專利名稱：芍藥苷的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術領域，具體涉及芍藥苷在治療陰莖勃起障礙藥物中的應用。本發(fā)明所述的陰莖勃起障礙主要是指臨床醫(yī)院中男科中常見病癥。本發(fā)明所述的陰莖勃起障礙主要是指不能達到或維持足以性交的勃起(陽萎)。
背景技術：
芍藥苷是從植物毛莨科植物芍藥Paeonia albifolra Pall. (P. Iactiflora Pall.)卞艮、牛土suffruticosa Andr. (P. moutan Sims)卞艮delavayi Franch. 根提取的有效成分，其具有以下藥理活性1、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用芍藥苷具有顯著的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗驚厥作用。芍藥浸膏能拮抗士的寧所引起的驚 厥。小鼠腹腔注射有顯著的鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛作用可能與嗎啡受體無關。能延長球已烯巴比 妥鈉對小鼠的睡眠時間，對五甲烯四氮唑所致的驚厥有拮抗作用。2、對心、腦血管系統(tǒng)的作用擴張血管作用芍藥苷能擴張冠狀動脈，增加冠脈流量，對抗急性心肌缺血，降低 血壓。保護腦缺血的作用芍藥苷對腦缺血后再灌注期間血腦屏障及腦缺血神經(jīng)病理改 變癥狀、腦血流量的影響。發(fā)現(xiàn)芍藥苷對腦缺血后腦水腫、血腦屏障、大腦局部血流量具有 保護作用。局灶性腦缺血動物應用芍藥苷可以明顯減輕腦水腫程度，降低腦梗塞范圍，改善 神經(jīng)行為學癥狀、血腦屏障通透性，增加大腦局部血流量。顯示對局灶性腦缺血損傷有明顯 的保護作用，其保護機制可能與下列因素有關；抑制細胞內(nèi)鈣離子超載，抗自由基，對缺血、 缺氧引起的腦血管縮舒功能障礙有良好的改善作用，對腦缺血后再灌流期間血腦屏障具有 保護作用，并可促進再灌流早期腦血流的恢復作用?？寡ㄐ纬傻淖饔脤嶒灡砻?，芍藥苷模型組動物血小板聚集時間與對照組比較， 聚集時間縮短1/2左右，說明芍藥苷給高脂肪高膽固醇動物血小板聚集增強，模型給藥組 動物的血小板聚集，血小板血栓和纖維蛋白形成時間均較模型組動物明顯地延長，并接近 對照組。提示芍藥苷有提高抗高脂肪高膽固醇引起的促血栓形成的作用。抗血小板聚集作用血小板聚集是引發(fā)各類心腦血管病的重要"元兇"之一。芍 藥苷對ADP和膠原誘導的血小板聚集性有不同程度的抑制作用?？垢哐饔庙n國蔚山大學的學者發(fā)現(xiàn)，對于實驗性高血脂大鼠模型，芍藥苷具 有降低其膽固醇水平的作用。與對照組相比，受試組劑量分別為200、400mg/kg，口服，一日 一次并持續(xù)4周時，芍藥苷對于總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平顯示出明顯的降 低作用。逆轉低血壓作用通過靜脈注射芍藥苷，臺灣醫(yī)藥工作者發(fā)現(xiàn)，芍藥苷能夠通過激 活威斯特大鼠腦內(nèi)的腺苷Al受體來逆轉呱乙啶誘導的低血壓。被腺苷Al受體拮抗劑8-環(huán) 戊-1，3- 二丙基黃嘌呤預處理后，芍藥苷具有劑量依賴性的抑制作用。芍藥苷的這種作用不會被8-硫苯基茶堿所改變，8-硫苯基茶堿是一種強極性的不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腺 苷Al受體拮抗劑。3、解痙作用芍藥苷具有舒張平滑肌細胞的作用，Ca2+減低在芍藥苷的舒張平滑肌細胞作用中 起重要作用，芍藥苷可能通過調(diào)節(jié)細胞膜Ca2+/Na+交換來舒張平滑肌細胞。在胃腸道平滑 肌細胞中，膜電位通過影響平滑肌細胞的興奮性而決定了胃腸道的收縮和舒張功能。芍藥 苷其藥理作用主要為抑制副交感神經(jīng)興奮，降低平滑肌張力和抑制其運動。目前，已有一些 實驗證實芍藥苷對大鼠輸精管附睪部和前列腺部平滑肌的強直性收縮具有抑制作用；對豚 鼠、大鼠的離體腸管和在體胃運動以及大鼠子宮平滑肌具有抑制作用，并能拮抗催產(chǎn)素對 子宮引起的收縮。同時也曾有學者應用白芍組成的方劑治療腸易激綜合征和膽石癥術后復 發(fā)性絞痛等疾病，均取得一定療效。芍藥苷通過松弛括約肌，有益于急性胰腺炎時膽汁、胰 液的排泌，從而減少胰酶激活，減輕胰腺腺泡損害，最終降低急性胰腺炎的嚴重程度。4、解熱作用芍藥苷對正常小鼠體溫有降低作用，對人工發(fā)熱的小鼠有導熱作用。5、抗炎、抗?jié)?、抗過敏作用芍藥苷(50mg/kg，ig)對角叉菜膠和右旋糖酚所致的 大鼠足踝腫有抑制作用，對大鼠佐劑性關節(jié)炎有防治作用，對大鼠應激潰瘍有預防作用和 抑制胃液分泌的作用。白芍煎劑對某些致病性細菌和真菌有抑制作用。6、降血糖作用芍藥苷靜脈注射能明顯降低鏈脲霉素誘發(fā)的糖尿病小鼠的血糖，血 漿中含糖量也隨著用藥時間的延長而逐漸降低。在用藥后25min時作用最強。芍藥苷降低 血漿中含糖量水平，作用與量有關(1 10mg/kg體重)。對實驗表明芍藥苷降血糖作用機 制與胰島素無關。7、免疫調(diào)節(jié)作用芍藥苷具有是一定的免疫調(diào)節(jié)功能。用適量刀豆素誘導佐劑性關 節(jié)炎，芍藥苷在體外作用脾細胞懸液和腹腔巨噬細胞，發(fā)現(xiàn)對大鼠脾淋巴細胞IL-2和大鼠 腹腔巨噬細胞產(chǎn)生的IL-1，均有增強作用，量效曲線成鐘罩狀。而且對脾淋巴細胞增殖反應 有誘導作用，并且能使AA大鼠大量的低下的脾淋巴細胞增殖反應恢復和接近正常水平，表 明芍藥苷具有濃度和機能依賴性的雙向免疫調(diào)節(jié)作用。臨床藥理研究表明，本品能改善類 風濕性關節(jié)炎患者的病情，減輕患者的癥狀和體征，并能調(diào)節(jié)患者的免疫功能。芍藥苷用于 治療類風濕性關節(jié)炎療效與甲氨蝶呤相近，但其不良反應明顯比甲氨蝶呤少而輕，作為II 類西藥已被批準為臨床治療類風濕性關節(jié)炎的新藥，它的其他臨床應用正在研究之中。8、抗腫瘤作用芍藥苷對腫瘤細胞有一定的抑制作用，芍藥苷能抑制腫瘤細胞膜上 ATP酶的活性及升高腺苷酸，環(huán)化酶(AC)活性的作用。該藥抑制腫瘤細胞生成、與抑制膜 上Na，K-ATPase并激活AC密切相關。應用芍藥苷對人肝癌細胞株Bel_7402和H印G2細胞 增殖的影響，觀察3種措施(陰性無藥對照、陽性阿霉素對照及芍藥苷)腫瘤細胞的增殖結 果，其中芍藥苷(2mg/ml、lmg/ml、0. 5mg/ml)對Bel-7402和!fepG2細胞增殖有顯著抑制作 用，其最大抑制率分別為33. 78%和31. 45%。增殖抑制作用隨藥物濃度增高而加強，呈顯 著的量效關系。研究結果表明，芍藥苷2mg/ml、lmg/ml及0. 5mg/ml個有效藥物濃度對提示 芍藥苷能在一定程度上抑制人肝癌細胞的增殖以延緩肝癌的進程。并可誘導HepG2凋亡， 并能上調(diào)凋亡相關基因P53和bax表達，下調(diào)抗凋亡基因bcl-2表達?？鼓[瘤實驗證實，芍藥苷對S-180實體瘤抑制率為36%% -44%%，與對照組比 較，芍藥苷有顯著差異。治療肺癌的環(huán)磷酰胺對Lewis肺癌原發(fā)瘤、轉移率和肺轉移數(shù)均無明顯影響，但芍藥苷與赤芍A合用后，可顯著減少肺轉移數(shù)。9、對肝臟的保護作用芍藥苷可刺激大鼠產(chǎn)生血漿纖維聯(lián)接蛋白，促使其血中水 平升高，促進網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能。芍藥苷連續(xù)7天預防給藥可明顯對抗D-半乳糖胺或四氯 化碳所致小鼠肝損傷后血清谷丙轉氨酶升高、血清白蛋白的下降及肝糖原含量下降，并使 形態(tài)學上肝細胞變性和壞死得到明顯的改善和恢復。芍藥苷對乙醇誘導的血清轉氨酶升高 亦有抑制作用。10、防治老年性癡呆.11、耐缺氧作用等。12、利尿的作用。毒理研究芍藥苷毒性很低，正常情況下，無明顯不良反應。小鼠LD50 靜脈注射為 3530mg/kg，腹腔注射為 9530mg/kg。臨床應用用于冠心病的治療；用于老年性疾病，增強體質(zhì)與免疫功能、抗炎止咳、 祛痰平喘等方面，尤其是老年慢性呼吸道疾病的治療中可作輔助藥物。查閱文獻未發(fā)現(xiàn)芍藥苷具有其他藥理作用。
發(fā)明內(nèi)容
基于此原因，我們通過長期的科研實驗研究，發(fā)現(xiàn)芍藥苷對男性勃起障礙具有很 好的治療作用，并且具有副作用小、治療窗寬等優(yōu)點，具有心腦血管疾病的陰莖勃起障礙患 者也可以使用這類藥物，服用該藥物，不會對患者產(chǎn)生后遺效應，具有天然藥物的特點。本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)的。芍藥苷在制備治療陰莖勃起障礙的藥物中的應用。其中芍藥苷的劑量為l-100mg。其中芍藥苷的劑量為10_50mg。其中芍藥苷的純度為90% -100%。其中芍藥苷制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。1、對正常大鼠的作用實驗動物大白鼠包選用30d雄性WiStar大白鼠實驗方法取大鼠，隨機分為對照組、陽起石組、本發(fā)明藥物組，灌胃給藥，給藥組 給藥量相同，對照組給予等溶的生理鹽水，連用30d，末次給藥24h后處死，取包皮腺、前列 腺及精囊腺稱濕重。實驗結果見表1。表1對切除睪丸大鼠附性器官影響
組別前列腺和精嚢腺包皮腺對照組10. 38 + 2. 041. 57 士 0. 44陽起石組14. 35 + 1. 82**2. 97 土 0. 28**本發(fā)明藥物組18. 68 土 1. 45**%4. 39 士 0. 58**%注與對照組比較< 0.01o與陽性藥組比較％ P <雄性激素樣作用的研究2、對切除睪丸大鼠的作用
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實驗動物大白鼠包選用30d雄性WiStar大白鼠實驗方法取大鼠，在無菌條件下，切除其雙側睪丸，術后14d隨機分為對照組、陽 起石組、本發(fā)明芍藥苷藥物組，灌胃給藥，給藥組給藥量相同，對照組給予等溶的生理鹽水， 連用30d，末次給藥24h后處死，取包皮腺、前列腺及精囊腺稱濕重。實驗結果見表2。表2對切除睪丸大鼠附性器官影響 注與對照組比較< 0. 01，*P < 0. 05。與陽性藥組比較％ P < 0. 05。0. 05ο( 二)對生殖系統(tǒng)實驗1、雄性動物睪丸重，睪丸/體重比值，雌性動物子宮重、卵巢重、及卵巢/體重比 值，子宮/體重比值；2、雄性動物辜丸間質(zhì)細胞計數(shù)及曲精管直徑測量；3、睪丸精原細胞、精母細胞、間質(zhì)細胞形態(tài)活躍程度的變化；4、雌性大鼠卵巢、子宮病理組織學檢查；5、性腺超微形態(tài)觀察睪丸間質(zhì)細胞、曲細精管、卵巢；6、大鼠血清性激素水平測定。結果表明本發(fā)明藥物組合物具有顯著促進性腺內(nèi)分泌功能的作用，尤其對雄性 動物效果更加明顯。表現(xiàn)為睪丸重量增加顯著，睪丸間質(zhì)細胞數(shù)量增多及曲細精管直徑增 大。血清性激素檢測結果與組織形態(tài)學所見相符合。(三)對生殖藥效學研究1、對陰莖刺激試驗實驗結果表明一定劑量本發(fā)明能提高去勢大鼠陰莖對外部刺 激的興奮性，在局部微量電刺激作用下，動物陰莖勃起潛伏期明顯縮短(p<0. 01和0. 05)。2、交配試驗試驗給予不同劑量本發(fā)明藥物14天后，雄性交配能力明顯增強。表 現(xiàn)為合籠后撲捉雌鼠潛伏期及射精潛伏期明顯縮短，20分鐘內(nèi)完成的撲捉及射精次數(shù)明顯 增加，特別大劑量組達到100%。3、對腎虛動物的藥效試驗應用本發(fā)明藥物組合物的腎虛動物(去勢大鼠)各生 殖器官重量與臟器指數(shù)均高于去勢模型組，其中大劑量組更為明顯(P < 0.01)，說明本發(fā) 明藥物具有很好的作用。4、對幼年雄鼠睪丸發(fā)育的影響實驗結果表明應用不同劑量本發(fā)明，睪丸重量 與臟器指數(shù)均高于正常對照組，且具有顯著差異(P < 0. 01或0. 05)，從而證明本發(fā)明具有 促進幼年大鼠皋丸發(fā)育的作用。三、制備實施例實施例1芍藥苷，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。
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實施例2芍藥苷lmg，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、軟
膠囊劑。實施例3芍藥苷lOOmg，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例4芍藥苷65mg，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例5芍藥苷10mg，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例6芍藥苷50mg，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例7芍藥苷45mg，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑膠囊劑、軟 膠囊劑。實施例8芍藥苷1. 5mg，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例9芍藥苷45. 5mg，丹參酚酸B，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微 丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例10芍藥苷97. 6mg，取淫羊藿苷，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微 丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例11芍藥苷50mg，取西地那非，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸 劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例12芍藥苷15mg，西地那非，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸 劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例13取芍藥苷20mg，連翹酯苷，，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微 丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例14芍藥苷55mg，骨碎補提取物，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微 丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。
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實施例15芍藥苷24mg，阿替美唑，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸 劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例16芍藥苷25mg，，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、 軟膠囊劑。實施例17芍藥苷20mg，硝酸甘油、鹽酸帕羅西汀，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、 滴丸劑、微丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例18芍藥苷35mg，鹽酸帕羅西汀，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微 丸劑、膠囊劑、軟膠囊劑。實施例19芍藥苷45mg，氟西汀，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、 膠囊劑、軟膠囊劑。實施例20芍藥苷46mg，川芎嗪，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、 膠囊劑、軟膠囊劑。實施例21芍藥苷30mg，丹參素，按照藥劑學常規(guī)要求制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、 膠囊劑、軟膠囊劑。上述實施例中芍藥苷的純度為50% -100%。
權利要求
芍藥苷在制備治療陰莖勃起障礙的藥物中的應用。
2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中芍藥苷的劑量為l-100mg。
3.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中芍藥苷的劑量為10-50mg。
4.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中芍藥苷的純度為90%-100%。
5.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中芍藥苷制備成片劑、顆粒劑、滴丸劑、微丸劑、膠囊 劑、軟膠囊劑。全文摘要
本發(fā)明公開了芍藥苷在制備治療陰莖勃起障礙的藥物中的應用，其中芍藥苷單位劑量為1-100mg。藥理實驗和臨床實驗表明，本發(fā)明藥物具有副作用小、治療窗寬等優(yōu)點，服用該藥物，不會對患者產(chǎn)生后遺效應，具有天然藥物的特點；本發(fā)明藥物具有很好的藥理作用。
文檔編號A61P15/10GK101897714SQ200910084829
公開日2010年12月1日 申請日期2009年5月25日 優(yōu)先權日2009年5月25日
發(fā)明者周亞君, 安曉雪, 王愛民 申請人:北京卓越同創(chuàng)藥物研究院