專利名稱：可降解型骨腔隙內止血材料及其制備方法
技術領域：
本發明屬于生物材料領域，具體涉及一種可降解型骨腔隙內止血 材料及其制備方法。
背景技術：
骨蠟(主要成分為蜂蠟)因其特有的硬度、韌性和翁度以及機械 屏障作用，廣泛應用于顱腦外科、心臟外科、骨科等手術中的骨斷面 止血。但其致命的缺陷為不可降解，因而作為異物會永久滯留在人體 內，極易抑制骨再生并出現細菌感染和排異反應等癥狀。
為了克服骨蠟不可降解的缺陷，人們試圖研究開發可吸收型骨蠟
替代品。如，在1950年Geary和Frantz才艮道了一種可吸收的聚乙二 醇和氧化纖維素制備的復合材料，該復合材料在肋骨缺損動物模型實 驗中被證實，不僅可止血并且被吸收，同時炎癥反應較傳統骨蠟小(J. R. Geary and V. K. Frantz, New absorbable bone wax surgery, Ann. Surg. ， 1950， 132， 1128-1137 )。
德國專利32 29 540公開了一種可吸收骨蠟的制備方法，其主要 成為分子量為300-1000道爾頓的低分子量聚酯。該材料的最大缺陷 是體系中存在部分未反應的羧酸，酸酐及胺類等單體，對人體組織的 刺激較大。德國專利37 16 302. 7采用三官能團羥基分子作為分子量 控制劑，改善了德國32 29 540號專利對周圍組織刺激大的缺陷，但 依然存在具有一定彈性及延展性不好的缺點。美國專利5143730公布了一種通過在低分子量聚乙烯醇或低分 子量聚乳酸中加入等摩爾量的碳酸釣，高溫反應得到聚乙醇酸釣或者 聚乳酸鈣，而后加入羥基磷灰石，制備可吸收骨蠟的方法。但該方法 制備的骨蠟降解周期長，影響新骨的生成。
對美國5143730號專利制備方法的改進。但由于上述專利組分中都含 有低分子量的乙醇酸和聚乳酸，因此該可吸收性骨蠟在降解過程中會 不可避免的產生 一些酸性單體，這些酸性單體容易引起周圍組織的炎 癥反應。
CN 100344335C號專利公布了 一種由基體材料和輔料熔融共混制 備可吸收骨蠟的方法。基體材料由低分子量聚-DL-乳酸或聚-L-乳酸 或聚乙醇酸類共聚物/混合物經熔融縮聚反應而得；輔料由聚醚二醇 或聚醚三醇或高分子量聚乳酸或高分子量乙交酯丙交酯共聚物或高 分子量己內酯乙交酯共聚物組成。該專利的缺點是制備過程中所涉及 的單體眾多，反應條件多，因此反應條件對產物的組成及性質的影響
4支大，且反應時間長。
發明內容
本發明的目的在于彌補上述現有技術中的不足之處，而提供一種 止血效果好、對人體組織無刺激性，易降解吸收，且制備工藝簡單， 反應時間短的骨腔內止血材料及其制備方法。
本發明所提供的可降解型骨腔隙內止血材料由質量濃度為1-10% 的海藻酸鈉溶液和占海藻酸鈉溶液質量15-40%的醫用淀4分組成。其中，所述的海藻酸鈉的分子鏈上L-甘露糖醛酸(M單元)與D-古羅糖醛酸(G單元)可通過任意方式排列。
所述淀粉為玉米淀粉、土豆淀粉，小麥淀粉，馬鈴薯淀粉或木薯 淀粉其中的一種。
作為本發明的優選技術方案，本發明止血材料中可包占海藻酸鈉 和淀粉干重1-70%的無機粒子，其中，所述的無機粒子為羥基磷灰石 粒子、磷酸4丐系生物活性玻璃粒子、磷酸三鉤生物陶瓷粒子或碳酸鈣 粒子中的一種或幾種；優選加入形狀為針狀、棒狀、片狀或不規則形 ^l夫的無才幾納米斗立子。
作為本發明更優選的技術方案，本發明止血材料中還可包括占止 血材料總質量1-30%的抗生素、骨誘導因子或止血劑中的一種或多種。
本發明所提供的可降解型骨腔隙內止血材料的制備方法，包括以 下步驟
1) 將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，于40-8(TC攪拌，得 到質量濃度為1-10%的海藻酸鈉水溶液；
2) 向步驟1)中的海藻酸鈉水溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量 15-40°/。的醫用淀粉后，于60-80。C攪拌均勻，靜置冷卻至室溫，得到 復合物理水凝膠；
3) 將復合物理水凝膠用Y射線或C06。射線滅菌消毒，得到可降 解型骨腔隙內止血材料，分包裝，密封保存。
作為本發明的優選技術方案，可向步驟2)中制備的復合物理水 凝膠中加入占海藻酸鈉和淀粉總干重1-70%的無機粒子，所述的無機粒子為羥基磷灰石粒子、磷酸釣系生物活性玻璃粒子、磷酸三釣生物 陶瓷粒子或碳酸鈣粒子中的 一種或幾種。加入無機粒子不僅可以調節 材料的強度和硬度，并且可以起到促進骨傳導、骨再生及骨愈合的作 用。為達到更好的生物活性效果，優選添加形狀為針狀、棒狀、片狀 或不規則形狀的無機納米粒子。
作為本發明更優選的技術方案，還可向步驟2)中制備的復合物 理水凝膠中加入占止血材料總質量1-30%的抗生素、骨誘導因子或止 血劑中的一種或多種。
添加抗生素，可以起到消炎作用；加入凝血劑，可以達到快速止 血的目的；通過添加骨誘導生長因子，可以提高骨折局部骨誘導生長 因子的水平，恢復骨誘導能力。
與現有技術相比較，本發明具有以下有益效果
1) 本發明止血材料以天然高分子多糖(淀粉)為原料，因此具 有良好的生物相容性，可降解，降解周期短，且降解產物無毒，對人 體組織無刺激性。
2) 本發明止血材料具有良好的延展性以及合適的機械強度，止 血效果明顯。
3) 本發明止血材料制備工藝簡單，制備周期短。 以下結合具體實施方式
對本發明作進一步說明，但本發明的保護
范圍不僅限于下述實施例。
具體實施方式
實施例11) 將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，在4(TC下機械攪拌均 勻，配制成1%的海藻酸鈉溶液；
2) 向海藻酸鈉溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量40%的醫用玉米 淀粉，于80 。C ， 20t/min條件下，哈克密煉機中攪拌15min,靜止條件 下待溫度降至30°C,繼續在哈克密煉機中以60t/min機械攪拌20min 后，用CO60消毒，得到可降解骨腔內止血材料。
實施例2
1) 將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，在80。C下機械攪拌均 勻，配制成10%的海藻酸鈉溶液；
2) 向海藻酸鈉溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量15%的醫用玉米 淀粉，于60°C, 20t/min條件下，哈克密煉機中攪拌15min,靜止條 件下待溫度降至3(TC,繼續在哈克密煉機中以60t/min機械攪拌 20min后，用C06。消毒，得到可降解骨腔內止血材料。
實施例3
1) 將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，在60。C下機械攪拌均 勻，配制成8%的海藻酸鈉溶液；
2) 向海藻酸鈉溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量30°/。的醫用玉米 淀粉，于7(TC, 20t/min條件下，哈克密煉機中攪拌15min,靜止條 件下待溫度降至3(TC,繼續在哈克密煉機中以60t/min機械攪拌 20min后，用C06。消毒，得到可降解骨腔內止血材料。
實施例4
1)將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，在60。C下機械攪拌均勻，配制成8%的海藻酸鈉溶液；
2) 向海藻酸鈉溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量30%的醫用玉米 淀粉，于70。C, 20t/min條件下，哈克密煉機中混合10min,靜止條 件下待溫度降至30°C,繼續在哈克密煉才幾中以60t/min混合20min, 得到復合物理水凝膠；
3) 將占海藻酸鈉與淀粉干重1°/ 的納米羥基磷灰石(40-50卿，棒 狀)加入去離子水中，超聲波分散，得到納米羥基磷灰石懸濁液后， 以10滴/min的速度滴加到復合物理水凝膠中，在哈克密煉機中，于 30°C,轉速60t/min,混合20min，用Co"肖毒，得到可降解骨腔內 止血材料。
實施例5
1) 將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，在60。C下機械攪拌均 勻，配制成8°/。的海藻酸鈉溶液；
2) 向海藻酸鈉溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量30%的醫用玉米 淀粉，再加入占海藻酸鈉與淀粉干重70°/。的磷酸三鉤粒子，于70。C, 轉速60t/min,哈克密煉機中混合30min，靜止條件下待溫度降至30 。C，繼續在p合克密煉機中以60t/min混合20min，用Y射線消毒，得 到可降解骨腔內止血材料。
實施例6
1) 將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，在60。C下機械攪拌均 勻，配制成8°/。的海藻酸鈉溶液；
2) 向海藻酸鈉溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量30°/。的醫用玉米淀粉，于70。C， 20t/min條件下，哈克密煉機中混合10min,靜止條 件下待溫度降至3(TC,繼續在哈克密煉機中以60t/min混合20min, 得到復合物理水凝膠；
3)將占海藻酸鈉與淀粉干重10%的納米羥基磷灰石(40-50Mm， 棒狀)加入20ml無水乙醇中，超聲波處理后于6(TC烘干，將烘千后 的納米羥基磷灰石粒子加入步驟2)得到的淀粉/海藻酸鈉復合物理 水凝月交中，在p合克密煉才幾中，于30°C,以60t/min混合30min，用 Co6。消毒，得到可降解骨腔內止血材料。
實施例7
1) 將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，在60。C下機械攪拌均 勻，配制成8%的海藻酸鈉溶液；
2) 向海藻酸鈉溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量30%的醫用玉米 淀粉，于75。C， 20t/min條件下，哈克密煉機中混合10min，靜止條 件下待溫度降至3(TC,繼續在口合克密煉機中以60t/min混合20min, 得到復合物理水凝膠；
3) 將占海藻酸鈉與淀粉干重10%的顆粒尺寸為50-70nm的不規則 納米磷酸三釣粒子加入無水乙醇中，超聲波處理后于6(TC烘干，將 烘干后的納米磷酸三鉤加入步驟2)得到的淀粉/海藻酸鈉復合物理 水凝膠中，在哈克密煉機中于30°C，以60t/min混合30min,得到淀 粉/海藻酸鈉/納米磷酸三釣復合物理水凝膠，用Coe。消毒；
4) 將占海藻酸鈉與淀粉干重0. 05%的骨形態蛋白(BMP)加入淀 粉/海藻酸鈉/納米磷酸三鉤復合物理水凝膠中，室溫下攪拌均勻，得到具有骨誘導作用的骨腔隙內止血材料。 實施例8
1) 將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，在60。C下機械攪拌均 勻，配制成8%的海藻酸鈉溶液；
2) 向海藻酸鈉溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量30%的醫用玉米 淀粉，于75。C, 20t/min條件下，哈克密煉機中混合10min,靜止條 件下待溫度降至30°C ,繼續在哈克密煉機中以601/min混合2Omin， 得到淀粉/海藻酸鈉復合物理水凝膠；
3)將占海藻酸鈉與淀粉千重10%的納米羥基磷灰石(40-50Mm，棒 狀)加入無水乙醇中，超聲波處理后于60。C烘干，將烘干后的納米 羥基磷灰石加入步驟2)得到的淀粉/海藻酸鈉復合物理水凝膠中， 在哈克密煉機中于30°C ,以401/min混合3Omin，得到淀粉/海藻酸 鈉/納米羥基磷灰石復合物理水凝膠，用Com消毒；
4 )將占海藻酸鈉與淀粉總質量20%的黃芪加入淀粉/海藻酸鈉/納 米羥基磷灰石復合物理水凝膠中，室溫下攪拌均勻，得到具有快速止 血效果的骨腔隙內止血材料。 實施例9
1) 將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，在60。C下機械攪拌均 勻，配制成8%的海藻酸鈉溶液；
2) 向海藻酸鈉溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量30%的醫用玉米 淀粉，于75。C， 20t/min條件下，哈克密煉機中混合10min,靜止條 件下待溫度降至30°C，繼續在p合克密煉機中以60t/min混合20tnin,得到淀粉/海藻酸鈉復合物理水凝膠；
3)將占海藻酸鈉與淀粉干重10%的納米羥基磷灰石(40-50卿，棒 狀)加入無水乙醇中，超聲波處理后于60。C烘干，將烘干后的納米 羥基磷灰石加入步驟2)得到的淀粉/海藻酸鈉復合物理水凝膠中， 在哈克密煉機中于30°C，以40t/min混合30min,得到淀粉/海藻酸 鈉/納米羥基磷灰石復合物理水凝膠，用Com消毒；
4 )每1Kg淀粉/海藻酸鈉/納米羥基磷灰石復合物理水凝膠中加入 50Pg抑肽酶，室溫下機械攪拌均勻，得到具有快速止血效果的骨腔 隙內止血材^"。
權利要求
1、一種可降解型骨腔隙內止血材料，其特征在于，所述的止血材料由質量濃度為1-10％的醫用海藻酸鈉溶液和占海藻酸鈉溶液質量15-40％的醫用淀粉組成。
2、 根據權利要求1所述的一種可降解型骨腔隙內止血材料，其特征 在于，所述淀粉為玉米淀粉、土豆淀粉，小麥淀粉，馬鈴薯淀粉或木 薯淀粉其中的一種。
3、 根據權利要求1所述的一種可降解型骨腔隙內止血材料，其特征 在于，所述的止血材料中可包括占海藻酸鈉和淀粉干重1-70%的無機 粒子；所述的無機粒子為羥基磷灰石粒子、磷酸4丐系生物活性玻璃粒 子、磷酸三釣生物陶乾粒子或碳酸鉀粒子中的一種或幾種。
4、 根據權利要求3所述的一種可降解型骨腔隙內止血材料，其特征 在于，所述的無機粒子選自形狀為針狀、棒狀、片狀或不規則形狀的 無^L納米粒子。
5、 根據權利要求3所述的一種可降解型骨腔隙內止血材料，其特征 在于，所述的止血材料中還可包括占止血材料總質量1-30%的抗生 素、骨誘導因子或止血劑中的一種或多種。
6、 一種可降解型骨腔隙內止血材料的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟1) 將醫用海藻酸鈉加入無菌去離子水中，于40-8(TC攪拌，得到 質量濃度為1-10%的海藻酸鈉水溶液；2) 向步驟1)中的海藻酸鈉水溶液中加入占海藻酸鈉溶液質量 15-40%的醫用淀4分后，于60-80。C攪拌均勻，靜置冷卻至室溫，得到復合物理水凝膠；3)將復合物理水凝膠用Y射線或Co6o射線滅菌消毒，得到可降 解型骨腔隙內止血材料。
7、 根據權利要求6所述的方法，其特征在于，可向步驟2)中制備 的復合物理水凝膠中加入占海藻酸鈉和淀粉干重1-70%的無機粒子； 所述的無機粒子為羥基磷灰石粒子、磷酸鈞系生物活性玻璃粒子、磷 酸三4丐生物陶資粒子或碳S臾4丐粒子中的一種或幾種。
8、 根據權利要求7所述的方法，其特征在于，所述的無機粒子選自 形狀為針狀、棒狀、片狀或不規則形狀的無機納米粒子。
9、 根據權利要求7所述的方法，其特征在于，還可向復合物理水凝 膠中加入占止血材料總質量1-30%的抗生素、骨誘導因子或止血劑中 的一種或多種。
全文摘要
可降解型骨腔隙內止血材料及其制備方法屬于生物材料領域。本發明的目的在于解決現有骨蠟不易降解吸收或降解產物易引發炎癥的問題。本發明止血材料由質量濃度為1-10％的醫用海藻酸鈉溶液和占海藻酸鈉溶液質量15-40％的醫用淀粉組成。可進一步添加無機粒子、抗生素、骨誘導因子及止血劑。本發明通過將醫用海藻酸鈉溶液與醫用淀粉混合制備可降解型骨腔隙內止血材料。本發明止血材料易降解，降解產物無毒，對人體組織無刺激性，具有良好的延展性和機械強度。
文檔編號A61L15/28GK101444635SQ20091007603
公開日2009年6月3日 申請日期2009年1月5日 優先權日2009年1月5日
發明者張立群, 徐小川, 偉 田, 銳 石, 行勇剛, 陳大福 申請人:北京化工大學;北京市創傷骨科研究所