膠囊即得西他沙星緩釋微丸膠囊。
原料西他沙星、乳糖、糊精、50%乙醇溶液和10%蘇麗絲溶液； 取西他沙星、乳糖、糊精，按照4: 2: l的重量比混合均勻后，用50% 乙醇溶液制軟材，軟材經擠出機篩板擠出制備顆粒，將顆粒用滾圓機滾圓，
篩選出14-20目間微丸備用，再用10%蘇麗絲包衣液包制薄膜衣，使微丸增 重7%即得西他沙星緩釋微丸。取緩釋微丸灌裝于膠囊中，即得西他沙星緩
釋微丸膠囊。
實施例4
原料西他沙星酸鹽、淀粉、糊精、乙基纖維素水溶液、聚維酮、鄰苯 二甲酸二乙酯、鈦白粉和50%乙醇；
將淀粉、糊精按找3: 1的重量比混合均勻，用50%乙醇做潤濕劑制軟
材，將軟材置于包衣鍋內滾制丸芯，取20-40目間的丸芯備用。
將備用空白丸芯置于流化床內，噴灑西他沙星水溶液，干燥，待丸芯增 重至100%后，再在微丸表面包制乙基纖維素薄膜衣，至增重5%，即得西他 沙星緩釋微丸，將西他沙星緩釋微丸裝入塑料或者鋁塑、紙塑材料的包裝袋 內即得西他沙星緩釋顆粒劑。
實施例5
原料西他沙星、糊精、微晶纖維素、羥丙甲纖維素、乙醇溶液、吐溫
-80、聚乙二醇6000和蓖麻油；
將西他沙星、糊精、微晶纖維素按l: 4: l的重量比混合均勻，用70% 乙醇溶液制軟材，用擠丸機制顆粒后再經滾丸機制備成微丸，篩選14-24目
微丸備用
將上述微丸分別用5%羥丙甲纖維素乙醇溶液和3%丙烯酸2號樹脂乙醇 溶液包制薄膜衣，分別增重2。％和5%，再將上述兩種不通薄膜衣的微丸按 l:9的比例裝入膠囊，得西他沙星緩釋膠囊。實施例6
如實施例5的西他沙星微丸和西他沙星緩釋微丸制備方法，分別制備西 他沙星微丸和西他沙星緩釋微丸備用。取西他沙星微丸和西他沙星緩釋微丸 按3: 7的重量比混合均勻填充入膠囊殼，得西他沙星緩釋膠囊。
實施例7
將淀粉、糊精按照4: 1的重量比混合均勻，用50%乙醇做潤濕劑制軟 材，將軟材置于包衣鍋內滾制丸芯，取30-40目間的丸芯備用。
將備用空白丸芯置于流化床內，噴灑西他沙星水溶液，干燥，待丸芯增 重至100%后，再在微丸表面包制丙烯酸樹脂薄膜衣，至增重10%，即得西 他沙星緩釋微丸，將微丸裝入膠囊，即得西他沙星緩釋微丸膠囊。
實施例8
按照實例7制備空白丸芯，取20-40目空白丸芯于流化床中，噴灑西他 沙星水溶液并干燥，使增重100%，得西他沙星微丸。用4。％羥丙甲纖維素、 6Q/^丙烯酸樹脂(重量比為1: 1)混合溶液包制薄膜衣，使增重3。Z，得西他 沙星緩釋微丸。將50%西他沙星原料和50%上述緩釋微丸裝入膠囊得西他沙 星緩釋微丸。
實施例9
原料西他沙星、微晶纖維素、糊精、丙烯酸樹脂、50%乙醇溶液、聚 乙二醇6000、蓖麻油、聚山梨醇和鈦白粉；
取西他沙星、微晶纖維素、糊精，按照6: 3: l的重量比混合均勻，用 500%乙醇液制軟材，通過擠壓制粒，將制出的顆粒放入滾丸機中制成微丸， 選取20-30目之間的微丸，得西他沙星微丸；取部分西他沙星微丸用含有丙 烯酸樹脂的包衣液包制薄膜衣，使藥丸增重5%，得到西他沙星緩釋微丸。 將西他沙星微丸和西他沙星緩釋微丸按1: 1的重量比裝入密封的袋狀容器
中，得西他沙星緩釋顆粒劑。
11實施例10
將淀粉、微晶纖維素按照5: 1的重量比混合均勻，用50%乙醇做潤濕
劑制軟材，將軟材置于包衣鍋內滾制丸芯，取40-60目間的丸芯備用。
將備用空白丸芯置于流化床內，噴灑西他沙星水溶液，干燥，待丸芯增 重至100%后，再在微丸表面包制丙烯酸樹脂薄膜衣，至增重10。X，即得西 他沙星緩釋微丸.。將上述緩釋微丸、球形乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂混 合均勻后用適宜的壓片機，在適宜的壓力下壓制成片劑，在藥片上用3%羥 丙甲纖維素乙醇液包制薄膜衣，得西他沙星緩釋片。
以上所述，僅是本發明的較佳實施例，并非對本發明作任何形式上的限 制，雖然本發明己以較佳實施例揭露如上，然而并非用以限定本發明，任何 熟悉本專業的技術人員，在不脫離本發明技術方案范圍內，當可利用上述揭 示的技術內容作出些許更動或修飾為等同變化的等效實施例，但凡是未脫離 本發明技術方案的內容，依據本發明的技術實質對以上實施例所作的任何簡 單修改、等同變化與修飾，均仍屬于本發明技術方案的保護范圍內。
權利要求
1、一種西他沙星緩釋微丸，其特征在于包含有緩釋含藥微丸，所述緩釋含藥微丸由西他沙星丸芯和緩釋包衣層組成，所述西他沙星丸芯被緩釋包衣層所包覆；所述緩釋包衣層的重量是西他沙星丸芯重量的2～100％。
2、 根據權利要求1所述的西他沙星緩釋微丸，其特征在于該緩釋微丸 還包括有含藥顆粒，所述含藥顆粒的重量百分含量為0.1% 50%。
3、 根據權利要求1所述的西他沙星緩釋微丸，其特征在于所述西他沙 星丸芯由重量份數分別為1-80的西他沙星和20-99的輔料組成，其中輔料包 含乳糖、淀粉、糊精、蔗糖、微晶纖維素、預交化淀粉、羧甲基淀粉、無機 鹽類、甘露醇、山梨醇、交聯聚維酮、聚維酮、滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化 硅、交聯羧甲基纖維素鈉、纖維素衍生物、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉中的 一種或幾種。
4、 根據權利要求3所述的西他沙星緩釋微丸，其特征在于所述西他沙星丸芯為由西他沙星酸鹽和輔料組成。
5、 根據權利要求1所述的西他沙星緩釋微丸，其特征在于所述緩釋包 衣層是由丙烯酸樹脂、纖維素酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、 蘇麗絲、聚乙烯醇、聚烯烴、聚酯、醋酸纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙 烯醇、乙烯基乙酸酯、乙烯-丙烯聚合物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、羥丙纖維 素酞酸酯、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯中的一種或幾種材質制作而成。
6、 根據權利要求5所述的西他沙星緩釋微丸，其特征在于所述緩釋包 衣層的制作材質為丙烯酸樹脂、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素中 的一種或幾種。
7、 根據權利要求5或6所述的西他沙星緩釋微丸，其特征在于所述緩 釋包衣層還含有增塑劑、致孔劑、抗粘劑、遮光劑中的一種或幾種；所述增塑劑包括聚乙二醇類、蓖麻油類、聚山梨醇、苯甲酸酯、磷酸酯、 酒石酸酯、枸櫞酸酯、醋酸甘油酯、琥珀酸酯、椰子油、鄰苯二甲酸酯中的 一種或幾種；所述致孔劑包含聚乙二醇、乳糖、滑石粉、聚維酮、鹽類、羥丙甲纖維素、蔗糖、淀粉、糊精、羥丙基纖維素中的一種或幾種；所述抗粘劑包含滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、硬脂酸類中的一種或幾種；所述遮光劑包含二氧化鈦、滑石粉中的一種或兩種。
8、 根據權利要求7所述的西他沙星緩釋微丸，其特征在于所述增塑劑 的重量占包衣膜層重量的1-150% ;所述抗粘劑為1-200% ;所述遮光劑為5-10%。
9、 根據權利要求8所述的西他沙星緩釋微丸，其特征在于所述增塑劑的重量占包衣膜層重量的20-100%;所述抗粘劑為40-150%;所述遮光劑為 5-10%。
10、 一種如權利要求1所述西他沙星緩釋微丸的制備方法，包括以下步 驟制備含藥丸芯，包制緩釋衣層，得含西他沙星的緩釋含藥微丸；將緩釋含藥微丸裝入膠囊中得西他沙星緩釋膠囊，或將緩釋含藥微丸加入輔料壓片 得西他沙星緩釋片，或將緩釋微丸直接裝入適宜包裝材料得西他沙星緩釋顆 粒劑。
全文摘要
本發明公開了一種西他沙星緩釋微丸，包含有緩釋含藥微丸，所述緩釋含藥微丸由西他沙星丸芯和緩釋包衣層組成，所述西他沙星丸芯被緩釋包衣層所包覆；所述緩釋包衣層的重量是西他沙星丸芯重量的2～100％。本發明西他沙星緩釋微丸可以按照不同包衣材料、不同的包衣厚度而制備成具有不同釋放曲線的微丸，再根據臨床需要的不同在最后成型的制劑單位中包含一種或幾種不同釋放曲線的微丸，以達到最佳臨床效果。
文檔編號A61K9/52GK101496789SQ20091012727
公開日2009年8月5日 申請日期2009年3月17日 優先權日2009年3月17日
發明者林 安 申請人:重慶萊美藥業股份有限公司