專利名稱：：磺丁基醚-β-環糊精在氯霉素滴眼劑中的應用及方法
技術領域：
：本發明涉及藥品
技術領域：
，具體地說是磺丁基醚-e-環糊精在氯霉素滴眼劑中的應用及方法。
背景技術：
：氯霉素(Chloramphenicol)為D-蘇式-(-)-N-[a-(羥基甲基)-卜羥基-對硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。為白色針狀或微帶黃綠色的針狀、長片狀結晶或結晶性粉末，味苦，在甲醇、乙醇、丙酮、丙二醇中易溶；在水中微溶。氯霉素于1947年發現，系委內瑞拉鏈霉菌產生的一種廣譜抗生素，也是世界上第一個全化學合成的抗生素。由于抑菌譜廣、效果好且廉價，曾以各種劑型，如片劑、膠囊劑、口服混懸液、溶液劑、膏劑、油劑、注射粉針劑及眼用劑等，廣泛的運用于臨床，但由于其抑制骨髓造血系統，引起再生障礙性貧血，所以臨床應用受限，但對于其他抗生素藥物無效的某些嚴重感染氯霉素仍可適用，如傷寒、腦膜炎、立克次體病及其他沙門菌屬感染。盡管氯霉素的大多數劑型在臨床上己較少應用，但一直以來氯霉素仍被廣泛的用于治療急性耳部和眼部感染，常以氯霉素眼膏、氯霉素滴眼液、氯霉素滴耳液的形式應用，在該應用形式下可有效的避免氯霉素的毒性。氯霉素滴眼液是一種常見的眼科用藥，適用于急性或慢性結膜炎，包括眼瞼緣炎、角膜潰瘍、沙眼、麥粒腫、淚囊炎等。收錄于BP(英國藥典)、BNF(英國國家藥品集)、USP(美國藥典)、JP(日本藥局方)、《中國藥典》2005年版二部，曾經作為OTC甲類藥品在商場上廣泛流通使用，目前仍占有很大的市場份額，在眼科用藥市場穩居銷售量第一。氯霉素在溶液劑中不穩定，氯霉素容易分解為氯霉素二醇物、對硝基苯甲醛等，氯霉素二醇物及對硝基苯甲醛對眼睛有較強刺激性，影響患者使用，故《中國藥典》2005年版二部中對氯霉素滴眼液中氯霉素二醇物及對硝基苯甲醛的含量均做出了明確規定，即氯霉素二醇物的含量不得高于8%，對硝基苯甲醛的含量不得高于0.5%。根據規定藥品通常保質期定為2年，由于氯霉素滴眼液中氯霉素不穩定，在市場流通過程中，其保質期通常只能達到8個月，常出現在有效期內不合格的現象；由于氯霉素滴眼液的用量比較大，為保證人們的用藥安全，所以現在迫切需要找到一種能在室溫條件下穩定氯霉素滴眼液質量，保證在有效期內符合《中國藥典》2005年版二部標準的方法。關于氯霉素滴眼劑穩定性研究中，陳國廣等人采用e-環糊精對氯霉素滴眼劑的穩定性及其處方工藝的改進(氯霉素滴眼液的穩定性及其處方工藝的改進，華西藥學雜志，2006，21(5):443-445)研究中報道，加入0-環糊精可增強氯霉素滴眼劑穩定性；郭維兒采用e-環糊精對氯霉素滴眼劑的穩定性研究(e-環糊精增強氯霉素滴眼液穩定性研:究，西北藥學雜志，1998，13(3):11)中表明e-環糊精可延長氯霉素滴眼劑的穩定性。但e-環糊精由于其在水中溶解度小，會導致氯霉素滴眼劑在貯存中出現沉淀，不符合氯霉素滴眼劑藥典(2005版)質量要求。
發明內容本發明的目的是提供一種簡單而有效的提高氯霉素滴眼劑穩定性的方法，即磺丁基醚-e-環糊精在氯霉素滴眼劑中的應用。能有效的提高氯霉素滴眼劑的穩定性。氯霉素結構中存在酰胺基、氯、硝基等活性基團，常發生酰胺鍵水解生成揮發性二氯乙酸和具有旋光性的氯霉素二醇物、氯的水解、氧化反應生成醛或酮以及硝基的還原反應等。這些反應也可能同時連續發生。從氯霉素的降解機理中可以看出，氯霉素滴眼液中的分解反應主要為一般酸堿催化的水解反應、進而引發的氧化還原反應。氯霉素分子中非極性基團大小適于進入SBE-e-CD圓筒空腔中，所以包合反應容易進行，出現較負的自由能變化。氯霉素中硝基苯基團進入SBE-e-CD空腔后，與苯環相連的C上的一oh容易與SBE-e-CD空腔外側的一oh形成氫鍵，從而使包合物的穩定性加強。本發明的氯霉素滴眼液使用e-cd的試驗過程中發現，由于e-cd對氯霉素的包合，促進了氯霉素的溶解速度，但其包合產物在水溶液中并不穩定，常在加熱冷卻后產生沉淀，影響了滴眼劑的質量。本發明找到了e-cd的水溶性較好的衍生物sbe-P-cd(磺丁基醚-e-環糊精)，其能將氯霉素的溶解度提高6倍左右，并由于其空腔結構對氯霉素的包合，有效的阻斷了水溶液中各種離子催化的氯霉素水解反應，使氯霉素在水溶液中的降解得到了巨大的緩解。能有效提高氯霉素滴眼劑穩定性。本發明采用磺丁基醚-e-環糊精來改善氯霉素滴眼劑穩定性，磺丁基醚-e-環糊精(Sulfobutylether-e-cyclodextrin，SBE-P-CD)作為一種藥用輔料已經被廣泛的用于增加難溶藥物的水溶性、穩定性、溶出速率和生物利用度，它以其特殊的"外親水，內疏水"的分子結構可以與一些極性、大小、形狀及性質相匹配的客體分子或某些客體分子的疏水性基團形成包結物。磺丁基醚-e-環糊精(Sulfobutylether-e-cyclodextrin，SBE-e-CD)由于水溶性好，對熱穩定，對腎無毒，對肌肉和粘膜幾乎無刺激，溶血作用低，被認為是最有前途的藥物載體材料之一。以下為本發明所做過的一些試驗，試驗中加速試驗、長期試驗釆用《中國藥典》2005版相關規定實施實驗一RxO.氯霉素藥用輔料2.625g/L加至1L加速o月加速1月加速2月含量104.58102.3299.41氯霉素二醇物％0.634.536.66結果氯霉素二醇物在加速2個月時即含量較高，難以保護在有效期內質量符合標準要求。Rxl.氯霉素藥用輔料2.625g/L2.5g/L加至1L加速o月加速l月加速2月含里102.7599.3996.18氯霉素二醇物％0.373.364.66結果較基礎配方，氯霉素二醇物含量降低，能有一定的的穩定作用，但其溶液有沉淀情況。2.625g/L2.5g/L2.5g/L加至1LRx2.氯霉素PVP-K30藥用輔料加速o月加速l月加速2月含量102.2299.9296.68氯霉素二醇物％0.453.286.41結果較基礎配方，氯霉素二醇物含量降低，能有一定的的穩定作用，但其溶液有沉淀情況，但較處方l有所改善。Rx3.氯霉素2.625g/L3-CD2.5g/L透明質酸2.5g/L藥用輔料加至1L加速o月加速l月加速2月含量102.3098.3694.78氯霉素二醇物％0.423.905.12結果較基礎配方，氯霉素二醇物含量降低，能有一定的的穩定作用，但其溶液有沉淀情況，但較處方l有所改善。2.625g/L15g/L2.5g/L加至1LRx4.氯霉素羥丙基甲基纖維素藥用輔料加速o月加速l月加速2月含量101.2997.3194.55氯霉素二醇物％0.404.094.45結果較基礎配方，氯霉素二醇物含量降低，能有一定的的穩定作用，但其溶液有沉淀情況，但較處方l有所改善。從實驗一的一系列試驗可以看出，在滴眼劑中添加e-CD，可有效的減少氯霉素二醇物的含量；但由于e-CD的水溶性不好，室溫下飽和濃度為1.9%，在室溫儲存過程中易產生沉淀，影響滴眼劑的質量，故我們在此基礎上再次添加PVP-K30、透明質酸、磺丁基醚甲基纖維素以改變e-CD在水中的溶解穩定性，均取得了較好的效果。但總體來說，其改善情況有限，無法達到批量生產產品有效期內質量符合標準。實驗二Rxl.氯霉素2.625g/La墨CD10g/L藥用輔料加至1加速o月加速1月含量101.4197.95氯霉素二醇物％0.674.01結果與e型對比氯霉素穩定性并未有顯著提高，溶液中出現沉淀情況。Rx2.氯霉素2.625g/LY-CD10g/L藥用輔料加至1L加速o月加速1月含量100.0996.52氯霉素二醇物％0.453.53結果與e型對比氯霉素穩定性并未有顯著提高，溶液中出現沉淀情況。Rx3.氯霉素2.625g/LSBE-P-CD10g/L藥用輔料加至1L加速o月加速l月含量100.5397.45氯霉素二醇物％0.453.04結果與e型對比氯霉素穩定性有顯著提高，溶液中無沉淀出現。通過實驗二的一系列試驗證明，a型、Y型的CD與e型對氯霉素穩定性的提高效果相差不大，而同樣存在水溶性不好的問題。SBE-e-CD對氯霉素穩定性的提高效果較以上三種均好，同時其水溶性較好，可利放大生產。實驗三RxO.氯霉素2.625g/L藥用輔料加至1L加速o月加速l月含量104.8393.39氯霉素二醇物％0.466.10Rxl.氯霉素2.625g/LSBE-0-CD5g/L藥用輔料加至1L加速o月加速1月含量100.2198.19氯霉素二醇物％0.583.52結果氯霉素二醇物含量較空白減少，證明此濃度對氯霉素穩定性有一定改善作用。Rx2.氯霉素2.625g/LSBE-P-CD10g/L藥用輔料加至1L加速o月加速l月含量100.1197.25氯霉素二醇物％0.443.20結果氯霉素二醇物含量較空白減少，證明此濃度對氯霉素穩定性有一定改善作用。Rx3.氯霉素2.625g/LSBE-e-CD15g/L藥用輔料加至1L加速o月加速1月含量103.2299.85氯霉素二醇物％0.362.89結果氯霉素二醇物含量較空白減少，證明此濃度對氯霉素穩定性有一定改善作用。Rx4.氯霉素2.625g/LSBE-0-CD50g/L藥用輔料加至1L加速o月加速1月含量100.4899.43氯霉素二醇物％0.301.94結果氯霉素二醇物含量較空白減少，證明此濃度對氯霉素穩定性有一定改善作用。通過實驗三的一系列試驗證明上述濃度的SBE-e-CD均能提高氯霉素滴眼劑穩定性，隨著SBE-e-CD濃度的提高，氯霉素二醇物的含量不斷的下降，SBE-e-CD能顯著提高氯霉素的穩定性。實驗四綜合以上實驗一至三得到的結果得出在氯霉素滴眼劑中加入SBE-e-CD對提高氯霉素的穩定性效果最好，但由于SBE-e-CD價格昂貴，為控制滴眼劑的成本，使之具有實際的生產價值，又總結了實驗三，選取一個SBE-e-CD的用量進行放大中試，下面是對該用量下的氯霉素滴眼劑按《中國藥典》2005版要求進行加速試驗、長期試驗觀察的情況。氯霉素2.625g/L<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>結果加速試驗6個月、長期試驗24個月內對硝基苯甲醛含量合格，氯霉素二醇物含量合格，證明sbe-e-cd能顯著有效的提高氯霉素滴眼液的穩定性。本發明的技術方案為在氯霉素滴眼液的標準處方中加入sBE-e-cD(磺丁基醚-e-環糊精)，其加入量為5100g/L。磺丁基醚-e-環糊精在氯霉素滴眼劑中的應用方法按以下步驟進行1)將氯霉素滴眼液的配方中的氯霉素、磺丁基醚-P-環糊精放入150mL水中，攪拌30min使之充分溶解且混合均勻后，放置，備用；2)將氯霉素滴眼液的配方中的緩沖鹽或等滲鹽(氯化鈉)放入300mL水中，攪拌使之充分的溶解后，備用；3)將氯霉素滴眼液的配方中的抑菌劑放入500mL水中，充分的攪拌使之溶解后，放置，備用；4)將上述1)、2)、3)步驟的溶液一起裝入容器中，加水至1L，攪拌10rain使之混合均勻后，灌裝入小瓶，即得。本發明經過一系列的實驗找到了提高氯霉素滴眼液穩定性的SBE-e-CD(磺丁基醚-e-環糊精)，其能將氯霉素的溶解度提高6倍左右，并由于其空腔結構對氯霉素的包合，有效的阻斷了水溶液中各種離子催化的氯霉素水解反應，使氯霉素在水溶液中的降解得到了巨大的緩解，通過實驗，在加速6個月、常溫存放24個月后，氯霉素滴眼液的各項指標仍能符合《中國藥典》標準要求，氯霉素二醇物含量小于8%，對硝基苯甲醛含量為O，因而大大提高了氯霉素滴眼液的穩定性。圖1是磺丁基醚-e-環糊精包合氯霉素示意圖。具體實施例方式實施例1:藥物組份氯霉素2.625g/L硼砂0.625g/L硼酸17g/L醋酸苯汞0.02g/LSBE-P-CD20g/L水加至1L標準含氯霉素二醇物不得超過8%、對硝基苯甲醛不得超過0.5%。制法1.將配方量的氯霉素、SBE-日-CD放入150mL水中，攪拌30min使之充分溶解且混合均勻后，放置，備用；2.將配方量的硼砂、硼酸放入300mL水中，攪拌使之充分的溶解后，備用；3.將配方量的醋酸苯汞(或苯札溴銨、硫柳汞)放入500mL水中，充分的攪拌使之溶解后，放置，備用；4.將上述1、2、3步驟的溶液一起裝入容器中，攪拌10min使之混合均勻后，加水至1L，灌裝入小瓶，即得。實施例2:藥物組份中，SBE-e-CD的用量為10g/L，其它成分和制法與實施例l相同。實施例3:藥物組份中，SBE-e-CD的用量為5g/L，其它成分和制法與實施例l相同。實施例4:藥物組份中，SBE-e-CD的用量為50g/L，其它成分和制法與實施例1相同。實施例5:藥物組份中，SBE-P-CD的用量為100g/L，其它成分和制法與實施例1相同。權利要求1、磺丁基醚-β-環糊精在氯霉素滴眼劑中的應用，其特征在于在氯霉素滴眼液的標準配方中加入磺丁基醚-β-環糊精，其加入量為5～100g/L。2、權利要求i所述的磺丁基醚-e-環糊精在氯霉素滴眼劑中的應用方法，其特征在于按以下步驟進行1)將氯霉素滴眼液的配方中的氯霉素、磺丁基醚-e-環糊精放入150mL水中，攪拌30min使之充分溶解且混合均勻后，放置，備用；2)將氯霉素滴眼液的配方中的緩沖鹽或等滲鹽放入300mL水中，攪拌使之充分的溶解后，備用；3)將氯霉素滴眼液的配方中的抑菌劑放入500raL水中，充分的攪拌使之溶解后，放置，備用；4)將上述1)、2)、3)步驟的溶液一起裝入容器中，加水至1L，攪拌10min使之混合均勻后，灌裝入小瓶，即得。全文摘要本發明是磺丁基醚-β-環糊精在氯霉素滴眼劑中的應用。其特征在于在氯霉素滴眼液的配方中加入磺丁基醚-β-環糊精，其加入量為5～100g/L。本發明經過一系列的實驗找到了提高氯霉素滴眼液穩定性的SBE-β-CD(磺丁基醚-β-環糊精)，其能將氯霉素的溶解度提高6倍左右，并由于其空腔結構對氯霉素的包合，有效的阻斷了水溶液中各種離子催化的氯霉素水解反應，使氯霉素在水溶液中的降解得到了巨大的緩解，通過實驗，在加速6個月，常溫存放24個月后，氯霉素滴眼液的各項指標仍能符合《中國藥典》標準要求，氯霉素二醇物含量小于8％，對硝基苯甲醛含量為0，因而大大提高了氯霉素滴眼液的穩定性。文檔編號A61K31/165GK101549160SQ20091009451公開日2009年10月7日申請日期2009年5月25日優先權日2009年5月25日發明者俊李,維董,文郭申請人:昆明振華制藥廠有限公司