專利名稱：：拉米夫定晶型及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及拉米夫定新晶型及其制備方法。2
背景技術：
：拉米夫定為已知化合物，英文名Lamivudine又稱3_TC。拉米夫定的化學本質是核昔類似物，核苷類似物在結構上模擬核苷酸的結構，但卻不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成過程中，核苷類似物可以摻入進去，但卻不能合成有正常功能的核酸鏈，從而使病毒的復制終止。它的作用機制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長有競爭性抑制作用。近幾年來，拉米夫定作為一種新的核苷類似物廣泛被醫患接受，是目前臨床應用中療效最好的、最具代表性的核苷類似物。目前，巳有對拉米夫定進行合成研究的文獻。如中國專利1990年加拿大生物化學藥物公司在中國申請了發明名稱為"有抗病毒性能的取代l，3-氧硫雜垸的制備方法"的專利，該專利已于1996年授權，公告號為1033640C。1991年加拿大生物化學藥物公司在中國申請了發明名稱為"1，3-氧硫環戊烷核苷類似物的制備方法"的專利，該專利要求保護順式拉米夫定的拆分方法，該專利于1997年授權，公告號為1036196C。1992年加拿大生物化學藥物公司在中國申請了發明名稱為"非對映選擇性合成核苷的方法"的專利，該專利已于1998年授權，公告號為1038591C，1994年加拿大生物化學藥物公司在中國申請了發明名稱為"用二環中間體的核苷類似物立體選擇合成"的專利，公開號為1110479A。1995年格蘭素公司在中國申請了發明名稱為"核苷類似物的非對映選擇合成"的專利，公開號為1149871。但上述文獻沒有說明拉米夫定的結晶形態。現有拉米夫定的原料產品，穩定性差，質量難以控制，制成成型的制劑困難。本發明意外的發現，將拉米夫定制備成某種新的結晶形式可使其穩定，為此，本發明提供兩種拉米夫定的新晶型。3
發明內容本發明人對拉米夫定的晶型進行了大量系統的實驗研究，得到了兩種拉米夫定的新的晶型，即in型晶型和iv型晶型。本發明還提供了拉米夫定兩種晶型的制備方法。本發明拉米夫定III晶型，使用Cu-Ka輻射，以2e角度表示的X-射線粉末衍射在9.5±0.2、10.3±0.2、11.14±0.2、13.08±0.2有特征峰。其紅外測定數據如下IR(KBr)cm—、3417，3359，3232,2925,1644,1613,1493，1403，1356，1289,1197,1108,1053，786其熔點如下DSC(升溫速度10。C/min):在121.9°C出現一個小的吸熱熔融峰，在176.3°C又出現一個尖銳的吸熱熔融峰。具體X-射線粉末衍射數據如下粉末X—衍射Cu—Ka輻射，本品的20角度、晶面間距(d值)和I/I。如下表l29dIZI。29d1/1。29d9.5009.30202119.2004.61897624.8603.57862710.3008.58123319.6004.52554125.2203.52835211.1407.93606619.9004.45794325.6603.46284813.0806.76303520.1804.39672126.4803.36323515.5405.69754320.8404.25893927.2003.27583416.3805.40712121.7004.09205928.1003.17292317.4405.08083122.5003.94832629.3203.04364017.8604.96234122.8603.88702130.6202.91732818.6004.76652823.3603.804910030.8802.89332718.9404.68175324.2203.67172733.2402.693126精制方法0.5g拉米夫定，加入4.5ral甲醇，10ml丙酮，加熱溶解，冷卻析晶，抽濾，干燥得0.35g白色粉末狀晶體。本發明拉米夫定IV晶型，使用Cu-Ka輻射，以26角度表示的X-射線粉末衍射在9.7±0.2、10.02土0.2、11.24±0.2、11.52±0.2、12.80±0.2、13,10±0.2有特征峰。其紅外測定數據如下IR(KBr)cm—1:3340、3235、3075、2927、1647、1613、1493、1404、1357、1289、1198、61108、1053、786其熔點如下DSC(升溫速度10"C/ntin):在119.5aC出現一個小的吸熱熔融峰，在176.5QC又出現一個尖銳的吸熱熔融峰。具體X-射線粉末衍射數據如下-粉末X—衍射Cu—Ka輻射，本品的29角度、晶面間距(a值)和1/1。如下表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>精制方法0.6g拉米夫定，加入2ml水，6ml丙酮，加熱溶解，冷卻析晶，抽濾，干燥得0.4g白色粉木狀晶體。本發明人對拉米夫定兩種晶型的化學穩定性進行了研究，考察條件為高溫(60°C)、高濕(92.5%)、強光照射(4500Lx)，考察指標為考察指標為含量及有關雜質，并與上市拉米夫定作了比較。在各種條件下放置10天后，本發明拉米夫定兩種晶型化學穩定性顯著優于上市拉米夫定；表3穩定性考察~"￥1上市拉米夫定拉米夫定III晶型時間條件含量(％)有關雜質(％)含量(％)有關雜質(％)o天—99.40.2799.60.2360°C89.90.6999.40.3210天高濕99.00.4499.50.25光照99.10.4699.30.28表4穩定性考察考察考察上市拉米夫定拉米夫定IV晶型時間條件含量(％)有關雜質(％)含量(％)有關雜質(％)o天—99.40.2799.70.2560。C89.90.6999.50.3010天高濕99.00,4499.60.27光照99.10,4699.50.31本發明人驚異的發現本發明拉米夫定兩種晶型具有良好穩定性,對于提高藥品質量具有重要意義。另外，本發明拉米夫定晶型還具有結晶度高、粒度分布集中、產品流動性好、表面光潔等優點。4圖1是拉米夫定III晶型的紅外光譜圖2是拉米夫定III晶型的DSC差熱分析圖3是拉米夫定in晶型的X-射線粉末衍射譜圖4是拉米夫定IV晶型的紅外光譜圖圖5拉米夫定IV晶型的DSC差熱分析圖6是拉米夫定IV晶型的X-射線粉末衍射譜圖。5具體實施例方式以下通過實施例進一步的詳細說明本發明。但不作為對本發明的限制。實施例i拉米夫定ni晶型的制備制備方法0.5g拉米夫定，加入4.5ml甲醇，10ml丙酮，加熱溶解，冷卻析晶，抽濾，干燥得0.35g白色粉末狀晶體。實施例2拉米夫定III晶型的制備取lg拉米夫定，加入8mL甲醇和20mL丙酮，攪拌，6(TC加熱lh，過濾，濾液靜置，冷8卻至室溫，再在0'C析晶12h，抽濾，5(TC千燥2h，得0.73g白色粉末狀晶體。實施例3拉米夫定IV晶型的制備制備方法0.6g拉米夫定，加入2ml水，6ml丙酮，加熱溶解，冷卻析晶，抽濾，干燥得O.4g白色粉木狀品體。實施例4拉米夫定IV晶型的制備取1.2g拉米夫定，加入4mL水和12mL丙酮，攪拌，55'C加熱lh，過濾，濾液靜置，冷卻至室溫，再在0'C析晶10h，抽濾，50'C干燥2h，得0.9g白色粉末狀權利要求1、拉米夫定晶型，其特征在于，為拉米夫定III晶型，或者拉米夫定IV晶型。2、如權利要求1所述的拉米夫定晶型，其特征在于，所述的拉米夫定III晶型使用Cu-Ka輻射，以2S角度表示的X-射線粉末衍射在9.5±0.2、10.3±0.2、11.14±0.2、13.08±0.2有特征峰。3、如權利要求1所述的拉米夫定晶型，其特征在于，所述的拉米夫定III晶型其紅外測定數據如下IR(KBr)cm—、3417,3359,3232'2925，1644,1613，1493,1403,1356，1289,1197，1108，1053,786其熔點如下DSC(升溫速度10t/min):在121.9°C出現一個小的吸熱熔融峰，在176.3°C又出現一個尖銳的吸熱熔融峰，X-射線粉末衍射數據如下粉末X—衍射Cu—Ka輻射，本品的29角度、晶面間距(d值)和1/1。如下<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>4、如權利要求i所述的拉米夫定晶型的制備方法，其特征在于，其中ni結晶的制備步驟如下拉米夫定，加入甲醇和丙酮，加熱溶解，冷卻析晶，抽濾，干燥得白色粉末狀晶體。5、如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟如下0.5g拉米夫定，加入4.5ml甲醇，10ml丙酮，加熱溶解，冷卻析晶，抽濾，千燥得0.35g白色粉末狀晶體。6、如權利要求1所述的拉米夫定晶型，其特征在于，所述的拉米夫定IV晶型使用Cu-Ka輻射，以20角度表示的X-射線粉末衍射在9.7±0.2、10.02±0.2、11.24±0.2、11.52±0.2、12.80±0.2、13.10±0.2有特征峰。7、如權利要求1所述的拉米夫定晶型，其特征在于，所述的拉米夫定IV晶型其紅外測定數據如下IR(KBr)cm_1:3340、3235、3075、2927、1647、1613、1493、1404、1357、1289、1198、1108、1053、786其熔點如下DSC(升溫速度10°C/min):在119.5°C出現一個小的吸熱熔融峰，在176.5°C又出現一個尖銳的吸熱熔融峰，具體X-射線粉末衍射數據如下粉末X—衍射Cu—Ka輻射，本品的20角度、晶面間距(a值)和1/1。如下<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>8、如權利要求1所述的拉米夫定晶型的制備方法，其特征在于，其中IV結晶的制備步驟如下拉米夫定，加入水和丙酮，加熱溶解，冷卻析晶，抽濾，干燥得白色粉末狀晶體。9、如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟如下0.6g拉米夫定，加入2ml水，6ml丙酮，加熱溶解，冷卻析晶，抽濾，干燥得0.4g白色粉末狀晶體。10、含有權利要求l的拉米夫定晶型的藥物組合物。全文摘要本發明涉及拉米夫定晶型及其制備方法，本發明的拉米夫定III晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.5±0.2、10.3±0.2、11.14±0.2、13.08±0.2有特征峰，本發明的拉米夫定IV晶型，使用Cu-Ka輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射在9.7±0.2、10.02±0.2、11.24±0.2、11.52±0.2、12.80±0.2、13.10±0.2有特征峰。文檔編號A61K31/513GK101531656SQ20091011963公開日2009年9月16日申請日期2009年3月24日優先權日2009年3月24日發明者康惠燕,陳國華申請人:福建廣生堂藥業有限公司