專利名稱：G1在制備抗腫瘤、骨質(zhì)疏松、老年癡呆藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及天然化合物在制備抗腫瘤藥、骨質(zhì)疏松、老年癡呆藥物方面的 應(yīng)用。
背景技術(shù)：
雌激素是一種由內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的類固醇類激素，它在生殖系統(tǒng)、骨組織、心血管、免
疫系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都發(fā)揮著重要的作用[J Cell Sci.， 2003, 116(4): 585-586]。雌激素信號 傳遞系統(tǒng)在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化和凋亡過程中都起到很大的作用。雌激素依賴型腫瘤，如乳 腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌等的發(fā)生和發(fā)展都與雌激素有著密切的關(guān)系[J Steroid Biochem. Mol. Biol" 2002, 81(1): 1-24, J Mammary Gland Biol. Neoplasia, 1998, 3(1): 49-61, Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord" 2001, 1(1): 1-12， Cancer Res.， 1998, 58(23): 5367-5373, J Psychiatry Neurosci., 2002， 27(1): 1-27]，因此對雌激素受體的研究具有指導(dǎo)抗雌激素和雌激 素受體拮抗劑等藥物的開發(fā)和應(yīng)用和指導(dǎo)對雌激素依賴型腫瘤等疾病的治療的重要意義[Nat. Rev. Drug. Discov., 2004, 3(11): 950-964]。
目前已知的雌激素受體分為a、 p兩種亞型。雌激素受體a在1958年被Toft和Gorski 等人[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1966， 55(6): 1574-158l]率先從老鼠子宮細(xì)胞中分離得到，1986 年Green[Nature, 1986， 320(6058): 134-139〗和Greene[Science， 1986, 231(4742): 1150-1154]等人 克隆得到第一個分子量為66kDa的人雌激素受體ER-a; 1996年，Kuiper等[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996， 93(12): 5925-5930]從大鼠前列腺中克隆得到另一種雌激素受體ER-(3。此后， Mosselman等人[FEBS Lett. 1996， 392(1): 49-53]從人睪丸組織中克隆得到不完整的人ER-p; Ogawa[Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998， 243(1): 122-126]和Moore等人[Biochem. Biophys. Res. Commun.， 1998, 247(1): 75-78]相繼克隆得到完整的人ERp。雌激素受體ER-a與 ER-P亞型具有類似的序列組成[FEBS Lett. 2003, 546: 17-24， Biochem. Soc. Trans. 2003, 31: 56 -59];它們都由三個獨立但又相互作用的功能區(qū)組成位于N端的A/B區(qū)，中間的C區(qū)， 以及C端的D/E/F區(qū)。N端的A/B區(qū)是一個不依賴于配體的轉(zhuǎn)錄活化區(qū)(AF-1)，負(fù)責(zé)與共活 化因子的結(jié)合以及轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)的靶基因(圖1)。 C區(qū)是DNA結(jié)合區(qū)，含有兩個鋅指結(jié)構(gòu)， 對于分子的二聚化以及和特定DNA序列的結(jié)合至關(guān)重要。C端的D/E/F區(qū)是一個配體結(jié)合區(qū)，由它介導(dǎo)配體的結(jié)合，受體的二聚化，核定位，以及配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化功能(AF-2)。
根據(jù)傳統(tǒng)理論，雌激素通過與細(xì)胞漿或核內(nèi)的雌激素受體(ER)結(jié)合并通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn) 錄而發(fā)揮生物功能。近十年來對雌激素信號通路又有了許多新的認(rèn)識雌激素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 包括細(xì)胞核途徑(經(jīng)典途徑)和細(xì)胞膜途徑(非經(jīng)典途徑)。因此雌激素的生物效應(yīng)，并不完全 依賴于配體-受體的細(xì)胞核激活途徑，還可通過其他信號通路發(fā)揮作用。非經(jīng)典雌激素信號通 路在不同細(xì)胞產(chǎn)生的效應(yīng)各異，例如17(3雌二醇(E2卩)可通過膜信號通路及P38激酶和PI3K 激酶調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞調(diào)亡，從而對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用[Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 2001, 3(1): 67-79];此外，細(xì)胞內(nèi)幾個重要的信號傳導(dǎo)通路如G-蛋白信號通路、磷脂酶C、腺 苷酸環(huán)化酶及MAPK等信號傳導(dǎo)通路都和非經(jīng)典的雌激素膜信號通路有相互作用[Trends in Endocrinol. Metabol., 2002, 13: 349-354]。人們廣泛認(rèn)為血清中的高水平雌激素通過經(jīng)典及非 經(jīng)典雌激素信號傳導(dǎo)途徑刺激腺管上皮細(xì)胞的持續(xù)增生，從而參與雌激素依賴型腫瘤，如乳 腺腫瘤、子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展。然而非經(jīng)典雌激素膜信號通路的作用目前尚不 清楚。
Flouriot等[EMBO， 2001, 19: 4688-4700]的研究發(fā)現(xiàn)除了全長的ER-a66外還有一個缺失了 第一個外顯子所編碼的173個氨基酸的ER-cc同源異構(gòu)體。這個新發(fā)現(xiàn)的分子量為46kDa的 ER-a同源異構(gòu)體被稱為ER-a46，而較早發(fā)現(xiàn)的分子量為66kDa的ER-a[Nature,1986, 320(6058): 134-139; Science, 1986, 231(4742): 1150-1154]就被稱為ER-a66。該異構(gòu)體缺失了 AF1功能區(qū)，但保持了其他功能區(qū)的完整性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ER-a46能競爭性抑制ER-a66 的AF1的功能，而對AF2的作用沒有影響。
2005年另一個分子量為36kDa的全新的ER-a的同源異構(gòu)體被發(fā)現(xiàn)并克隆了，并將其命 名為ER-a36[Biochem. Biophy. Res. Commu. 2005, 336: 1023 - 1027; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103(24): 9063-9068]。該異構(gòu)體從存在于ER-a66基因的第一個內(nèi)含子中的啟動子開始轉(zhuǎn) 錄，經(jīng)一小段外顯子后，利用ER-a66的外顯子2-6進(jìn)行編碼。因此，ER-a36缺失兩個轉(zhuǎn)錄 功能區(qū)AF1和AF2，但保留了 DNA結(jié)合功能區(qū)和二聚化功能區(qū)。重要的是ER-a36激素配體 結(jié)合區(qū)(ligand binding domain)缺失了 8-12螺旋區(qū)(helix)，從而完全改變了其與激素配體結(jié)合 的專一性和親和力(圖1)。因此，ER-a36具有和ER-a66及ER-p完全不同的激素配體結(jié)合 能力，為篩選針對ER-a36的特異性配體提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
因ER-a36缺失AF1和AF2功能區(qū)，ER-a36本身缺失任何轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能，但可以有效地 抑制ER-a66介導(dǎo)的經(jīng)典的雌激素核信號通路。ER-a36主要分布在細(xì)胞膜和細(xì)胞漿中，少量 分布于細(xì)胞核中。ER-a36從而可通過非經(jīng)典的雌激素膜信號傳導(dǎo)通路并經(jīng)過MAPK/ERK信 號傳遞途徑刺激細(xì)胞分裂[Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103(24): 9063-9068]。 ER-a36在不同的雌激素依賴型腫瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中皆有高表達(dá)。因此ER-oi36介導(dǎo)的 信號途徑可能參與了多種雌激素依賴型腫瘤的形成和發(fā)展。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是通過對小分子化合物的研究，提供新的可以調(diào)節(jié)ER-a和ER-p生物傳導(dǎo) 系統(tǒng)的化合物，可以用于抗腫瘤、心臟疾病、骨質(zhì)疏松和老年癡呆的作用。
式(I)化合物G1或式(I)化合物G1的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物
(I)
在制備治療因雌激素受體ER-a亞型ER-a36、 ER-a46以及ER-a66和ER-p亞型引起的疾病 的藥物中的應(yīng)用。
所述式(I)化合物Gl或式(I)化合物Gl的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物是作為雌激 素受體ER-a或ER-p亞型的調(diào)節(jié)劑。
所述藥物劑型包括片劑、口嚼劑、膠囊劑、懸浮液劑、溶液劑。 所述疾病包括腫瘤、骨質(zhì)疏松、哮喘、心臟疾病或老年癡呆。
所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、血癌或肺癌。
所述腫瘤為乳腺癌、前列腺癌。
所述腫瘤為乳腺癌。
式(I)化合物(化學(xué)名稱l-((3aS,4S,9bR)-4-(5-溴苯基并[d][l,3]二氧五環(huán)-6-基)-3a,4，5,9b-四氫-3H-環(huán)戊烯基[c]喹啉-8-基)乙酮)對ER的生物活性，尤其對ER亞型ER-a36的受體的生 物活性以及由此產(chǎn)生的藥效未見報導(dǎo)。
實驗表明正常乳腺上皮細(xì)胞表達(dá)少量ER-a36，而在700例乳腺癌的檢査中發(fā)現(xiàn)大約 39.9%乳腺癌樣品高表達(dá)ER-a36，且40%雌激素受體陰性的乳腺癌樣品雖不表達(dá)ER-a66,但 可表達(dá)ER-a36。 ER-cc36也表達(dá)在100。/。ER、 PR和HER-2陽性乳腺癌樣品中。上述結(jié)果表 明ER-cc36不僅參與ER陽性的乳腺癌的形成和發(fā)展，而且可能參與過去被認(rèn)為是ER陰性 的乳腺癌的形成和發(fā)展。進(jìn)一步研究表明，表達(dá)ER-ot36的乳腺腫瘤預(yù)后極差，并對抗雌激素藥物，如他莫昔芬的治療反應(yīng)不強(qiáng)。
雌激素受體陰性的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231不表達(dá)ER-a66，但高表達(dá)ER-a36，而且 雌激素可促進(jìn)MDA-MB-231細(xì)胞快速增殖。因此ER-a36啟動的促細(xì)胞生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可導(dǎo)致 細(xì)胞增殖。同時表達(dá)ER-a66和ER-a36的ER陽性MCF7細(xì)胞，對雌激素刺激可產(chǎn)生更強(qiáng)增 殖反應(yīng)，并對抗雌激素藥物如他莫昔酚有抵抗作用。
此外，研究表明，心臟疾病、骨質(zhì)疏松和老年癡呆等疾病同ER-a36的生物功能有著直接 的關(guān)系。因此以ER-oc36為靶點篩選藥物將提供一種新的篩選抗腫瘤、心臟疾病、骨質(zhì)疏松和 老年癡呆藥物的途徑。
通過實驗證明，式(I)化合物，在低濃度條件下，不改變ER-a66、 ER-a46禾卩ER-a36 的表達(dá)。然而高濃度的化合物(I)能同時抑制三者的表達(dá)；同時化合物(I)能殺死表達(dá)ER-a66、 ER-a46和ER-a36的乳腺癌細(xì)胞MCF-7細(xì)胞。而式(I)化合物也可作為雌激素受體ER-a36 的調(diào)節(jié)劑，用于治療因雌激素受體ER-a36的異常表達(dá)而引起的疾病，如腫瘤、骨質(zhì)疏松、哮 喘、心臟疾病或老年癡呆等病癥。
圖1:雌激素受體的結(jié)構(gòu)分區(qū)，
圖2: ER-a66、 ER-a46和ER-a36在6個不同患者的乳腺癌組織中的表達(dá)，泳道1、正 常乳腺組織；2、浸潤性導(dǎo)管癌組織；3、浸潤性導(dǎo)管癌組織；4、浸潤性導(dǎo)管癌組織；5、浸 潤性小葉癌；6、浸潤性小葉癌；7、非浸潤性導(dǎo)管癌。
圖3:在乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中，抗ER-a36特異性抗體顯色情況，ctER-a36，陽性 結(jié)果顯示為綠色；DAPI，陽性結(jié)果顯示為藍(lán)色；聯(lián)合顯色者標(biāo)注為"Merge"。
圖4: Gl對轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的生長抑制作用，
圖5: Gl對不同轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中ERK磷酸化的影響，
圖6: Gl對不同轉(zhuǎn)染的SK-BR-3細(xì)胞中ERK磷酸化的影響，
圖7: SK-BR-3細(xì)胞中用不同濃度Gl和抗ER-a36抗體處理后ERK磷酸化水平的情況， 圖8:不同濃度G1對MCF7細(xì)胞的生長抑制作用。
具體實施方法 實施例1:
式(I)化合物Gl Cat. No.:10008933-1。從Cayman Chemical (www.caymanchemical.com; Ann Arbor, MI， USA)公司購買。下面實施例中所用細(xì)胞均購自ATCC細(xì)胞庫。 實施例2:式(I)化合物的體外生物試驗 試驗1:
試驗方法:含有不同患者乳腺癌組織蛋白的pre-blot濾膜片購至ProSci公司(Poway, CA)。 使用ER-ct36特異性的抗ER-a36抗體[ER-a36特異抗體(針對ER-a36 C-端的20個氨基酸) 是由Alpha Diagnostic International (San Antonio, TX)制備，可參閱Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, 103 (24): 9063-9068]， HRP標(biāo)記的二抗以及增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光試劑(ECL， AmerSham Pharmacia Biotech)檢測濾膜片并顯色。該膜洗脫后，使用能同時檢測ER三種亞型(ER-a66， ER-a46和ER-a36)的抗ER-a抗體H222 (Novocastra Laboratories Ltd, UK)檢測膜片(見圖 2)。
試驗結(jié)果ER-a66, ER-a46和ER-a36在浸潤性導(dǎo)管癌(泳道2)、浸潤性小葉癌(泳道 5)和非浸潤性導(dǎo)管癌(泳道7)中表達(dá)。此外，ER-a36在浸潤性導(dǎo)管癌(泳道4)和浸潤性 小葉癌(泳道6)中表達(dá)。泳道2和泳道3是來源于兩位不同患者的浸潤性導(dǎo)管癌。泳道5 和泳道6是來源于兩位不同患者的浸潤性小葉癌。該結(jié)果顯示ER-a36可以在ER-a66和 ER-a46表達(dá)陰性的乳腺癌中表達(dá)，而在正常乳腺組織中無表達(dá)(泳道l)。
試驗2:
試驗方法MDA-MB-231細(xì)胞系是公認(rèn)的缺乏ER-a66和ER-a46表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系 [Relevance of breast cancer cell lines as models for breast tumors: an update. Breast Cancer Research and Treatment 2004, 83: 249-289] MDA-MB-231細(xì)胞(購至ATCC細(xì)胞庫)傳代置于 8孔BIOCOAT玻片(BD Science Discovery Labware)，培養(yǎng)于含10%胎牛血清的DMEM培 養(yǎng)基，并在37'C,5。/。C02的條件下培養(yǎng)12小時。使用無菌PBS沖洗兩遍，4M多聚甲醛(PBS 配制，PH7.4)在室溫固定30分鐘；然后用PBS洗，禾卩0.5% (v/v) Triton X-l00破膜10分 鐘；PBS洗，3%血清在室溫封閉l小時；抗ER-a36特異性抗體在室溫孵育1小時，含0.5 % Triton X-100的PBS (PBST)洗三次；異硫氰酸熒光素(FITC)標(biāo)記的熒光二抗孵育1 小時；PBST洗三次，PBS洗一次;防淬滅封片劑(Molecular Probes, Eugene, OR)封片。于 Nikon E600顯微鏡下觀察，使用MRC-1024激光共聚焦顯微鏡(Bio-Rad)拍攝圖像(見圖3)。
試驗結(jié)果在ER-a66和ER-a46表達(dá)陰性的的乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231中，抗ER-a36 特異性抗體顯色陽性(標(biāo)注為(xER-oi36，陽性結(jié)果顯示為綠色)，并可以被用作免疫的多肽 所阻斷。細(xì)胞核使用4， 6-聯(lián)咪-2-苯基-lH-吲哚染色(標(biāo)注為DAPI，陽性結(jié)果顯示為藍(lán)色)。 聯(lián)合顯色者標(biāo)注為"Merge"。(圖中的+Peptide表明在實驗中加免疫源多肽來阻斷抗體)
試驗3:HEK293細(xì)胞維持在含有10%FBS的DMEM中。將細(xì)胞培液換為含經(jīng)右旋糖酐活性炭吸 附的2.5%FBS的無酚紅DMEM中，48小時后以每培養(yǎng)皿3X105個細(xì)胞的密度接種于35mm 的培養(yǎng)皿中。24小時后，每皿中的細(xì)胞用2XERE-LUC2嗎+ ER-a66 0.2iag, ER-p 0.2嗎， 或VP16-ER-a36 0.2嗎轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染24小時后，將培液換為無血清DMEM，孵育18小時，之 后用空白對照(DMSO)，和不同濃度的17p-estrodial (E2)或Gl (E2 10nM，， Gl lpM， Gl 0.1 nM，或G1 10nM)處理細(xì)胞。孵育12小時后，收集細(xì)胞進(jìn)行熒光素酶檢測。試驗重復(fù)三次， 平均標(biāo)準(zhǔn)誤顯示于圖中(見圖4)。
試驗結(jié)果如圖所示，Gl僅能增強(qiáng)VP16-ER-a36融合蛋白活化的熒光素酶活性，提示 Gl是特異性針對ER-a36的試劑。
試驗4:
HEK293細(xì)胞維持在含有10%FBS的DMEM中。將細(xì)胞培液換為含經(jīng)活性炭吸附的 2.5%FBS的無酚紅DMEM中，48小時后以每培養(yǎng)皿2乂106個細(xì)胞的密度接種于100mm的培 養(yǎng)皿中。24小時后，將培液換為無血清DMEM，孵育18小時，之后用空白對照(CTRL)， 和不同濃度的17(3-estrodial(E2)或Gl處理細(xì)胞。10分鐘后，收集細(xì)胞進(jìn)行western blot分析。 試驗重復(fù)三次，其代表顯示于圖中(見圖5)。
試驗結(jié)果如圖所示，在pM濃度水平，Gl強(qiáng)烈增高表達(dá)ER-a36的細(xì)胞中ERK磷酸化 水平，而表達(dá)ER-a66的細(xì)胞中ERK磷酸化水平增高需要nM濃度水平的Gl，提示Gl對 ER-a36有很高的特異性。
試驗5:
A， SK-BR-3乳腺癌細(xì)胞和用siRNA敲除ER-a36表達(dá)的SK-BR-3/36S細(xì)胞維持在含有 10%FBS的DMEM中。試驗前，將細(xì)胞培液換為含經(jīng)活性炭吸附的2.5%FBS的無酚紅DMEM 中，48小時后以每培養(yǎng)皿2乂106個細(xì)胞的密度接種于100mm的培養(yǎng)皿中。24小時后，將培 液換為無血清DMEM，孵育18小時，之后用空白對照(CTRL)，和不同濃度的17P-estrodial(E2) 或G1處理細(xì)胞。10分鐘后，收集細(xì)胞進(jìn)行Western blot分析。試驗重復(fù)三次，其代表顯示于 圖中(見圖6)。
B， SK-BR-3乳腺癌細(xì)胞和SK-BR-3/GPR30 siRNA細(xì)胞維持在含有10%FBS的DMEM 中。試驗前，將細(xì)胞培液換為含經(jīng)活性炭吸附的2.5。/。FBS的無酚紅DMEM中，48小時后以 每培養(yǎng)皿2X106個細(xì)胞的密度接種于100mm的培養(yǎng)皿中。24小時后，將培液換為無血清 DMEM，孵育18小時，之后用空白對照(CTRL)，和不同濃度的17p-es加dial(E2)或Gl處理 細(xì)胞。10分鐘后，收集細(xì)胞進(jìn)行western blot分析。試驗重復(fù)三次，其代表顯示于圖中(見 圖6)。
8試驗結(jié)果在高表達(dá)ER-ot36的SK-BR-3細(xì)胞中，E2和Gl均強(qiáng)烈增高ERK磷酸化水平， 而在用siRNA敲除的低表達(dá)ER-a36的SK-BR-3細(xì)胞中，均未能誘導(dǎo)ERK磷酸化。這些數(shù) 據(jù)再一次證明Gl特異性地與ER-a36作用，并活化ERK。
試驗6:
SK-BR-3細(xì)胞維持在含有10%FBS的DMEM中。將細(xì)胞培液換為含經(jīng)活性炭吸附的 2.5%FBS的無酚紅DMEM中，48小時后以每培養(yǎng)皿2乂106個細(xì)胞的密度接種于100mm的培 養(yǎng)皿中。24小時后，將培液換為無血清DMEM，孵育18小時，之后用空白對照(CTRL), 10 nM的17(3-estrodial (E2)、 O.lnM Gl、 10ng/ml的表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)，或連同0.1ng/ml的抗ER-a36、 l嗎/ml的抗ER-a36、或l|_ig/ml的兔IgG處理細(xì)胞。 10分鐘后，收集細(xì)胞進(jìn)行western blot分析。試驗重復(fù)三次，其代表顯示于圖中(見圖7)。
試驗結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)ER-a36特異性抗體阻斷E2和Gl誘導(dǎo)的ERK磷酸化，但不能阻斷 EGF誘導(dǎo)的ERK磷酸化，提示E2和Gl均通過與ER-a36作用而誘導(dǎo)ERK磷酸化。
試驗7:
MCF7細(xì)胞維持在含有10%FBS的IMEM中。將細(xì)胞培液換為含經(jīng)活性炭吸附的2.5。/。FBS 的IMEM中，48小時后以每培養(yǎng)皿5乂104個細(xì)胞的密度接種于35mm的培養(yǎng)皿中。24小時 之后用空白對照(CTRL),用不同濃度的17p-estrodial (E2) (0.01 pM, lpM, 0.1 nM, 10nM, and l(iM)或Gl (0.01 pM， lpM, 0.1 nM， 10nM, l^M and 10|aM)處理細(xì)胞6天。然后收集細(xì) 胞，用血球計數(shù)器計數(shù)。試驗重復(fù)三次，平均標(biāo)準(zhǔn)誤顯示于圖中(見圖8)。
試驗結(jié)果隨著G1濃度升高，活細(xì)胞數(shù)明顯減少，提示Gl對乳腺癌細(xì)胞有生長抑制活性。
權(quán)利要求
1、式(I)化合物G1，其化學(xué)名稱1-((3aS，4S，9bR)-4-(5-溴苯基并[d][1，3]二氧五環(huán)-6-基)-3a，4，5，9b-四氫-3H-環(huán)戊烯基[c]喹啉-8-基)乙酮)或式(I)化合物G1的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備治療與所有雌激素受體ER-α亞型ER-α36、ER-α46以及ER-α66和ER-β亞型相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，所述式(I)化合物G1或式(I)化合物G1的藥學(xué)上 可接受的鹽或溶劑合物是作為雌激素受體ER-cx或ER-P亞型的調(diào)節(jié)劑。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，所述藥物劑型包括片劑、口嚼劑、膠囊劑、懸浮液劑、 溶液劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，所述疾病包括腫瘤、骨質(zhì)疏松、哮喘、心臟疾病或老 年癡呆。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、結(jié) 腸癌、前列腺癌、血癌或肺癌。
6、 根據(jù)權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，所述腫瘤為乳腺癌、前列腺癌。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，所述腫瘤為乳腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及“G1在制備抗腫瘤、骨質(zhì)疏松、老年癡呆藥中的應(yīng)用”，屬于天然化合物醫(yī)藥領(lǐng)域，化合物G1結(jié)構(gòu)式見式(I)。通過實驗證明，式(I)化合物，在低濃度條件下，不改變ERα66，ERα46和ERα36的表達(dá)。然而高濃度的化合物(I)能同時抑制三者的表達(dá)；同時化合物(I)能殺死表達(dá)ERα66，ERα46和ERα36的乳腺癌細(xì)胞MCF7細(xì)胞。而式(I)化合物也可作為雌激素受體ERα36的調(diào)節(jié)劑，用于治療因雌激素受體ERα36的異常表達(dá)而引起的疾病，如腫瘤，骨質(zhì)疏松，哮喘，心臟疾病或老年癡呆等病癥。
文檔編號A61K31/473GK101474182SQ20091007716
公開日2009年7月8日 申請日期2009年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月19日
發(fā)明者坤 孟, 靖 李 申請人:北京盛諾基醫(yī)藥科技有限公司