專利名稱：一種注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法
技術領域：
本發明涉及藥品的制備方法，具體對說是注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方 法。
背景技術：
阿奇霉素是近些年來新開發的15環半合成大環內酯類抗生素，具有抗菌譜廣、作 用強、半衰期長的優點。對大多數革蘭氏陽性菌和一些陰性菌有很好的抗菌活性，對厭氧 菌和性傳播疾病微生物也有很好的抗菌作用。臨床上廣泛應用在敏感菌引起的上下呼吸 道感染，皮膚、軟組織感染，沙眼衣原體和淋球菌感染。注射用阿奇霉素起效快，生物利用 度高，療效確切，不良反應輕，發生率低，病人耐受性好，現已成為國內注射類抗生素中最常 用品種之一。但是阿奇霉素溶解度低，穩定性差，其在水中幾乎不溶。目前在制備注射用 阿奇霉素凍干粉針劑時，通常要加入枸櫞酸、甘露醇等藥用輔料來提高其的溶解性以及產 品的質量。現有技術存在的問題是工藝中輔料用量普遍較大。如在專利200410073820. X中，使用枸櫞酸作為助溶劑，枸櫞酸用量為阿奇霉素重量的0. 64-0. 80重量份。在專利 200410073820. X中，使用甘露醇作為賦形劑，用量為阿奇霉素重量的0. 57-0. 87重量份。輔 料用量過多，不僅是增加產品的成本，更主要的是會在產品中引入不必要的雜質，進而影響 患者的用藥安全。另外，現有技術還普遍存在凍干周期較長的現象。如CN1628689所公開的一種注 射用枸櫞酸阿奇霉素的凍干制劑及其制備方法，其凍干時間約為35小時左右；CN1723910 所公開的一種注射用阿奇霉素凍干劑及其制備方法，其凍干周期約為53個小時左右； CN101327191所公開的一種注射用乳糖酸阿奇霉素及其制備方法，其凍干周期約為40個小 時左右。
發明內容
本發明的目的就是要提供一種注射用阿奇霉素凍干粉針劑的新制備方法，其輔料 用量小，凍干周期短。本發明的目的是這樣實現的本發明所提供的注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟(a)以阿奇霉素為主藥，加入主藥重量的22%的助溶劑，加入主藥重量的16%的 甘露醇作為賦形劑；(b)將80%預配體積的注射用水、甘露醇加入預配灌，攪拌溶解；加入枸櫞酸，攪 拌溶解；將阿奇霉素原粉加入輔料液中，攪拌溶解；補足體積，加入活性炭，攪拌脫色、脫熱 原，過濾，分裝；(c)冷凍干燥，凍干曲線-40°C時，保溫2小時，冷后箱，后箱溫度冷至_45°C以下 時，開始抽真空，當真空到達8 IOPa時，開始升溫；4小時內升溫至0°C，并保溫1小時；8 小時內升溫至當制品溫度達到40°C時，保溫2小時以上，壓塞出箱。
本發明方法中的助溶劑可選擇枸櫞酸、乳糖酸、鹽酸中的一種，其中以枸櫞酸為優 選。試驗表明，在一般的工藝條件下，助溶劑、賦形劑用量較小時可影響主藥成分的溶 解，以及產品的凍型，而用量過多則會引入較多的雜質，影響產品品質。而凍干曲線設計不 合理則可導致，若凍干周期短，凍型萎縮、復溶性差、水分不合格，而凍干周期長，則影響產 品的生產效率及生產成本。本發明的創新之處在于通過對工藝過程的優化，大大減少了輔料的用量，簡化了 工藝，縮短了冷凍干燥周期(凍干周期可控制在20小時之內)。在保證產品質量的前提下， 提高了藥品的用藥安全性，同時降低了生產成本。采用本發明方法制造的注射用阿奇霉素凍干粉針劑，其凍型美觀，經6個月加速 試驗和30個月長期試驗證明，其均具有良好的穩定性和復溶性。
具體實施方式
以下結合具體實施例進一步詳述本發明，但其并非是對本發明的限制。實施例1工藝配方每支注射劑內含阿奇霉素0. 25g，枸櫞酸0. 055g,甘露醇0. 04g,注射用水加至 2ml。制備工藝過程按照常規方法將氯化丁基膠塞清洗滅菌，干燥送入分裝室待用。藥瓶經過超聲波 清洗機清洗，隧道烘箱350°C高溫滅菌，冷卻進入分裝室。在配料罐中加入約80%預配體積的注射用水，加入配方量的甘露醇，攪拌使其充 分溶解。再加入枸櫞酸，攪拌使其充分溶解。將稱好的阿奇霉素原粉加入以上輔料液中，邊 加邊充分攪拌，使其全部溶解。補足體積，加入0.2% (g/ml)活性炭，攪拌30分鐘脫色、脫 熱原，然后粗濾脫炭。在此過程中檢測PH值，使其在5. 2-7. 3之間。通過0.22μπι的微孔 濾膜濾器對藥液雙級除菌過濾后，輸送至分裝室進行灌裝及半加塞，送入凍干機進行冷凍 干燥。制品溫度降至-40°C時，保溫2小時，冷后箱，后箱溫度冷至_45°C以下時，開始抽真 空，當真空到達8 IOPa時，開始升溫。4小時內升溫至0°C，并保溫1小時；8小時內升溫 至制品溫度達到40°C時，保溫2小時，壓塞，壓蓋，燈檢、貼標、包裝、入庫。所制注射用阿奇霉素凍干粉針劑符合現行藥典相關標準。實施例2工藝配方每支注射劑內含阿奇霉素0. 125g，枸櫞酸0.0275g，甘露醇0.02g，注射 用水加至Iml制備過程在配料罐中加入約80%預配體積的注射用水，加入處方量的甘露醇，攪拌使其充 分溶解。再加入枸櫞酸，攪拌使其充分溶解。將稱量好的阿奇霉素原粉加入以上輔料液中， 邊加邊充分攪拌，使其全部溶解。補足體積，加入0.1% (g/ml)活性炭，攪拌30分鐘脫色、 脫熱原，然后粗濾脫炭。檢測PH值，使其在5. 2-7. 3之間。通過0.22 μ m的微孔濾膜濾器 對藥液雙級除菌過濾后，進行灌裝及半加塞，冷凍干燥。
凍干曲線為制品溫度降至_40°C時，保溫2小時，冷后箱，后箱溫度冷至_45°C以下時，開始抽 真空，當真空到達IOPa以下時，開始升溫。3小時升溫至0°C，繼續升溫，4小時升溫至40°C 時，保溫2小時，壓塞、出箱。實施例3
穩定性試驗a、加速試驗取按照實施例1方法生產的三個批次的注射用阿奇霉素凍干粉針劑。在溫度為 40 士 2 °C、相對濕度為75 士 5 %的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6月末取樣一次，按重 點考察項目進行檢驗(按照現行中國藥典相關標準)，詳見表1。表 權利要求
一種注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(a)以阿奇霉素為主藥，加入主藥重量的22％的助溶劑，加入主藥重量的16％的甘露醇作為賦形劑；(b)將80％預配體積的注射用水、甘露醇加入預配灌，攪拌溶解；加入助溶劑，攪拌溶解；將阿奇霉素原粉加入輔料液中，攪拌溶解；補足體積，加入活性炭，攪拌脫色、脫熱原，過濾，分裝；(c)冷凍干燥，凍干曲線 40℃時，保溫2小時，冷后箱，后箱溫度冷至 45℃以下時，開始抽真空，當真空到達8～10Pa時，開始升溫；4小時內升溫至0℃，并保溫1小時；8小時內升溫至當制品溫度達到40℃時，保溫2小時，壓塞出箱。
2.根據權利要求1所述的注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，其特征在于所說的 助溶劑為枸櫞酸。
全文摘要
本發明公開了一種注射用阿奇霉素凍干粉針劑的制備方法，其以阿奇霉素為主藥，加入主藥重量的22％的枸櫞酸作為助溶劑，加入主藥重量的16％的甘露醇作為賦形劑，凍干過程中先預冷到-40℃，再逐漸升溫至40℃，保溫2小時壓塞，出箱，壓蓋、包裝。本發明輔料用量少，凍干時間短，所制得的凍干制劑外型美觀，復溶性好，質量穩定。
文檔編號A61P31/04GK101940555SQ200910074869
公開日2011年1月12日 申請日期2009年7月10日 優先權日2009年7月10日
發明者張西果, 李漢起, 王志良, 由春峰, 趙霞, 路玉鋒 申請人:華北制藥集團制劑有限公司