專利名稱：一種雙氯芬酸鈉微丸制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及醫藥制劑領域，尤其涉及一種雙氯芬酸鈉微丸制劑及其制備方法。
背景技術：
雙氯芬酸鈉(雙氯滅痛)是由瑞士汽巴-嘉基公司(Ciba-Geigy)于六十年代末研 制開發的滅酸類微丸非留體消炎、鎮痛藥。本品通過抑制組織因炎癥反應而產生的COX(環 氧酶)，從而減少了前列腺素的合成。局部前列腺素合成減少，減輕了疼痛感覺，起到外周性 鎮痛的作用。自1998年專利到期以來，已在德國、法國、英國、日本、意大利、美國等陸續上 市。目前全世界已有包括中國在內的120多個國家銷售和臨床使用，自1974年以來，生產 銷售額逐年迅速增長，并從1998年開始，雙氯芬酸鈉的銷售額位居解熱鎮痛藥物首位，而 且遠比其他解熱鎮痛藥領先。目前市場上主要開發了片劑、緩釋丸劑、緩釋片、緩釋栓劑、消 炎用洗眼劑和滴眼劑、注射用凍干劑、顆粒劑、緩釋膠囊等。國內還有凝膠劑、貼片、氣霧劑、 栓劑、腸溶片、緩釋片、滴眼液、緩釋膠囊。雖然有腸溶和緩釋的制劑，但都沒有把兩者結合。 片劑口服后在胃部停留的時間比較長，對胃粘膜損傷比較大。緩釋膠囊劑型雖說減少了對 胃部的刺激性，但他在小腸的堿性環境下不利于藥物的持續釋放、吸收，導致療效持續時間 很短。現有的技術不能很好解決對胃腸道的不良反應問題以及確保24h持續有效。
發明內容
本發明的目的在于提供一種胃腸道刺激性小，生物利用度高和患者順應性好的雙 氯芬酸鈉微丸制劑。本發明的另一目的在于提供一種雙氯芬酸鈉微丸制劑的制備方法。本發明是將粘合劑性緩釋材料增加到含有2/3的雙氯芬酸鈉中，可以獲得受雙層 緩釋膜控制的釋藥層，再用粘合劑性腸溶材料及剩余的1/3雙氯芬酸鈉繼續增加到上述微 丸中得到PH依賴性的在胃內不溶解的活性層，然后再在活性層外包裹緩釋材料。為了解決背景技術中存在的問題，本發明采用如下技術方案—種雙氯芬酸鈉微丸制劑，所述的微丸制劑是由微丸制備成各種劑型，所述的微 丸為腸溶緩釋微丸，該微丸由空白丸芯、活性層和外層包衣組成，所述的活性層包括雙氯芬 酸鈉、粘合性緩釋材料和粘合性腸溶材料，外層包括緩釋材料。所述的空白丸芯是蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯、淀粉丸芯中的一種或多種混合。所述的粘合性緩釋材料是聚甲丙烯酸銨酯I、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲 基纖維素、Ammonio Methacrylate Copolymer TypeA> Ammonio Methacrylate Copolymer Type B、聚甲丙烯酸銨酯II、聚乙烯吡咯烷酮、中一種或多種混合。所述的粘合性腸溶材料是聚丙烯酸樹脂II、聚丙烯酸樹脂IILMethacrylic Acid Copolymer Type A>Methacrylic Acid Copolymer Type 8、&月交中的一禾中$$禾中夕昆&。所述的外層包衣含有增塑劑，所述的增塑劑是枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、 葵二酸二丁酯中的一種或多種混合。
所述的微丸制劑可以制備成膠囊、片劑或者顆粒劑。所述的微丸包括下述重量百分比組分雙氯芬酸鈉30% 60%，空白丸芯30% 60 %，粘合劑性緩釋材料1 % 10 %，粘合劑性腸溶材料0. 1 % 5 %。制備IOOOg微丸的優選配方雙氯芬酸鈉510g，空白丸芯(淀粉)400g，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 60g，蟲膠 10g，鄰苯二甲酸二乙酯 2g，滑石粉 10g。本發明還公開了一種雙氯芬酸鈉微丸制劑的制備方法，所述的制備方法包括1)將空白丸芯置包衣鍋內，并調節包衣鍋溫度；2)調節包衣鍋轉速為10 60轉/分鐘，噴灑含12%的緩釋粘合劑溶液，使空白丸芯濕潤，然后用勺適量灑上主藥雙氯芬酸鈉，并同時通風使微粒干燥；再噴灑粘合劑性緩 釋材料溶液，使之濕潤，重復上述過程，加完處方總量2/3的雙氯芬酸鈉，干燥；3)過篩獲得大小一致的微丸，并收集主藥細粉；4)將微丸重新置包衣鍋內，包衣鍋轉速為10 60轉/分鐘，干燥；5)配置10%的粘合劑性腸溶材料溶液，調節包衣鍋轉速為10 60轉/分鐘，噴 灑粘合劑性腸溶材料溶液，然后再灑上適量主藥雙氯芬酸鈉(剩余1/3雙氯芬酸鈉和篩網 上篩落的主藥)。微丸干燥，重復上述過程至加完所有主藥；6)過篩獲得大小一致的微丸，并收集主藥細粉；7)將微丸重新置于包衣鍋內，包衣鍋轉速10 60轉/分鐘，干燥；8)調節包衣鍋轉速10 60轉/分鐘，噴灑包衣液，并灑上步驟6)收集的主藥細 粉，重復上述過程置用完包衣液；干燥得微丸。將所述的微丸制備成雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊。將所述的微丸添加片劑輔料制備成雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片劑。所述的微丸制備成顆粒劑。從本發明的工藝來看，整個過程要經歷3次干燥，且主藥和輔料分幾次加入，但是 在生產過程中微丸的每一層并不是主藥和輔料的簡單混合，而是彼此交替層層噴灑，直至 加完規定量的主藥和輔料，并且嚴格控制生產溫度和操作時間，最終獲得均一一致的微丸。 由于本發明特有的工藝和處方，使其釋藥機制成為一種獨特的雙重緩釋系統，即通過骨架 式分散系統，結合多層半滲透膜包衣系統，使主藥能夠在人體復雜的內環境中持續、穩定地 釋放。另外，由于采用了獨特的輔料，使得本發明微丸在胃內不溶解，對胃粘膜幾乎無損害， 并保證了藥物在腸道內發揮24h的持續有效。提高生物利用度，保證藥物的使用效果。
具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步說明。實施例1 本實施例制備IOOOg雙氯芬酸鈉腸溶緩釋微丸采用如下配方雙氯芬酸鈉510g，空白丸芯(淀粉)400g，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 60g,蟲膠10g，鄰苯二甲酸二乙酯2g，滑石粉10g。制備工藝負載主藥將淀粉丸芯置于包衣鍋內，并調節包衣鍋溫度置25士5°C。用95%乙 酉享配制 Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 的乙酉享溶液，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液的濃度為12%，調節包衣鍋轉速為30轉/分鐘，用噴槍噴灑Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液，噴量為每秒10 15g，使淀粉丸芯濕 潤，然后用勺適量灑上主藥雙氯芬酸鈉，并同時通風使微粒干燥，過網眼為990 μ m/1180 μ m 的雙層篩網，獲得大小一致的微粒并收集主藥細粉；然后重復上述過程，直至加完雙氯芬酸 鈉總量的2/3約340g的雙氯芬酸鈉；用95%乙醇配制蟲膠乙醇溶液，配置濃度為10%， 調節包衣鍋轉速為30轉/分鐘，溫度為18°C 23°C，用噴槍噴蟲膠乙醇溶液，噴量為每秒 IOg 15g，然后灑上主藥雙氯芬酸鈉(剩余的170g雙氯芬酸鈉和篩網篩落的雙氯芬酸鈉 細粉)，微丸干燥，重復此過程直至加完所有主藥，過網眼為990 μ m/1180 μ m的雙層篩網， 獲得大小一致的微粒并收集主藥細粉。包衣重新調節包衣鍋轉速為30轉/分鐘，溫度仍為18°C 23 °C，用噴槍噴灑 Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液，并用勺適量灑上收集的主藥細粉，重 復此過程，加完所有主藥后用勺適量灑上鄰苯二甲酸二乙酯和滑石粉，重復此過程，直至用 完所有的Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液。在40°C條件下干燥6小 時。將得到的微丸套膠囊殼得雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊。本實施例得到的雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊能夠在腸道在一定時間內持續、穩定釋 放一定濃度的雙氯芬酸鈉，在胃內溶解性很小從而可以極大的減少對胃部的刺激性，提高 生物利用度，保證藥物的使用效果。本實施例得到的微丸主藥的溶出是因為微丸的包衣層在小腸中溶解后，1/3的主 藥逐漸溶解進入腸道，另外由于微丸內外滲透壓的不同，使得體液進入微丸后，作為核心的 淀粉微粒溶解后產生內外滲透壓，使主藥成分逐漸釋出，又由于蟲膠和聚丙烯酸樹脂對主 藥具有一定的阻滯作用，使得主藥能緩慢穩定地釋放出來。從本實施例的工藝來看，整個過程要經歷3次干燥，且主藥和輔料分幾次加入，但 是在生產過程中微丸的每一層并不是主藥和輔料的簡單混合，而是彼此交替層層噴灑，直 至加完規定量的主藥和輔料，并且嚴格控制生產溫度和操作時間，最終獲得一致的微丸。由 于本發明特有的工藝和處方，使其釋藥機制成為一種獨特的雙重緩釋系統，即通過骨架式 分散系統，結合多層半滲透膜包衣系統，使主藥能夠在人體復雜的內環境中持續、穩定地釋 放。另外，由于采用了獨特的輔料，使得本實施例微丸在胃內不溶解，對胃粘膜幾乎無損害， 并保證了藥物在腸道內發揮24h的持續有效。提高生物利用度，保證藥物的使用效果。實施例2 本實施例提供一種雙氯芬酸鈉微丸型片劑，由雙氯芬酸鈉微丸壓片制 得。微丸的制備和實施例1相同，并加入10% (w/w)崩解劑，0.5%的潤滑劑硬脂酸 鎂；崩解劑可以選擇羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、低取代羥丙基纖維 素等，優選羧甲基淀粉鈉。采用智能壓片機進行壓片得到。實施例3 本實施例制備IOOOg雙氯芬酸鈉腸溶緩釋微丸采用如下配方雙氯芬酸鈉310g 蔗糖空白丸芯600g聚甲丙烯酸銨酯II50gMethacrylic Acid Copolymer Type A IOg 檸檬酸三乙酯 2g 滑石粉 IOg制備工藝和實施例1相同。將得到的微丸制備成顆粒劑。實施例4 本實施例制備IOOOg雙氯芬酸鈉腸溶緩釋微丸采用如下配方雙氯芬酸鈉600g 蔗糖空白丸芯3100g聚乙烯吡咯烷酮55g
蟲膠8g 枸櫞酸三乙酯2g 滑石粉IOg制備工藝和實施例1相同。將得到的微丸套膠囊得到。實施例5 本實施例制備IOOOg雙氯芬酸鈉腸溶緩釋微丸采用如下配方雙氯芬酸鈉350g 淀粉空白丸芯580g 聚甲丙烯酸銨酯55g
蟲膠8g 檸檬酸三乙酯2g 滑石粉12g制備工藝和實施例1相同。
權利要求
一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，所述的微丸制劑是由微丸制備成各種劑型，其特征在于所述的微丸為腸溶緩釋微丸，該微丸由空白丸芯、活性層和外層包衣組成，所述的活性層包括雙氯芬酸鈉、粘合性緩釋材料和粘合性腸溶材料，外層包括緩釋材料。
2.根據權利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于所述的空白丸芯是蔗 糖丸芯、微晶纖維素丸芯、淀粉丸芯中的一種或多種混合。
3.根據權利要求3所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于所述的粘合性緩釋材 料是聚甲丙烯酸銨酉旨 I、Ammonio Methacrylate Copolymer TypeA>Ammoniο Methacrylate Copolymer Type B、聚甲丙烯酸銨酯II、乙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基 甲基纖維素中一種或多種混合。
4.根據權利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉制劑，其特征在于所述的粘合性腸溶材料是 聚丙烯酸樹脂 II、聚丙烯酸樹脂 III、Methacrylic Acid Copolymer Type A、Methacrylic Acid Copolymer Type B、蟲膠中的一種或多種混合。
5.根據權利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于所述的外層包衣含有 增塑劑，所述的增塑劑是枸櫞酸三乙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯中的一種或多種 混合ο
6.根據權利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于所述的微丸制劑可以 制備成膠囊、片劑或者顆粒劑。
7.根據權利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于所述的微丸包括下 述重量百分比組分雙氯芬酸鈉30 % 60 %，空白丸芯30 % 60 %，粘合劑性緩釋材料 1 % 10 %，粘合劑性腸溶材料0. 1 % 5 %。
8.根據權利要求7所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，其特征在于制備IOOOg微丸的配 方雙氯芬酸鈉 510g，空白丸芯(淀粉)400g，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 60g，蟲膠10g，鄰苯二甲酸二乙酯2g，滑石粉10g。
9.根據權利要求1所述的一種雙氯芬酸鈉微丸制劑的制備方法，其特征在于所述的制 備方法包括如下步驟1)將空白丸芯置包衣鍋內，并調節包衣鍋溫度；2)調節包衣鍋轉速為10 60轉/分鐘，噴灑含12%的緩釋粘合劑溶液，使空白丸芯 濕潤，然后用勺適量灑上主藥雙氯芬酸鈉，并同時通風使微粒干燥；再噴灑粘合劑性緩釋材 料溶液，使之濕潤，重復上述過程，加完處方總量2/3的雙氯芬酸鈉，干燥；3)過篩獲得大小一致的微丸，并收集主藥細粉；4)將微丸重新置包衣鍋內，包衣鍋轉速為10 60轉/分鐘，干燥；5)配置10%的粘合劑性腸溶材料溶液，調節包衣鍋轉速為10 60轉/分鐘，噴灑粘 合劑性腸溶材料溶液，然后再灑上適量主藥雙氯芬酸鈉(剩余1/3雙氯芬酸鈉和篩網上篩 落的主藥)；微丸干燥，重復上述過程至加完所有主藥；6)過篩獲得大小一致的微丸，并收集主藥細粉；7)將微丸重新置于包衣鍋內，包衣鍋轉速10 60轉/分鐘，干燥；8)調節包衣鍋轉速10 60轉/分鐘，噴灑包衣液，并灑上步驟6)收集的主藥細粉， 重復上述過程置用完包衣液；干燥得微丸；9)將所得微丸制備成各種制劑。
10.根據權利要求7所述的一種雙氯芬酸鈉微丸的制備方法，其特征在于將所述的微 丸制備成雙氯芬酸鈉腸溶緩釋膠囊、雙氯芬酸鈉腸溶緩釋片劑或者顆粒劑。
全文摘要
本發明涉及醫藥制劑領域，尤其涉及一種雙氯芬酸鈉制劑及其制備方法。本發明一種雙氯芬酸鈉微丸制劑，所述的微丸制劑是由微丸制備成各種劑型，其特征在于所述的微丸為腸溶緩釋微丸，該微丸由空白丸芯、活性層和外層包衣組成，所述的活性層包括雙氯芬酸鈉、粘合性緩釋材料和粘合性腸溶材料，外層包括緩釋材料。由于本發明特有的工藝和處方，使其釋藥機制成為一種獨特的雙重緩釋系統，即通過骨架式分散系統，結合多層半滲透膜包衣系統，使主藥能夠在人體復雜的內環境中持續、穩定地釋放。另外，由于采用了獨特的輔料，使得本發明微丸在胃內不溶解，對胃粘膜幾乎無損害，并保證了藥物在腸道內發揮24h的持續有效，提高生物利用度，保證藥物的使用效果。
文檔編號A61K31/196GK101804030SQ20091009583
公開日2010年8月18日 申請日期2009年2月12日 優先權日2009年2月12日
發明者徐海, 方利明, 朱旭雷, 王菲, 范敏華, 郭曉梅 申請人:杭州賽利藥物研究所有限公司;海南普利制藥有限公司