一種布地奈德泡沫劑組合物的制作方法

專利名稱：一種布地奈德泡沫劑組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種泡沫劑組合物，特別涉及一種含有布地奈德的泡沫劑組合物。
背景技術：
布地奈德(Budesonide，CAS :51333_22_3)是一種強效局部作用糖皮質類固醇激
素制劑，其分子式如下由于全身糖皮質激素作用很小，布地奈德廣泛被用于治療哮喘、過敏性鼻炎以及 潰瘍性結腸炎等局部炎癥和過敏性疾病。目前藥用的布地奈德為22 (S)與22 (R)兩種旋光異構體的消旋混合物，實驗表明， R-布地奈德的效價為S-布地奈德的1. 5倍。慢性非特異性潰瘍性結腸炎(ulcerativecolitis，UC)是一種病因尚不十分清楚 的慢性疾病，主要是侵及結腸黏膜的慢性非特異性炎性疾病，常始自左半結腸，可向結腸近 端乃至全結腸，以連續方式逐漸進展。臨床癥狀輕重不一，可有緩解與發作相交替，患者可 僅有結腸癥狀，也可伴發全身癥狀。UC的治療藥物主要有氨基水楊酸類如美沙拉嗪、抗生 素、糖皮質激素和促皮質素、免疫調節藥等。其中，糖皮質激素的近期療效較好，有效率可達 90%能抑制炎癥和免疫反應，緩解中毒癥狀。一般適用于磺胺類藥物治療無效、急性發作期 或暴發型病例。德國Dr. Falk Pharma GmbH公司于1998年在歐洲生產了 一種商品名為 BUDEN0FALK的布地奈德直腸泡沫劑，用于治療UC。但是該制劑由于膨脹比較低，只能到達 近段的乙狀結腸。對于遠端結腸的擴展能力很弱。并且在該泡沫劑中作為活性成分的布地 奈德是溶于丙二醇，雖然美國食品藥品管理局(FDA)及美國化妝品成分審核委員會，大致 上都認定丙二醇安全性較高，并且中國藥典2005年版第896頁收載有丙二醇，但在丙二醇 的物質安全資料表(Material Safty Date Sheets)上，則談到了丙二醇對皮膚具有原發性 刺激作用，有可能會引起主觀上的灼熱感、刺痛感及癢感；另外，由于丙二醇具有脂溶性溶 劑的特性，長期使用高濃度的丙二醇，對表皮皮脂結構會有影響；此外，由于丙二醇對皮膚 和黏膜的刺激性，有可能引起刺激性皮炎，尤其在濃度較高，密封使用的情況下，更容易引起皮膚發紅、起紅疹、脫皮刺癢及粗糙的情形；約有1 5%的人會在接觸到丙二醇時產生 局部皮膚過敏性濕疹反應即過敏性皮炎，而對于過敏性體制的人，在服用或使用含丙二醇 成分的食品或藥品會引起全身性皮膚過敏反應。由此可見，丙二醇對結腸黏膜具有潛在的 刺激性，有可能會加重潰瘍。此外，在穩定性實驗中我們發現，雖然在有效期內該泡沫劑的 活性成分能夠滿足要求，但其有效成分的分解仍然較為嚴重，這對該藥物的制劑生產產生 以及儲存銷售均產生了不利影響。中國專利申請CN200780002784. χ公開了一種不含乳化蠟和/或礦物油的高膨脹 比的糖皮質激素泡沫劑，雖然該申請說明書中也公開了其有效成分可以為布地奈德、三甲 基乙酸替可的松、美沙拉嗪及其可藥用的鹽，但其說明書中只公開了以一種潑尼松龍的水 溶性的鈉鹽——強的松龍間磺基苯甲酸鈉為活性成分制備泡沫劑的技術方案，并未公開任 何以上述非水溶性的活性成分如何制備稱為泡沫劑。在制劑學上，水溶性與非水溶性的活 性成分在制備成制劑時無論是工藝、配方都有很大的不同。該申請中公開的技術方案無法 適用于眾多其他的非水溶性的活性成分。另外實驗中我們發現，雖然該申請聲稱水溶性的 強的松龍間磺基苯甲酸鈉直腸治療使用時吸收很少而局部作用較強，但實際上的治療效果 并不令人滿意，據分析是因為水溶性的成分不容易在結腸中保持，并且對于患有潰瘍性結 腸炎的患者來說，其結腸黏膜由于表層分泌黏液的杯狀細胞的破壞，其表面由于缺乏粘液 而難于吸收藥物，造成了藥物的局部作用在結腸的潰瘍表面無法發揮。

發明內容
為克服現有技術中的缺陷，本發明提供了一種新的以布地奈德或R-布地奈德為 活性成分的，不含丙二醇，具有高膨脹比的泡沫劑組合物。本發明提供了一種泡沫劑組合物，含有作為活性成分的布地奈德或R-布地奈德 為0. 05% 0. 2% (w/w)，以其藥學上可接受的輔料，其特征在于所述的組合物中活性成分 為微粉化的布地奈德，不含丙二醇，所述泡沫劑組合物的體積膨脹比為25 50。所述體積膨脹比V為泡沫膨脹后的體積(Vb)與未發泡的起始材料的初始 體積(Va)之比，即V = Vb/Va，所述的體積膨脹比的檢測方法可以按照中國專利申請 CN200780002784. χ所公開的方法。所述泡沫劑組合物的體積膨脹比優選為25 40，特別 優選為25 35，最優選為30。所述微粉化的布地奈德或R-布地奈德的D90粒徑優選為0. 1 10 μ m，更優選 0.5-10 μm0所述的泡沫劑組合物，所述的可藥用的輔料含有pH緩沖劑、表面活性劑、黏度調 節劑，推進劑、潤滑劑以及余量的水。所述的pH緩沖劑選自磷酸/磷酸鹽緩沖劑、醋酸/醋酸鹽緩沖劑、檸檬酸/檸檬 酸鹽緩沖劑、硼酸/硼酸鹽緩沖劑中的一種或幾種，優選磷酸/磷酸鹽緩沖劑。所述泡沫劑 的PH值緩沖至5 7。優選緩沖至5. 5 6. 5，所述磷酸/磷酸鹽緩沖劑用量為泡沫劑總 質量的 0. 01% 0. (w/w) ο所述的表面活性劑優選非離子表面活性劑，選自脂肪酸甘油酯，如單油脂酸甘油 酯、；脂肪酸多元醇酯如丙二醇單油酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯醚類如平平加 A-20，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯如聚氧乙烯失水山梨醇單油酸酯(tween-80)、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯(tween-60)、聚氧乙烯失水山梨醇單硬脂酸酯(tween-40)聚氧乙烯 失水山梨醇單硬脂酸酯(tween-60)，失水山梨醇酯如失水山梨醇單油酸酯(span-80)、失 水山梨醇酯如失水山梨醇單硬脂酸酯(span-60)、失水山梨醇酯如失水山梨醇單棕櫚酸酯 (span-40)，以及商品名為“Labrasol”的聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯中的一種或幾種，特 別優選tween-80與Labrasol的組合。所述表面活性劑的總量為組合物的 15% (w/ w)。優選為 10% (w/w) ο所述的黏度調節劑優選水溶性纖維素聚合物，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基 纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)中的一種或幾種，優選羥丙基甲基 纖維素，所述的黏度調節劑用量優選為泡沫劑的0. (w/w)，，特別優選為0.3%。所 述的黏度調節劑在本發明的技術方案中還作為微粉化的布地奈德的助懸劑。所述的潤滑劑優選聚二甲基硅氧烷(二甲硅油)，特別優選黏度為50 500厘斯 的二甲硅油。所述潤滑劑的用量為0. 5% 5% (w/w)，優選為 3% (w/w)。所述的推進劑選自任何適合制備氣溶膠型可發泡組合物的氣體，選自丙烷、正丁 烷、異丁烷、戊烷、氟氯烷烴、氟烷烴中的一種或幾種。優選氟烷烴如HFA227、HFA 134a或烷 烴如丙烷、異丁烷、丁烷。所述的組合物中拋射劑的用量為1 10% (w/w)，優選3% 9% (w/w) O更進一步的，本發明提供的泡沫劑組合物還可以含有可藥用的其他附加劑，如抗 菌防腐劑、螯合劑、所述的抗菌防腐劑包括但不僅限于苯甲酸及其鹽，山梨酸及其鹽，對羥 基苯甲酸酯、苯甲醇、苯扎氯銨、苯扎溴銨，優選對羥基苯甲酸酯(尼泊金酯)、如尼泊金甲 酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或幾種。所述的抗菌防腐劑的用量為0.01% (w/w)，優選0. 05 0. 1 % (w/w)。所述的螯合劑優選乙二胺四乙酸(EDTA)或其堿金屬 鹽，優選乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na)，所述的螯合劑的用量優選為組合物的0.01% 0.1%。本發明所提供的泡沫劑組合物優選黏度為5 20厘泊，更優選為5 10厘泊。所 述泡沫劑的黏度是指除推進劑以外所有未發泡的組合物的黏度。 本發明提供的泡沫劑優選采用如下方法配制。(1)主藥混懸液將活性成分、水、PH緩沖劑、助懸劑置于容器中，攪拌或超聲，得 到主藥混懸液；(2)將表面活性劑、潤滑劑、以及其他的附加劑加入主藥混懸液中，持續攪拌或超 聲至形成均勻乳狀混懸液。(3)在加壓密封條件下，將步驟(2)所得的乳狀混懸液與推進劑混和并按照單劑
量或多劑量定量分裝。本發明還公開了所述泡沫劑組合物在制備治療人或哺乳動物潰瘍性結腸的藥物 中的應用。本發明提供的泡沫劑組合物在治療人或哺乳動物潰瘍性結腸炎時，使用的劑量以 布地奈德(R-布地奈德)計為 0. Olmg · kg—1 · Cf1 到 0. 2mg · kg—1 · cf1，優選 0. 02mg · kg—1 · cf1 到 0. Img · kg—1 · cf1，最優選 0. 04mg · kg—1 · cf1 到 0. 06mg · kg—1 · d-1。當作用于人體時，人 的體重以50kg計。本發明提供的泡沫劑組合物，優選采用適用于直腸給藥的單劑量或多劑量封裝，更優選采用多劑量加壓封裝，并在多劑量加壓封裝容器上裝有計量閥，每撳噴出的泡沫劑 為1 5ml。本發明提供的泡沫劑組合物，由于優選了適合的粒徑范圍的布地奈德微粉，從而 避免了對結腸黏膜有潛在刺激性的丙二醇的使用，此外，與溶于有機溶劑的現有布地奈德 泡沫劑相比，本發明采用微粉化的布地奈德或R-布地奈德，使得活性成分的穩定性有所提 高。更加利于生產、儲存與銷售。并且，與現有技術中采用水溶性糖皮質激素的泡沫劑相比， 由于采用了脂溶性的布地奈德或R-布地奈德，微粉化的活性成分更容易在保留在結腸中， 從而能夠實現更好的治療效果。
具體實施例方式在本發明實施例中，制備泡沫劑組合物時，封裝于封接了定量閥門系統的氣霧劑 鋁罐，采用多劑量封裝形式。本發明實施例中采用的羥丙基甲基纖維美國藥典(USP25)規 定的2208型羥丙基甲基纖維素，標稱黏度為11250 21000厘泊(2%水溶液)。本發明實 施例中所用的布地奈德采用流能磨粉碎成為D90粒徑0. 5 10 μ m的微粉。實施例1布地奈德微粉2g，吐溫_8045g，聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol) 45g，羥 丙基甲基纖維素3g，二甲硅油15g (黏度為100厘斯)，pH6. 5的磷酸鹽緩沖劑lg，丁烷50g，EDTA-2Na 0. lg，尼泊金乙酯lg，純化水加至IOOOml配制方法，將處方量的布地奈德、羥丙基甲基纖維溶于純化水600ml中，超聲或攪 拌使其形成主藥混懸液，邊攪拌邊加入處方量的聚乙二醇-辛酸/癸酸甘油酯、吐溫-80、二 甲硅油以及PH緩沖劑充分攪拌或超聲至形成均一的乳狀混懸液。將上述乳狀混懸液與處方量的丁烷推進劑混和，密封灌裝至氣霧劑鋁罐中，并封 裝定量閥門系統。每撳含布地奈德2mg。實施例2布地奈德微粉0. 5g，吐溫_8030g羥丙基甲基纖維素0. 5g，二甲硅油25g(粘度為 50厘斯)，ρΗ6· 5的磷酸鹽緩沖劑0. 5g、異丁烷15gEDTA-2Na 0. 2g，尼泊金甲酯0. 5g 純化水加至IOOOml按照實施例1的方法分裝至氣霧劑鋁罐中，并封裝定量閥門系統，每撳含布地奈 德 0. 5mg。實施例3布地奈德微粉lg，吐溫_80120g，羥丙基甲基纖維素lg，二甲硅油25g(粘度為50 厘斯)，ρΗ6· 5的磷酸鹽緩沖劑0. 5g、異丁烷15gEDTA-2Na 0. 2g，苯甲醇 5g 純化水加至 1000ml按照實施例1的方法分裝至氣霧劑鋁罐中，并封裝定量閥門系統，每撳含布地奈 德 Img。實施例4R-布地奈德微粉0. 5g，平平加a_2050g，羥丙基甲基纖維素0. 5g，二甲硅油 20g(粘度為200厘斯)pH6. 5的磷酸鹽緩沖劑lg、HFA22710gEDTA-2Na 0. 5g,苯甲醇 7g 純化水加至 1000ml
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按照實施例1的方法分裝至氣霧劑鋁罐中，并封裝定量閥門系統，每撳含R-布地 奈德0. 5mg。實施例5泡沫劑膨脹比的測定分別采用實施例1 4所制得的泡沫劑，在封裝時采用3ml定量閥門系統，3ml泡 沫劑噴入豎直放置的內徑1. 2cm，高度為IOOcm的塑料圓筒內，測量膨脹后的體積。噴前搖 勻，測量時將塑料圓筒置入37°C恒溫水浴中。每個實施例制得的泡沫劑噴3撳，取平均值計 算膨脹比(Va/Vb)測試結果如下表 實施例6，實施例制得泡沫劑與水溶性糖皮質激素為活性成分的現有泡沫劑在大 鼠結腸保留效果實驗實驗動物SD大鼠，雌雄各半，體重200士20g分為2組，每組10只，實驗組1給予按中國專利申請CN200780002784. χ實施例1中制得的泡沫劑乳狀 混懸液(將活性成分含量改為2g/100ml乳狀混懸液，以潑尼松龍計)。實驗組2給予按實施例1配方制得的泡沫劑乳狀混懸液(將活性成分含量改為 2g/100ml乳狀混懸液，以布地奈德計)大鼠潰瘍性結腸炎模型的復制TNBS (三硝基苯磺酸)用45%乙醇配成50mg/ml的溶液。SD大鼠實驗前禁食24h， 乙醚麻醉，將一直徑2mm的橡膠管由大鼠肛門緩慢插入深約8cm處，按125mg/kg的劑量注 入TNBS溶液。實驗方法，造模后大鼠禁食24h后分別給予各自實驗組的未加推進劑的泡沫劑乳 狀混懸液灌腸，分別灌入0. 5ml乳狀混懸液。給予大鼠正常飲食，保證每只實驗動物攝食量 一致，收集每只實驗動物48小時內固體排泄物，干燥后檢測排泄物中活性成分，對實驗結 果采用SPSS軟件進行t檢驗。實驗結果見下表(η = 10，I土 s ) 通過上述實驗表明，本發明提供的泡沫劑組合物，與現有技術相比能夠顯著降低 有效成分的排出率(P < 0. 05)，相應的也就提高了有效成分的保留率。實施例7:藥理實施例實驗動物SD大鼠，雌雄各半，體重200士20g分為7組，每組10只。分組給藥情況實驗組1 4采用分別采用本發明按照實施例1 4配方所提供 的泡沫劑乳狀混懸液(適當調至有效成分含量使得其有效成分分別為2mg/ml、0. 5mg/ml、lmg/ml)，實驗組5采用5 %氫化可的松混懸液灌腸劑(50mg/ml)，給藥量均為0. 25ml。對照 組1為陽性對照組，按照實施例6中的方法進行造模，治療時僅灌入0. 25ml生理鹽水；對照 組2為陰性對照組，自造模時即以生理鹽水代替造模藥物，治療時也僅灌入生理鹽水。
實驗方法按照中國文獻公開的《硫酸鋅溶液對大鼠三硝基苯硫酸實驗性結腸炎 治療作用的研究》(劉建湘等，中華消化雜志2003年4月第23卷第4期；203 206)中所 公開的實驗方法。于造模后24h后給藥，給藥時采用直徑2mm的橡膠管將藥物緩緩灌注于 患處，每天一次，持續6d，最后一次給藥后24h后窒息處死大鼠，取遠端結腸，縱行切開測結 腸黏膜潰瘍面積。用4°C生理鹽水將內容物沖洗干凈，粘膜向上平鋪于冰塊上，將透明塑料 膜置于其上，繪出潰瘍面，計算潰瘍面積百分比(即潰瘍面積/8cm腸段總面積χ 100%), 用濾紙吸干腸組織上的水分后稱重；取部分結腸組織測定MPO酶活性。MPO(髓過氧化物 酶)酶活力的測定參考中國文獻中國藥理學通報，1990 ；6 264-266中報道的方法，實驗結 果，進行單因素方差分析，P < 0. 05表示差異有統計學意義。實驗結果見下表(X±s, η = 10) 通過實驗表明采用本發明提供泡沫劑乳狀混懸液灌腸的實驗組1 3與陽性對 照的對照組1相比，均產生了在結腸潰瘍面積、結腸重量與結腸組織MPO酶活性三個項指 標上均產生了顯著的效果(P < 0. 01)，并且采用布地奈德濃度為2mg/ml的實驗組1與采 用氫化可的松濃度為50mg/ml的實驗組5相比，對上述三項指標也均產生了顯著效果(P < 0. 05)。而布地奈德濃度為lmg/ml的實驗組3，其治療效果優于采用氫化可的松的實驗 組5。即使是布地奈德濃度僅為0. 5mg/ml的實驗組2其治療效果與采用氫化可的松的實驗 組5相比也無顯著差異，此外，與實驗組2相比，采用0. 5mg/ml R-布地奈德的實驗組4治 療效果更好，顯示了以R-布地奈德為活性成分的泡沫劑在使用時具有潛在的療效優勢。
權利要求
一種泡沫劑組合物，含有作為活性成分的布地奈德0.05％ 0.2％(w/w)，以及藥學上可接受的泡沫劑輔料，其特征在于，所述活性成分為微粉化的布地奈德或R布地奈德，不含丙二醇。
2.如權利要求1所述泡沫劑組合物，其特征是所述的泡沫劑組合物的體積膨脹比為 25-50。
3.如權利要求1或2所述的泡沫劑組合物，其特征是所述微粉化的活性成分的D90粒 徑為 0. 1-10 iim。
4.如權利要求1至3中任一所述的泡沫劑組合物，其特征是所述的可藥用的輔料含有 PH緩沖劑、表面活性劑、黏度調節劑，推進劑、潤滑劑以及余量的水。
5.如權利要求4所述的泡沫劑組合物，其特征是所述的pH緩沖劑優選磷酸/磷酸鹽緩 沖劑，所述磷酸/磷酸鹽緩沖劑用量為泡沫劑總質量的0.01%-0. 1% (w/w)，所述泡沫劑組 合物的pH緩沖至5. 5-6.5。
6.如權利要求1至5中任一所述的泡沫劑組合物，其特征是所述的表面活性劑優選非 離子表面活性劑，用量為總量為組合物的-15% (w/w)
7.如權利要求1至6中任一所述的泡沫劑組合物，其特征是所述的黏度調節劑優選水 溶性纖維素聚合物，所述的黏度調節劑用量優選為泡沫劑的0. -1% (w/w)。
8.如權利要求1至7中任一所述的泡沫劑組合物，其特征是所述的潤滑劑優選聚二甲 基硅氧烷，用量為0.5% -5% (w/w)。
9.如權利要求1至8中任一所述的泡沫劑組合物，其特征是所述的推進劑選自丙烷、正 丁烷、異丁烷、戊烷、氟氯烷烴、氟烷烴中的一種或幾種，用量為1-10% (w/w) 0
10.如權利要求1至9中任一所述的泡沫劑組合物在制備治療人或哺乳動物潰瘍性結 腸的藥物中的應用。
全文摘要
一種布地奈德泡沫劑組合物，含有作為活性成分的布地奈德和一種或幾種藥學上可接受的適用于泡沫劑的輔料，作為活性成分的布地奈德或R-布地奈德含量為0.05％～0.2％(w/w)，泡沫劑組合物的體積膨脹比為25～50。
文檔編號A61K9/12GK101926767SQ20091006941
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月24日 優先權日2009年6月24日
發明者孫亮, 趙琳, 陳松 申請人:天津金耀集團有限公司