一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物的制作方法

專利名稱：一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明屬于藥物制劑技術領域，涉及用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，更具體 地說，是非布司他晶體與苯溴馬隆的藥物組合物，其用于治療與高尿酸血癥有關的病癥和 痛風。
背景技術：
高尿酸血癥又稱痛風(gout)，是一組嘌呤代謝紊亂所致的疾病，其臨床特點為高 尿酸血癥(hyperuricemia)及由此而引起的痛風性急性關節炎反復發作、痛風石沉積、痛 風石性慢性關節炎和關節畸形，常累及腎臟引起慢性間質性腎炎和尿酸腎結石形成。臨床 上痛風可分原發性和繼發性兩大類，原發性患者病因除少數由于酶缺陷引起外，大多未闡 明，常伴高脂血癥、肥胖、糖尿病、高血壓病、動脈硬化和冠心病等，屬遺傳性疾病。繼發性患 者可由腎臟病、血液病及藥物等多種原因引起，他們可互相影響，形成惡性循環，嚴重威脅 著人們的身體健康和生命安全。目前臨床上用于治療高尿酸血癥的痛風藥物主要有兩大類 藥物(1)減少尿酸生成的藥物，例如別嘌醇、非布司他(febuxostat)等，它們是通過抑 制黃嘌呤氧化酶的活性使尿酸生成減少，從而降低血及尿中的尿酸含量。但過量服用別嘌 醇易引起患者白細胞減少，或血小板減少或骨髓抑制。也有文獻報道，長期服用別嘌醇還容 易引起患者發熱，淋巴結腫大，肝毒性，間質性腎炎及過敏性血管炎等。相對于別嘌醇，非布 司他為新一代黃嘌呤氧化酶抑制劑，臨床上主要用于治療尿酸過高癥(痛風)。非布司他 不同于別嘌醇的重要之處是其對黃嘌呤氧化酶有特異性抑制作用，而別嘌醇只是競爭性抑 制。但也有文獻資料顯示，服用大劑量的非布司他對肝功能有明顯的損害作用。(2)促尿酸排泄劑的藥物，例如丙磺舒(probenecid)、苯溴馬隆(benzbromarone) 和苯磺唑酮(sulfinpyrazone)等等，但它們都具有不同程度的副作用和毒性，特別是苯溴 馬隆以較大劑量使用時，會出現胃腸反應惡心及腹部不適，容易引起腎結石和腎絞痛，也 有誘發關節炎急性發作的危險，易對患者造成傷害。

發明內容
本發明人于2008年8月26日申請了(申請號200810054281. 3)用于治療高尿 酸血癥的藥物組合物發明專利，隨著研究的進一步深入，通過動物實驗本發明人驚奇地發 現將非布司他晶體與苯溴馬隆以1 1-8的比例組合，具有意想不到的協同作用。特別是 所采用的非布司他晶體，其溶出度完全且均勻，不同粒徑非布司他晶體所制得的制劑溶出 曲線一致，這樣使其組合物制成的制劑給藥后生物利用度高，療效更好，出現個體差異的幾 率降低的更低。另外非布司他晶體與苯溴馬隆的組合物其以比它們單用低很多的劑量使用 即可快速而明顯地降低血清中的尿酸濃度。實驗結果表明當非布司他晶體與苯溴馬隆以 1 2的比例組成組合物時，抑制作用提高了 60%以上；1 4時抑制作用提高了 300%以 上；經統計學分析證明1 2 1 4之間協同作用非常明顯。因此，這種藥物組合特別適
3合用于治療高尿酸血癥和與其有關的疾病，例如急性和慢性痛風。因此，鑒于上述目的本發 明提供了如下的技術方案本發明的一個目的是公開一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物。本發明的另一目的是公開了該藥物組合物在制備治療高尿酸血癥和其相關的各 種疾病，特別是急性和慢性痛風藥物中的應用。本發明提供的用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，它是由非布司他晶體和苯溴 馬隆及可藥用的載體組成；其中的非布司他晶體為單斜晶系，其空間群為P2(l)，晶胞參數 為a = 4. 7179 (9) A，b = 17. 813 (4) A’c = 10. 690(2) Α, α = Y = 90°，β = 99. 20 (3) °， 晶胞體積為886.8(3) A3;所述的非布司他晶體苯溴馬隆可接受的藥用載體的重量份 數比是1 1 8 0.05 100。優選非布司他晶體與苯溴馬隆的重量份數比為1 1-4， 特別優選1 2-4。本發明所述非布司他晶體的制備方法是取非布司他2克，60ml 95%乙醇熱溶， 降溫，自然放置，析出結晶，過濾，干燥，得到非布司他晶體1.94克，收率85%，然后進行 SXRD和X射線粉末衍射測定。本申請人已于2009年4月22日申請了非布司他及其藥物組 合物(申請號=200910068558. 2)。其中對非布司他晶體及其制備方法有過詳細的表述，在 此作為參考文獻一并引入本發明。本發明選擇非布司他晶體與苯溴馬隆混合組成的藥物組合物，藥理實驗表明正 常小鼠灌胃給予非布司他晶體與苯溴馬隆復方配比在11 14之間具有協同作用， 例如在1 1時抑制作用比同劑量它們單獨使用的總合提高了 24. 6%;再例如1 2時抑 制作用提高了 63.8% ;1 4時抑制作用提高了 355% ；經統計學分析證明1 2 1 4 之間協同作用非常明顯。本發明的一個優選實施例，非布司他晶體與苯溴馬隆的重量份數比為1 2。本發明另一個優選實施例，非布司他晶體與苯溴馬隆的重量份數比為1 4。本發明的藥物組合物可以將活性成分與任何一種或幾種藥學上可接受的載體充 分混合制成口服制劑或注射劑。其中優選的口服固體制劑是各種片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑 或膠囊劑。對于注射劑，可選用如支架劑甘露醇、甘氨酸、增溶劑丙二醇、抗氧劑焦亞硫酸鈉 等等。因為易于給藥，片劑和膠囊劑代表最方便的口服單元劑量形式。本發明的藥物組合物中可藥用載體是制藥上常用的賦性劑，例如填充劑乳糖、蔗 糖、淀粉、預凝膠化淀粉、微晶纖維素、聚山梨醇或磷酸鈣；粘合劑糖漿、明膠、羥丙基甲基 纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PEG(聚乙二醇，PEG4000或PEG6000)、淀粉或糊精；崩解劑 微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑硬脂酸 鎂；高分子骨架材料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、氫化植 物油或丙烯酸樹脂；成膜材料羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或丙烯酸樹脂等等。本發明更進一步公開了所述藥物組合物在制備治療高尿酸血癥及其相關的各種 病癥的藥物中的應用。所述高尿酸血癥包括原發和繼發性高尿酸血癥。其中與高尿酸血癥 相關的各種病癥包括由高尿酸血癥導致的急性和慢性痛風，痛風性關節炎、痛風性腎病及 腎結石。優選地，將本發明的藥物組合物制備成單位劑量的片劑或膠囊供口服給藥，每天1 次，每次1片。成人每天的給藥劑量是非布司他晶體20-80mg，優選20-40mg ；苯溴馬隆為20-120mg，優選 40-80mgo在一個優選實例中，本發明藥物組合物制備成片劑，成人每天1片，每片含非布司 他晶體22. 9mg (相當于非布司他20mg)，苯溴馬隆80mg。在另一個優選實例中，本發明藥物組合物制備成膠囊，成人每天1粒，每粒含非布 司他晶體22. 9mg,苯溴馬隆40mg。在另一優選實例中，本發明藥物組合物制備成片劑，成人每天1片，每片含非布司 他晶體45. 8mg,苯溴馬隆60mg。再一優選實例中，本發明藥物組合物制備成片劑，成人每天1片，每片含非布司他 晶體22. 9mg,苯溴馬隆60mg。本發明的藥物組合物對血清中的高尿酸水平降低快速而明顯，而且非布司他晶體 的用量是單獨用量的1/6至1/4，大大地降低了非布司他晶體的毒性和副作用，特別是降低 了非布司他晶體對肝臟的損害作用，增加了病人的適應性和耐受性。可長期安全使用。下面的藥理實驗研究表明非布司他晶體和苯溴馬隆的組合物在降低血清中尿酸 濃度方面具有明顯的協同作用。1實驗材料1. 1藥品及試劑非布司他晶體，白色粉末，天津泰普藥品科技發展有限公司提供。臨用前以0. 5% 羧甲基纖維素鈉配置成所需濃度的混懸藥液供動物灌胃給藥用。苯溴馬隆，白色粉末，天津泰普藥品科技發展有限公司提供。臨用前以0. 5%羧甲 基纖維素鈉(CMC-Na)配置成所需濃度的混懸藥液供動物灌胃給藥用。尿酸檢測試劑盒，南京建成生物工程研究所產品，批號20080516。1. 2 動物昆明種小鼠，SPF，中國醫學科學院放射醫學研究所實驗動物中心提供，許可證號 為 SCXK 津 2005-0001。1. 3 儀器PK121R低溫冷凍離心機，意大利ALC公司生產。722光柵分光光度計，上海第三分析儀器廠生產。2方法與結果2. 1對正常動物尿酸的影響小鼠禁食過夜后，按體重隨機分組。給予不同劑量的非布司他晶體、苯溴馬隆，非 布司他晶體與苯溴馬隆，按不同配比組成的復方，給藥體積為20ml/kg。給藥后6h，摘眼球 取血0. 5mL，室溫靜置Ih后，3000rpm離心制備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平，采用方 差分析法比較不同配比的復方是否具有協同作用。2. 1. 1非布司他晶體與苯溴馬隆的協同作用正常小鼠灌胃給予非布司他晶體與苯溴馬隆復方配比在1 1 1 8之間產生 明顯的抗尿酸作用，二藥之間具有一定的相加和協同作用。在1 1 1 4之間具有協 同作用，在1 1時抑制作用比同劑量它們單獨使用的總合提高了 24. 2時抑制作 用提高了 63.8% ;1 4時抑制作用提高了 355%;經統計學分析證明1 2 1 4之間 協同作用非常明顯，結果見表1。
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表1不同配比的非布司他晶體與苯溴馬隆合用對正常小鼠血清尿酸的影響(S±S) 注1·與對照組比較(方差分析)*P< 0. 05，**P < 0. 01，***P < 0. 001 ；2. ☆表示與單方比較(方差分析)具有協同作用。2. 2對高尿酸血癥小鼠尿酸的影響小鼠禁食過夜后，按體重隨機分組。給予不同劑量的非布司他晶體、苯溴馬隆，非
6布司他晶體與苯溴馬隆按不同配比組成的復方，給藥體積為20ml/kg。給藥后3h，灌胃給予 次黃嘌呤1000mg/kg，并同時皮下注射氧嗪酸鉀300mg/kg造成高尿酸血癥模型，再過3h，摘 眼球取血0. 5ml，室溫靜置Ih后，3000rpm離心制備血清，取血清用試劑盒測定尿酸水平，采 用方差分析法比較不同配比的復方是否具有協同作用。2. 2. 1非布司他晶體與苯溴馬隆的協同作用高尿酸血癥小鼠灌胃給予非布司他晶體與苯溴馬隆復方配比在2 1 1 8 之間產生明顯的抗尿酸升高作用，二藥之間具有一定的相加和協同作用；配比在1 1 1 4之間的復方，經統計學分析證明有明顯協同作用，1 1時抗尿酸升高作用比同劑量 它們單獨使用的總合提高了 23.8%，1 2時提高了 30.95%，1 4時提高了 53. 5%，結果 見表2。表2不同配比的非布司他晶體與苯溴馬隆合用對高尿酸血癥小鼠血清尿酸的影 響(5 士S)
7 注1.與模型對照組比較(方差分析):*P < 0. 05，< 0. 01，_P < 0. 001 ；2. ☆表示與單方比較(方差分析)具有協同作用。3.實驗結論尿酸生成抑制藥非布司他晶體與尿酸排泄促進藥苯溴馬隆組成復方能降低正常 小鼠和高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平，試驗表明非布司他晶體與苯溴馬隆組成的復方在 配比為11 14范圍內有非常明顯的協同作用。
具體實施例方式下述的實施例是對本發明的進一步解釋而不是對本發明范圍的限制。其中的苯溴 馬隆有市售，非布司他晶體采用實施例1的方法制備。實施例1非布司他晶體的制備取非布司他2克，60ml 95%乙醇熱溶，降溫，自然放置，析出結晶，過濾，干燥，得 到非布司他晶體1. 94克，收率85%，然后進行SXRD測定，結果非布司他晶體為單斜晶系， 其空間群為 P2(l)，晶胞參數為:a = 4. 7179(9) A, b = 17.813(4) A, c = 10. 690(2) Α, α =Y = 90° , β = 99.20(3)。，晶胞體積為886. 8(3) Α3。詳見申請號200910068558. 2 公開的制備方法。實施例2片劑的制備非布司他晶體22.9g(相當于非布司他20g)，將苯溴馬隆80g，加乳糖43g，微晶纖維素16g，混合均勻，加入適量10% PVP-乙醇溶液制粒，干燥，再加入羧甲基淀 粉鈉5. 3g，硬脂酸鎂1. 5g，混勻，壓片，包薄膜衣。實施例3片劑的制備將非布司他晶體22. 9g(相當于非布司他20g)，苯溴馬隆80g，加乳糖 397g，預凝膠化淀粉93g，羥丙基纖維素15g，交聯羧甲基纖維素鈉9. Sg,硬脂酸鎂7. 5g，混 合均勻，純水制粒，干燥，壓片，包薄膜衣。實施例4片劑的制備將非布司他晶體22. 9g(相當于非布司他20g)苯溴馬隆40g，加乳糖 28. 5g，微晶纖維素10. 5g，混合均勻，加入適量10 %羥丙甲基纖維素溶液制粒，干燥，再加 入羧甲基淀粉鈉4. 7g，硬脂酸鎂1. 2g，混勻壓片，包薄膜衣。實施例5非布司他晶體22.9g(相當于非布司他20g)；苯溴馬隆20g，(1 1)加入IOOg熔 融的聚乙二醇4000中，攪拌使全部溶解并混合均勻，保持60°C恒溫條件下，滴入液體石蠟 (5 10°C )中，冷凝成滴丸，吸盡液體石蠟，選粒，即得。實施例6非布司他晶體22. 9g(相當于非布司他20g)；苯溴馬隆80g，加糊精100g，乳糖 170g，用70%乙醇制粒，干燥，裝膠囊，制得1000粒膠囊劑。實施例7注射液的制備非布司他晶體22. 9g(相當于非布司他20g)，苯溴馬隆80g，乙醇 200ml，丙二醇150ml，聚山梨醇35g。取非布司他晶體，苯溴馬隆加入到已溶解聚山梨醇和 丙二醇和乙醇的注射用水中，溶解后補注射用水至1000ml，過濾，灌封，滅菌。
權利要求
一種用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，其特征在于，該組合物由非布司他晶體和苯溴馬隆及藥學上可接受的藥用載體組成；所述的非布司他晶體∶苯溴馬隆∶可接受的藥用載體的重量份數比是1∶1～8∶0.05～100；其中的非布司他晶體為單斜晶系，其空間群為P2(1)，晶胞參數為a＝4.7179(9)b＝17.813(4)c＝10.690(2)α＝γ＝90°，β＝99.20(3)°，晶胞體積為886.8(3)F2009100693803C0000011.tif,F2009100693803C0000012.tif,F2009100693803C0000013.tif,F2009100693803C0000014.tif
2.權利要求1的藥物組合物，其中所述的非布司他晶體為非布司他乙醇溶劑化結晶。
3.權利要求1的藥物組合物，其中非布司他晶體與苯溴馬隆的重量份數比為1 2 4。
4.權利要求1-3任一項的藥物組合物，其中所述的藥物組合物為口服制劑或注射劑。
5.權利要求4的藥物組合物，其中的口服制劑為片劑、顆粒劑、滴丸、丸劑或膠囊劑；注 射劑為注射針劑或凍干粉針。
6.權利要求1-3任一項的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥和其相關的各種病癥的 藥物中的應用。
7.權利要求6所述的應用，其中所述的高尿酸血癥包括原發性和繼發性高尿酸血癥; 各種病癥包括急性和慢性痛風，痛風性關節炎、痛風性腎病及腎結石。
8.權利要求6的應用，其中所述藥物成人每天的口服劑量是非布司他晶體20-80mg， 苯溴馬隆20-120mg。
9.權利要求6所述的應用，其中所述藥物成人每天的口服劑量是非布司他晶體 20-40mg,苯溴馬隆 40-80mg。
全文摘要
本發明涉及用于治療高尿酸血癥的藥物組合物，該組合物由非布司他晶體和苯溴馬隆及藥學上可接受的藥用載體組成；其中非布司他晶體∶苯溴馬隆∶藥學上可接受的藥用載體的重量份數比為1∶1～8∶0.05～100。本發明的藥物組合物經藥理實驗研究證明該藥物組合物具有明顯的協同作用，能快速降低血清中尿酸的濃度，顯著地提高了治療高尿酸血癥的療效。特別是當非布司他晶體與苯溴馬隆以1∶2的比例組成組合物時，抑制作用提高了60％以上；1∶4時抑制作用提高了300％以上。
文檔編號A61K31/426GK101926795SQ200910069380
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月23日 優先權日2009年6月23日
發明者張殿鎮, 朱紅星, 趙健 申請人:天津泰普藥品科技發展有限公司