專利名稱：一種ct成像造影劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種造影劑，尤其是涉及一種以碘海醇和氯金酸為原料，水為溶劑，采 用水熱法一步控制合成碘海醇包裹的納米金，主要用于CT(X-射線計算機斷層攝影術)造 影劑，使圖像的顯示更清晰、準確，提高疾病的早期正確診斷率。
背景技術：
X-射線計算機斷層攝影術(X-ray computed tomogr即hy， CT)是指X射線束環繞
人體某一層面進行掃描，測量該層面中各單位體積的吸收系數，然后用計算機重建的一種
無創性成像技術。它根據人體不同組織對X線的吸收與透過率的不同，應用靈敏度極高的
儀器對人體進行測量，然后將測量所獲取的數據輸入電子計算機，電子計算機對數據進行
處理后，就可攝下人體被檢查部位的斷面或立體的圖像，發現體內任何部位的細小病變。CT
檢查快速、簡單、完全無痛苦，在臨床上廣泛應用。但由于人體內有些器官對X射線的吸收
差別極小，X射線對那些前后重疊的組織的病變難以發現，因此為了提高器官對X射線的吸
收差別，使圖像的顯示更清晰、準確，病人在做CT前通常都先靜脈注入造影劑。 目前，應用最廣泛的造影劑是碘造影劑，碘造影劑分為兩種離子型造影劑(價格
便宜，但副作用多)，如60%泛影葡胺；非離子型造影劑(副作用少，但價格貴)，如優維
顯(Ultravist)、歐乃派克(Omnipaque)。其目的是提高病變組織同周圍正常組織間的對比
密度差，可使病變顯影更為清楚；也可通過觀察病變有無強化和確定強化類型，進一步對病
變性質作出判斷。但現有的碘造影劑存在一些缺陷(l)碘造影劑對X射線吸收不強，增強
效果較差，若增加造影劑濃度，則會給身體造成負擔；(2)碘造影劑在血液中無法長時間存
在，會被腎臟快速清除，不利于進行長時間造影成像，無法對病灶進行長時間觀察，難以獲
取病灶重要信息。 最近的研究發現，納米金對X射線有良好的吸收系數，其吸收系數比碘造影劑 強2. 7倍(參見文獻Hainfeld， J. F. ;Slatkin， D. N ;Focella， T. M. ;Smillowitz， H. M.; The British Journal ofRadiology， 2006， 79， 248-253)。納米金在血液中能較長時間存 在，可較好避免被腎臟快速清除，有利于進行長時間的CT造影成像(參見文獻Kim， D.; Park, S. ;Lee，J.H. ;Jeong， Y. Y. ;Jon， S. J. ;Am. Chem. Soc. 2007， 129， 7661-7665)。相比 于Bi2S3作為CT造影劑(參見文獻Rabin， 0. ;Perez， J. M. ;Grimm， J. ;Wojtkiewicz， G.; Weissleder，R. ;Nature Maters. ;2006， 5， 118-122)，納米金制備容易，形態、粒徑更容易調 控，表面容易功能化以及更好的生物相容性。研究人員已經可以很好地控制納米金的形貌 和粒徑，并且可以對其表面進行修飾，使其有多功能化，為生物醫學應用創造的條件。因此 研究以納米金作為CT造影劑，可以很大程度地增強CT造影效果，延長在血液的存在時間， 在臨床上有一定的應用價值。 目前，納米金的制備方法主要有液相還原法、光化學法、氣相蒸發法、種金生長 法、電化學還原法、相轉移法、水熱法、微波法等。 水熱法制備納米材料具有很多優勢1.改變水熱反應環境(pH值，原料配比等)，可得到不同結構和形狀的納米粒子；通過控制水熱反應條件(前驅物形式、反應溫度、反應 時間等)，可得到不同粒徑的產物；2.顆粒純度高，粒度分布窄，分散性好，團聚程度低，晶 型好，成分純凈；3.在密閉體系中進行，反應過程污染小，成本低，符合"綠色化學"的要求，
發展前景廣闊。
發明內容
本發明的目的旨在提供一種化學穩定性較高，CT造影效果與生物相容性較好，粒 子可控的CT成像造影劑及其制備方法。 本發明的技術方案是以碘海醇作為還原劑和包裹劑，在水熱條件下制備不同粒徑 的納米金作為CT造影劑。 所述CT成像造影劑由納米金和碘海醇組成，其結構為納米金顆粒為核心，外圍包
裹碘海醇。所述納米金顆粒的粒徑可控，粒徑大小為10 500nm。
所述CT成像造影劑的制備方法包括以下步驟 1)將碘海醇溶液溶于超純水中，配成碘海醇的濃度為1. 2 6mg I/ml的碘海醇溶 液； 2)在步驟1)配成的碘海醇溶液中加入氯金酸溶液，配成氯金酸的濃度為0. 2 2mM的反應前驅體溶液； 3)將反應前驅體溶液倒入反應釜中反應，將反應體系冷卻至室溫； 4)將冷卻后的反應體系離心，使所合成的納米金顆粒與溶液中過剩碘海醇分離，
再清洗，得CT成像造影劑。 在步驟2)中，所述氯金酸溶液的摩爾濃度最好為0. OIM。 在步驟3)中，所述反應釜可采用聚四氟乙烯內襯的不銹鋼反應釜，所述反應的溫 度最好為60 20(TC，反應的時間最好為0. 5 4h。 在步驟4)中，所述離心最好在500 4000rpm的轉速條件下離心2 3次，所述 清洗最好用超純水清洗2 3次。 所制得的CT成像造影劑的造影效果可通過以下方法檢測 1)取合成的碘海醇包裹的納米金配制成0、0. 5、1、2. 5、5、7. 5、10mg Au/ml濃度的 納米金溶液； 2)取碘海醇(300mg I/ml)同樣配制成0、0. 5、 1、2. 5、5、7. 5、10mg I/ml濃度的碘 海醇溶液； 3)比較步驟1)和步驟2)中，各種濃度的碘海醇溶液與碘海醇包裹的納米金的溶 液的CT值。 與現有的CT成像造影劑相比，本發明的突出優點是
1)以水作為溶劑，成本低，無污染，生物相容性好。 2)由于碘海醇本身就是目前臨床上常用的CT造影劑，碘海醇為臨床運用的造影 劑，生物相容性好、對環境無害，因此用它作為包裹劑，更具有良好的生物相容性，解決其他 制備方法攜帶的化學試劑造成納米金生物相容性差的障礙。納米金容易制備、粒徑、形貌容 易調控，生物相容性好。
3)利用水熱合成法制得的納米金顆粒分散性好，形狀均一，粒徑分布窄，團聚程度 低，穩定性好。 4)通過對合成條件的控制能得到不同的單一、均勻的形態的納米金顆粒。 5)碘海醇包裹的納米金對X射線有良好的吸收系數，其吸收系數比碘造影劑強
2. 7倍。 6)碘海醇包裹的納米金作為CT造影劑，在血液中能較長時間存在，可較好避免被
腎臟快速清除，有利于進行長時間的CT造影成像增強效果。 7)所采用的合成方法工藝簡單，得到的產物易于分離、清洗、保存。
圖1為實施例1在碘海醇以0. 19、0. 38、 1. 9、3. 8ml條件下制備所得產物的掃描電 鏡圖。在圖1中，當碘海醇的量為0. 38ml時，得到的形貌均一的二十面體，粒徑100nm左右； (a)為O. 19ml，標尺為liim;(b)為0. 38ml，標尺為300nm ; (c)為1.9ml，標尺為1 y m ; (d) 為3. 8ml，標尺為liim。 圖2為實施例1在碘海醇以0. 19、0. 38、 1. 9、3. 8ml條件下制備所得產物的紫外 圖。在圖2中，橫坐標為波長Wavelength(nm)，縱坐標為吸收系數Abs (a. u.);曲線a為 0. 19ml，曲線b為0. 38ml，曲線c為1. 9ml，曲線d為3. 8ml。 圖3為實施例2制備的碘海醇包裹的二十面體納米金的掃描電鏡圖。圖3中的標 尺為300nm。 圖4為實施例2制備的碘海醇包裹的二十面體納米金的透射電鏡圖。圖4中的標 尺為50nm。 圖5為實施例3制備的碘海醇包裹的球形納米金的掃描電鏡圖。圖5中的標尺為 1 li m。 圖6為實施例4制備的碘海醇包裹的片形納米金的掃描電鏡圖。圖6中的標尺為 1 li m。 圖7為實施例5不同濃度碘海醇包裹納米金的CT造影圖。在圖7中，按順時間方 向依次為濃度分別為0、0. 5、1、2. 5、5、7. 5、10mg Au/ml碘海醇包裹的納米金溶液，最后一個 點是濃度為10mg I/ml碘海醇溶液。 圖8為實施例5各種濃度碘海醇包裹的納米金與碘海醇的CT值對比。在圖8中， 橫坐標為濃度(mg/ml)，縱坐標CT值(HU) ;B為iodine contranst agent，A為GPS。
具體實施方式
實施例1 : 1)取0. 19、0. 38、 1. 9、3. 8ml碘海醇溶液(300mg I/ml)，分別溶于22ml超純水中， 攪拌均勻； 2)加入3mL氯金酸溶液(0. 01M)，室溫下攪拌10分鐘，得反應前驅體溶液；
3)將反應前驅體溶液倒入聚四氟乙烯內襯的不銹鋼反應釜中，12(TC反應1. 5h ;
4)將反應體系自然冷卻至室溫。在4000rpm的轉速條件下離心2次，使所合成的 納米金顆粒與溶液中過剩碘海醇分離，再用超純水清洗2次。
在碘海醇以0. 19、0. 38、1. 9、3. 8ml條件下制備所得產物的掃描電鏡圖如圖1所 示。 在碘海醇以0. 19、0. 38、 1. 9、3. 8ml條件下制備所得產物的紫外圖如圖2所示。 實施例2 : 1)取0. 38ml碘海醇溶液(300mg I/ml)，分別溶于22ml超純水中，攪拌均勻； 2)加入3mL氯金酸溶液(0. 01M)，室溫下攪拌10分鐘，得反應前驅體溶液； 3)將反應前驅體溶液倒入聚四氟乙烯內襯的不銹鋼反應釜中，12(TC反應1. 5h ; 4)將反應體系自然冷卻至室溫。在4000rpm的轉速條件下離心2次，使所合成的 納米金顆粒與溶液中過剩碘海醇分離，再用超純水清洗2次。 制備的碘海醇包裹的二十面體納米金的掃描電鏡圖如圖3所示。 制備的碘海醇包裹的二十面體納米金的透射電鏡圖如圖4所示。 實施例3 : 1)取0. 38ml碘海醇溶液(300mg I/ml)，分別溶于22ml超純水中，攪拌均勻； 2)入3mL氯金酸溶液(0. 01M)，室溫下攪拌10分鐘，得到反應前驅體溶液； 3)用Na(0H)把反應前驅體溶液調制成pH = 7 ; 4)將pH = 7的反應前驅體溶液倒入聚四氟乙烯內襯的不銹鋼反應釜中，12(TC反 應lh ; 5)將反應體系自然冷卻至室溫。在4000rpm的轉速條件下離心2次，使所合成的
納米金顆粒與溶液中過剩碘海醇分離，再用超純水清洗2次。 制備的碘海醇包裹的球形納米金的掃描電鏡圖如圖5所示。 實施例4 : 1)取1ml碘海醇溶液(300mg I/ml)，分別溶于22ml超純水中，攪拌均勻； 2)加入3mL氯金酸溶液(0. 01M)，室溫下攪拌10分鐘，得反應前驅體溶液； 3)將反應前驅體溶液倒入聚四氟乙烯內襯的不銹鋼反應釜中，12(TC反應1. 5h ; 4)將反應體系自然冷卻至室溫。在500rpm的轉速條件下離心2次，使所合成的納
米金顆粒與溶液中過剩碘海醇分離，再用超純水清洗2次。 制備的碘海醇包裹的片形納米金的掃描電鏡圖如圖6所示。 實施例5 : 1)取實施例2中合成的鵬海醇包裹的納米金配制成0、0. 5、1、2. 5、5、7. 5、10mgAu/ ml的納米金溶液； 2)取碘海醇(300mg I/ml)同樣配制成0、0. 5、 1、2. 5、5、7. 5、10mg I/ml的碘海醇 溶液； 3)比較各種濃度的碘海醇溶液與碘海醇包裹的納米金的溶液的CT值。 不同濃度碘海醇包裹納米金的CT造影圖如圖7所示。 各種濃度碘海醇包裹的納米金與碘海醇的CT值對比如圖8所示。
權利要求
一種CT成像造影劑，其特征在于由納米金和碘海醇組成，其結構為納米金顆粒為核心，外圍包裹碘海醇；所述納米金顆粒的粒徑可控，粒徑大小為10～500nm。
2. 如權利要求1所述的CT成像造影劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟1) 將碘海醇溶液溶于超純水中，配成碘海醇的濃度為1. 2 6mg I/ml的碘海醇溶液；2) 在步驟1)配成的碘海醇溶液中加入氯金酸溶液，配成氯金酸的濃度為0. 2 2mM的 反應前驅體溶液；3) 將反應前驅體溶液倒入反應釜中反應，將反應體系冷卻至室溫；4) 將冷卻后的反應體系離心，使所合成的納米金顆粒與溶液中過剩碘海醇分離，再清 洗，得CT成像造影劑。
3. 如權利要求2所述的CT成像造影劑的制備方法，其特征在于在步驟2)中，所述氯金 酸溶液的摩爾濃度為0. OIM。
4. 如權利要求2所述的CT成像造影劑的制備方法，其特征在于在步驟3)中，所述反應釜為聚四氟乙烯內襯的不銹鋼反應釜。
5. 如權利要求2所述的CT成像造影劑的制備方法，其特征在于在步驟3)中，所述反應 的溫度為60 200。C，反應的時間為0. 5 4h。
6. 如權利要求2所述的CT成像造影劑的制備方法，其特征在于在步驟4)中，所述離心 是在500 4000rpm的轉速條件下離心2 3次。
7. 如權利要求2所述的CT成像造影劑的制備方法，其特征在于在步驟4)中，所述清洗 用超純水清洗2 3次。
全文摘要
一種CT成像造影劑及其制備方法，涉及一種造影劑。提供一種化學穩定性較高，CT造影效果與生物相容性較好，粒子可控的CT成像造影劑及其制備方法。CT成像造影劑由納米金和碘海醇組成，其結構為納米金顆粒為核心，外圍包裹碘海醇。將碘海醇溶液溶于超純水中，配成碘海醇的濃度為1.2～6mg I/ml的碘海醇溶液；在配成的碘海醇溶液中加入氯金酸溶液，配成氯金酸的濃度為0.2～2mM的反應前驅體溶液；將反應前驅體溶液倒入反應釜中反應，將反應體系冷卻至室溫；將冷卻后的反應體系離心，使所合成的納米金顆粒與溶液中過剩碘海醇分離，再清洗，得CT成像造影劑。
文檔編號A61K49/04GK101732733SQ20091011308
公開日2010年6月16日 申請日期2009年12月24日 優先權日2009年12月24日
發明者李林梅, 翁建, 鐘鷺斌 申請人:廈門大學