專利名稱：眼科用水凝膠組織填充劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的眼科用水凝膠組織填充劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
眼眶發(fā)育從出生一直延續(xù)到青春期，骨性眼眶正常發(fā)育依賴于正常眼球的存在。在臨床 工作中，由于嚴重眼外傷、眼內(nèi)惡性腫瘤以及各種眼病導致的失明痛眼，往往不得已而行眼 球摘除。眼科手術(shù)中，平均眼球摘除率為218/10萬。成人眼球摘除后，常導致眼球摘除后綜 合癥。在兒童摘除眼球后，不僅會導致眼球摘除綜合征，而且眶骨由于失去眼球的刺激作用， 導致眶骨發(fā)育遲緩，嚴重者造成顏面畸形。從1885年Mules開展眼內(nèi)容剜出術(shù)，F(xiàn)rost于1886 年報告眼球摘除術(shù)以來，許多學者對眶內(nèi)植入材料進行了大量研究。與很多其它內(nèi)置器械不 同，眶內(nèi)植入物更多的是出于美容的目的。即，眼球摘除或眼內(nèi)容物剜出需要植入固體植入 物來維持眼睚的體積，同時為達到最好的美容效果希望植入物的活動度好。最早期使用有機 玻璃、真皮脂肪、骨、象牙和不同種類金屬做植入眶內(nèi)植入物，效果很不理想，臨床常見并 發(fā)癥。人們現(xiàn)在意識到多孔材料可使血管及增生組織深入生長成為患者自體之一部份是眶內(nèi) 植入物的理想特征，因為它能阻止材料表面細菌的繁殖，能使用內(nèi)吸收的抗生素來治療眼內(nèi) 感染。出于這個原因現(xiàn)代植入物通常基于多孔羥磷灰石或多孔聚乙烯。多孔羥基磷灰石材質(zhì) 如同珊瑚組織，其間有無數(shù)小孔可使血管及增生組織深入生長成為患者自體之一部份。但是， 羥基磷灰石義眼臺因血管化問題，在植入15年左右以后，其材料發(fā)生疏松，稍受力作用，會 發(fā)生義眼臺粉碎的情況，在歐洲己有多例報道。對此要取出義眼臺，患者極為痛苦，所以， 羥基磷灰石義眼臺在歐洲現(xiàn)在已較少使用。而且，羥基磷灰石和早期使用的材料一樣具有不 能自膨脹、耐受性差、活動度不好、生物相容性不好等缺點[Custer PL, Trinkaus KM, Porous implant exposure: incidence, management, and morbidity, Ophthalm Plast Reconstr Surg, 2007, 23: 1-7; David S, Steven Y, Robert P, Perspective on orbital enucleation implants, Surv Ophthalm, 2007， 52:244-264]。
一種理想的睚內(nèi)植入物選材應該具有術(shù)后在人眼中的耐受性好、生物相容性好、可以自 膨脹、活動度好、美容效果好和并發(fā)癥少等特性。此外，還應具有較高的體積溶脹度和一定 的力學強度。
市場上商業(yè)化的第二代軟角膜接觸鏡的材質(zhì)主要基于甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、甲基 丙烯酸甲酯(MMA)、乙烯基吡咯烷酮(VP)、甲基丙烯酸(MAA)等單體的共聚。 "Wohlk-Contact-Linsen"公司生產(chǎn)的軟角膜接觸鏡"Geaflex70"是一種由MMA和VP共聚的水 凝膠材料，在生理鹽水中水凝膠吸水溶脹后的體積是初始體積的3.6倍左右，吸水重量是水 凝膠初始重量的約220%，吸水溶脹的驅(qū)動力是滲透力[Paul C Nicolson, Soft contact lens polymers: an evolution, Biomaterials, 2001, 22: 3273-3283]。表明這種水凝膠在人體中的體積溶
3脹度過小，還不能滿足作為組織填充劑的要求。考慮到"Geaflex70"是一種側(cè)鏈上帶有甲酯基 的不溶性非離子型共聚物，我們預測經(jīng)水解后處理其體積溶脹度將大幅度提高。這樣此類離 子型水凝膠既有非離子型聚合物的力學穩(wěn)定性，同時又有比非離子型水凝膠高很多的吸水溶 脹能力。由VP與MMA合成的共聚物水凝膠是一種類似于生命組織的高分子材料，有良好 的生物相容性，不影響生命體的代謝過程，且代謝產(chǎn)物可以通過水凝膠排出，因而適于作為 眼科用水凝膠組織填充劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種眼科用水凝膠組織填充劑及其制備方法，本發(fā)明提供水凝膠 的成型體，在水溶液或生理鹽水中保持一定的形狀不被溶解，并保持原有形狀，適合用來做 眼眶內(nèi)植入物。本發(fā)明提供的水凝膠具有較高的體積溶脹度和良好的抗壓縮性能，在人眼中 的耐受性和生物相容性好，可以自膨脹，并具備良好的美容效果和較少的并發(fā)癥。
本發(fā)明提供的眼科用水凝膠組織填充劑是以單體乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯為原 料，按質(zhì)量配比乙烯基吡咯烷酮甲基丙烯酸甲酯=50 95%: 5 50%，進行引發(fā)和交聯(lián)共 聚反應制備，具體工藝在密閉條件下，將引發(fā)劑溶解于第一單體乙烯基吡咯烷酮中，依次 加入第二單體甲基丙烯酸甲酯和交聯(lián)劑，攪拌，使體系完全混合，過濾，濾液倒入模具中， 加熱反應，制得干態(tài)共聚物水凝膠；將制得的共聚物水凝膠水解；水解后水凝膠反復清洗溶 脹，梯度氯化鈉溶液脫水，高溫滅菌，干燥，即制得所述新型眼科用水凝膠組織填充劑。
本發(fā)明提供的水凝膠組織填充劑在生理鹽水中的體積溶脹度為4-40。
本發(fā)明提供的眼科用水凝膠組織填充劑的制備方法包括以下步驟
1)密閉條件下，按計量將含引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN)或過氧化二苯甲酰(BPO)的 乙烯基吡咯垸酮(VP)單體與含交聯(lián)劑甲基丙烯酸烯丙酯(allyl MA)和乙二醇二甲基丙烯 酸酯(EGDM)的甲基丙烯酸甲酯(MMA)單體均勻混合，將單體混合物過濾，濾液倒入模 具中，在60-10(TC下反應12-24小時，本體聚合。
2) 步驟l)中合成的共聚物樣品放入生理鹽水中充分溶脹72小時，然后置于NaOH溶液 'f'水解，0 10(TC條件下反應1-10小吋，優(yōu)選25-80'C，所述的氫氧化鈉溶液濃度為5°/。 40%。
3) 步驟2)處理后的共聚物樣品放入水中水洗3-5天，每天更換水，以去除共聚物上殘 留的堿液。然后將共聚物依次分別置于質(zhì)量濃度0.1%、 0.3%、 0.5%、 0.9%的氯化鈉溶液中l(wèi) 3天，使先前充滿水的共聚物發(fā)生滲透失水；
4) 將上述不完全脫水的共聚物放入高壓滅菌器中，在100-120。C下保持2-4小時，最后 室溫干燥，即得一種新型眼科用水凝膠組織填充劑。
引發(fā)劑為總單體質(zhì)量的0.01 1%。
交聯(lián)劑為總單體質(zhì)量的0.01 2%。甲基丙烯酸烯丙酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的質(zhì)量比 為7-7.5:1。
上述制備方法中，歩驟l)中各成分的添加量均可變化，歩驟2)中的水解條件均可變化，因此可在多種條件下制備出不同體積溶脹度和抗壓縮性能的新型眼科用水凝膠組織填充劑。 本發(fā)明具有如下特點
(1) 本發(fā)明中的新型眼科用水凝膠組織填充劑具有特別優(yōu)良的溶脹能力和力學強度，可 較大程度地壓迫周圍組織，維持眼眶形狀。
(2) 本發(fā)明中的新型眼科用水凝膠組織填充劑是一種類似于生命組織的高分子材料，有 良好的生物相容性，不影響生命體的代謝過程，且代謝產(chǎn)物可以通過水凝膠排出。
(3) 通過水解過程共聚物水凝膠的溶脹性能得到顯著提高。例如體積溶脹度為5的共聚 物水凝膠，經(jīng)水解處理后最大可達到約40，如圖-l所示。
(4) 溶脹度的提高相應帶來抗壓縮能力下降的后果。但由于起到主要承載作用的共聚物 的主鏈結(jié)構(gòu)在水解過程中并沒有發(fā)生改變，故水凝膠仍然可以保持較理想的抗壓縮性能。 總之，本發(fā)明所述新型眼科用水凝膠組織填充劑具有較高的體積溶脹度和良好的抗壓縮性能， 在人眼中的耐受性和生物相容性好，可以自膨脹，并具備良好的美容效果和較少的并發(fā)癥。
圖-1為7CTC條件下將本發(fā)明的共聚物水凝膠在20°/。的NaOH溶液中處理不同時間后， 置于0.9%生理鹽水中溶脹，達到溶脹平衡后測得的體積溶脹度Q。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但不應以此限制本發(fā)明的保護范圍。 實施例1
(1) 采用本體聚合方式，以AIBN為引發(fā)齊U，allylMA和EGDM為交聯(lián)齊U， NVP和MMA 為單體實施共聚合反應。取總原料重量4g，取單體組成NVP/MMA:75/25，交聯(lián)劑加入量ally MA/EGDM=0.19%/0.026%，引發(fā)劑用量0.05%。在三角磨口瓶中，按照預定比例，將引發(fā)劑、 交聯(lián)劑溶解于NVP中，而后加入MMA,攪拌使各組分完全混合。將單體混合物過濾，濾液 倒入模具中，在8(TC恒溫培養(yǎng)箱中反應24小時。
(2) 取歩驟(1)中合成的樣品，在生理鹽水中充分溶脹72小時，置于裝有20%的NaOH 溶液(約20ml)的容器中，7(TC條件下恒溫反應1小時。
(3) 取經(jīng)步驟(2)處理后的樣品，放入蒸餾水中水洗3天，并多次更換蒸餾水以去除 共聚物上殘留的堿液。然后將共聚物置于濃度逐漸升高的氯化鈉溶液中使之達到溶脹平衡。 這會使先前充滿水的共聚物發(fā)生滲透失水。氯化鈉溶液濃度從0.1%開始，逐漸升高至0.3%、 0.5%、 0.9%。每種溶液中的平衡要持續(xù)1 3天。氯化鈉溶液濃度的最終值與生理鹽水的濃 度一致。將不完全脫水的共聚物放入高壓滅菌器中，在120攝氏度下保持2小時。最后室溫 千燥，即得一種新型眼科用水凝膠組織填充劑。此水凝膠組織填充劑在生理鹽水中的體積溶 脹度約為9 (見圖1中的第三個體積溶脹度數(shù)據(jù)，水解處理1小時)。
實施例2(1) 采用本體聚合方式，以BPO為引發(fā)劑，allyl MA和EGDM為交聯(lián)劑，NVP和MMA 為單體實施共聚合反應。取總原料重量4g，取單體組成NVP/MMA二80/20，交聯(lián)劑加入量ally MA/EGDM=0.38%/0.052%，引發(fā)劑用量0.2%。在三角磨口瓶中，按照預定比例，將引發(fā)劑、 交聯(lián)劑溶解于NVP中，而后加入MMA，攪拌使各組分完全混合。將單體混合物過濾，濾液 倒入模具中，在9(TC恒溫培養(yǎng)箱中反應12小時。
(2) 取步驟(1)中合成的樣品，在生理鹽水中充分溶脹72小時后置于裝有30。/。的NaOH 溶液(約20mD的容器中，80。C條件下恒溫反應4小時。
(3) 同實施例1中的步驟G)。此水凝膠組織填充劑在生理鹽水中的體積溶脹度約為15。 實施例3
(1 )采用本體聚合方式，以AIBN為引發(fā)劑，allyl MA和EGDM為交聯(lián)劑，NVP和MMA 為單體實施共聚合反應。取總原料重量4g，取單體組成NVP/MMA-65/35，交聯(lián)劑加入量ally MA/EGDM=0.19%/0.026%，引發(fā)劑量0.08%。在三角磨口瓶中，按照預定比例，將引發(fā)劑、 交聯(lián)劑溶解于NVP中，而后加入MMA，攪拌使各組分完全混合。將單體混合物過濾，濾液 倒入模具中，在80。C恒溫培養(yǎng)箱中反應24h。
(2) 取步驟(1)中合成的樣品，在生理鹽水中充分溶脹72小時后置于裝有10。/。的NaOH 溶液(約20ml)的容器中，60'C條件下恒溫反應10小時。
(3) 同實施例1中的步驟(3)。此水凝膠組織填充劑在生理鹽水中的體積溶脹度約為11。
權(quán)利要求
1、一種眼科用水凝膠組織填充劑，其特征在于它是以單體乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯為原料，按質(zhì)量配比乙烯基吡咯烷酮∶甲基丙烯酸甲酯＝50～95％∶5～50％，進行引發(fā)和交聯(lián)共聚反應制備，具體工藝在密閉條件下，將引發(fā)劑溶解于第一單體乙烯基吡咯烷酮中，依次加入第二單體甲基丙烯酸甲酯和交聯(lián)劑，攪拌，使體系完全混合，過濾，濾液倒入模具中，加熱反應，制得干態(tài)共聚物水凝膠；將制得的共聚物水凝膠水解；水解后水凝膠反復清洗溶脹，梯度氯化鈉溶液脫水，高溫滅菌，干燥，即制得眼科用水凝膠組織填充劑。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科用水凝膠組織填充劑，其特征在于該水凝膠組織填充劑 在生理鹽水中的體積溶脹度為4-40。
3、 權(quán)利要求1所述的眼科用水凝膠組織填充劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)密閉條件下，按計量將含引發(fā)劑偶氮二異丁腈或過氧化二苯甲酰的乙烯基吡咯垸酮 單體與含交聯(lián)劑甲基丙烯酸烯丙酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的甲基丙烯酸甲酯單體均勻混 合，將單體混合物過濾，濾液倒入模具中，在60-10(TC下反應12-24小時；2) 歩驟l)中合成的共聚物樣品放入生理鹽水中充分溶脹72小時，然后置于NaOH溶 液中水解，0 100"C溫度下反應1-10小時；3) 歩驟2)處理后的共聚物樣品放入水中水洗3-5天，每天更換水，以去除共聚物上殘 留的堿液。然后將共聚物依次分別置于質(zhì)量濃度0.1%、 0.3%、 0.5%、 0.9%的氯化鈉溶液中 1 3天，使先前充滿水的共聚物發(fā)生滲透失水；4) 將上述不完全脫水的共聚物放入高壓滅菌器中，在IOO-12(TC下保持2-4小時，最后 室溫干燥，即得一種新型眼科用水凝膠組織填充劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的引發(fā)劑為總單體質(zhì)量的0.01 1%。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的交聯(lián)劑為總單體質(zhì)量的0.01 2%，甲基丙烯酸烯丙酯和乙二醇二甲基丙烯酸酯的質(zhì)量比為7-7.5:1。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的水解溫度為0-100'C。
7、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的氫氧化鈉溶液濃度為5% 40%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型眼科用水凝膠組織填充劑及其制備方法，它是以單體乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甲酯為原料，按質(zhì)量配比乙烯基吡咯烷酮∶甲基丙烯酸甲酯＝50～95％∶5～50％，進行共聚反應制備。在密閉條件下，將引發(fā)劑溶解于單體乙烯基吡咯烷酮中，依次加入單體甲基丙烯酸甲酯和交聯(lián)劑，攪拌使體系完全混合，過濾，濾液倒入模具中加熱反應，制得干態(tài)共聚物水凝膠；將共聚物水凝膠水解；水解后水凝膠反復清洗溶脹，梯度氯化鈉溶液脫水，高溫滅菌，干燥。本發(fā)明所述新型眼科用水凝膠組織填充劑具有較高的體積溶脹度和良好的抗壓縮性能，在人眼中的耐受性和生物相容性好，可以自膨脹，預計具備良好的美容效果和較少的并發(fā)癥。
文檔編號A61L27/16GK101628125SQ20091006975
公開日2010年1月20日 申請日期2009年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月17日
發(fā)明者婷 何, 尹玉姬, 田楠楠 申請人:天津大學