專利名稱：一種用于畜禽的殼聚糖納米中藥微球制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于獸藥技術領域，特別是涉及一種用于畜禽的殼聚糖載藥納米級中藥微 球制劑及其制備方法。
背景技術：
納米是物理學中的一個長度單位，一納米為一米的十億分之一。當粒子尺寸范圍 在0. 1-lOOnm之間時，它處于原子簇和宏觀物體交界的過渡區域，具有量子尺寸效應、小尺 寸效應、表面效應和宏觀量子隧道效應等，在聲、磁、光、電、熱等性質與塊體物質相比具有 顯著的差異。例如在室溫條件下，3nm的Ag顆粒具有金屬的特性，當進一步減少粒徑或降 低溫度時，則Ag顆粒將呈現非金屬特性。納米技術群是一門在0. 1-lOOnm空間尺度內操縱 原子和分子，對材料進行加工，制造出具有特定功能產品或對某物質進行研究，掌握其原子 和分子運動規律和特性的高新技術學科。其認為是“今后十年最可能使人類發生巨大變化 的十項技術之一” “世紀支撐人類文明的三大核心技術之一”。納米技術的發展突飛猛進、 日新月異，涉及的學科范圍十分廣泛，包括納米材料學、納米電子學、納米生物學、納米醫藥 學、納米物理學、納米化學、納米機械學、納米加工學等學科。中醫藥學是我國優秀傳統文化的瑰寶，具有幾千年的發展史，是當今世界保留下 來的唯一具有完整理論系統和實踐經驗的民族醫藥學。其中的中藥是我國醫藥寶庫的重要 組成部分，是我國人民防病治病的重要藥品，其獨特的藥效在世界醫學界也占有舉足輕重 的地位。目前，國際藥品消費觀和醫療健康觀的改變以及人類回歸自然的潮流，為中藥在世 界范圍內的使用提供了很好的機遇。但同時我們也面臨著巨大的挑戰，我國傳統的中藥研 究中低水平重復現象比較嚴重，組方缺乏合理性，結果乏重現性，研究缺乏科學性等在傳統 的中藥材加工方面，由于缺少先進的加工手段，在中藥制劑與生產工藝，質量控制，安全性 與有效性，中藥新藥開發與評價等方面缺少具有自主知識產權的技術和方法，使得中藥服 藥量大且機體吸收率低，很難充分發揮其效能且口感不好另一方面，我國中藥提取工藝及 設備落后，大部分用水提取和醇提取兩種工藝，加熱提取后其生物活性有效成分容易被破 壞。因此，中藥制劑的現代化發展迫切需要現代科學技術與醫藥科學相結合。納米載藥控釋系統是運用納米技術而產生的一種新型藥物載體，具有靶向性、控 釋性和表面可修飾性等特點，已成為當今醫藥研究的前沿課題。殼聚糖是一種重要的天然 高分子多糖，具有良好的生物相容性和可降解性，所制成的微球對特定器官組織具有靶向 性，藥物有緩釋性。目前在獸藥領域，因長期大量使用抗生素藥物進行治療，造成了畜禽體內耐藥現 象較為嚴重，使用中藥進行治療已經成為必然。然而現在在畜禽用藥中使用的中藥多采用 簡單的粉碎，與飼料混合后直接使用。由于只是將藥材簡單粉碎，因此吸收較差，不能達到 治愈疾病的目的。現有技術存在一些中藥納米制劑的制備方法，但這些方法都有其應用局限性。例 如，CN00113982. 7公開的方法是運用生物納米技術將中藥制備成納米微粒溶液，再經過
3低溫噴霧干燥得到納米級中藥固體粉末。此方法的缺點是無法制備不溶性的中藥。CN 00132505. 1公開的方法是先把中藥原料切碎，再烘干，然后用普通磨粉機磨成粉，再用振動 球磨機磨成納米和亞微米顆粒。此方法不受中藥溶解性能的限制，可以應用于諸如珍珠粉 的不溶性中藥的制備中，但該法的缺點是耗時、噪音大、生產量小。球磨機的效率低，一次操 作有時需要幾天的時間，而且磨球直徑、數量和種類都需根據被磨中藥種類的不同而不同。 CN 200410031357. 2公開了一種制備中藥納米制劑，包括預處理、制備懸浮液、粉碎和過濾、 納米化步驟，但是其制備懸浮液的步驟并不能完全提取出中藥的藥效性成分，影響藥物的 療效；同時在提取過程中用到了大量的有機溶劑，容易造成有機溶劑在藥材中的殘留，從而 影響其后續劑型的制備。CN 200610139605. 4公開了一種殼聚糖納米顆粒的制備方法，該方 法制備的是殼聚糖納米空白顆粒，適用于水溶性物質和過渡金屬氧化物，并不適用于不溶 性中藥及其他相關的藥物。
發明內容
本發明的目的在于提供一種用于畜禽的殼聚糖載藥納米級中藥微球制劑，其制備 方法包括如下步驟(1)將藥材除去雜質后洗凈、切段，然后磨碎，過10-80目篩，備用；(2)以藥材5-10倍量的水提取，提取溫度為95士3°C，第一次提取用5-12%酸調節 至pH為2-5，煎煮1. 5-3小時；第二次提取仍將水加至藥材重量的5-10倍，用5-12%堿調 節PH為8-9，提取時間為1.5-3小時，收集所得藥液備用；(3)室溫下將所得藥液緩慢滴加至高速攪拌下的殼聚糖酸性溶液中。用 0. 1-1. Omol/L氫氧化鈉溶液調節反應體系的pH至3. 0-6. 0，持續高速攪拌10-20min, 14000rpm離心分離，并用適量去離子水洗滌沉淀三次，備用。(4)將(3)中制得的藥液用超聲波粉碎，使其中的藥材粒徑子小于lOym，過濾混 懸液，得到濾液；(5)將所得濾液用納米級對撞機粉碎，使其中的藥材粒徑達到50-500nm的大小， 得到納米中藥混懸液。(6)將得到納米中藥混懸液進行噴霧干燥，得到殼聚糖載藥納米級中藥微球。本發明的目的還在于提供一種制備畜禽用的殼聚糖載藥納米級中藥微球制劑的 制備方法，包括如下步驟(1)將藥材除去雜質后洗凈、切段，然后磨碎，過10-80目篩，備用；(2)以藥材5-10倍量的水提取，提取溫度為95士3°C，第一次提取用5-12%酸調節 至pH為2-5，煎煮1. 5-3小時；第二次提取仍將水加至藥材重量的5-10倍，用5-12%堿調 節pH為8-9，提取時間為1.5-3小時，收集所得藥液備用；(3)室溫下將所得藥液緩慢滴加至高速攪拌下的殼聚糖酸性溶液中。用 0. 1-1. Omol/L氫氧化鈉溶液調節反應體系的pH至3. 0-6. 0，持續高速攪拌10-20min, 14000rpm離心分離，并用適量去離子水洗滌沉淀三次，備用。(4)將(3)中制得的藥液用超聲波粉碎，使其中的藥材粒徑子小于lOym，過濾混 懸液，得到濾液；(5)將所得濾液用納米級對撞機粉碎，使其中的藥材粒徑達到50-500nm的大小，得到納米中藥混懸液。
(6)將得到納米中藥混懸液進行噴霧干燥，得到殼聚糖載藥納米級中藥微球。在(2)中所述酸選自鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸，優選是鹽酸。濃度范圍為5_20%，優選為10%。所述堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉，優選是氫氧化鈉。濃度范圍為4-20%，優選為15%。在(3)中所述的殼聚糖酸性溶液中，所述酸選自鹽酸、磷酸、硫酸、醋酸，優選是醋 酸所述堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉，優選是氫氧化鈉。濃度范圍為 0. 1-1. Omol/L，優選為 0. 5mol/L。本發明的技術方案具有如下優點本發明的技術方案適用于含有水溶的或在酸性條件和堿性條件下可溶的中藥；本發明所獲得的藥材微球的大小穩定、可靠，增加了藥物的穩定性；本發明中所獲得的殼聚糖納米級中藥微球在臨床使用中可以起到緩釋、控釋的效 果，提高了藥物的生物利用度，減少了用藥量；同時延長藥物在體內的半衰期，減少了藥物 的毒性作用；本發明中所獲得的殼聚糖納米級中藥微球刺激氣味小，畜禽服用較方便，混飼、混 飲均可；在生產的過程中需要的設備簡單，降低了生產成本，節省了大量的人力物力，也不 產生環境污染，適于在畜牧業中推廣應用。
具體實施例方式實施例1公英散殼聚糖納米微球制劑的制備將公英散中藥材除去雜質后洗凈、切段，然后 磨碎，過60目篩，備用；首先對處理后的藥材進行提取以藥材8倍量的水提取，提取溫度 為95士3°C，第一次提取用10%鹽酸調節至pH為2-5，煎煮2小時；第二次提取仍將水加至 藥材重量的8倍，用15%氫氧化鈉調節pH為8-9，提取時間為1.5小時，收集所得藥液備用； 室溫下將所得藥液緩慢滴加至高速攪拌下的殼聚糖醋酸溶液中。用0. lmol/L氫氧化鈉溶 液調節反應體系的PH至3. 0，持續高速攪拌lOmin，14000rpm離心分離，并用適量去離子水 洗滌沉淀三次，備用。將所得藥液用超聲波粉碎，使其中的藥材粒子小于10 μ m，過濾混懸液，得到濾液； 將所得濾液用納米級對撞機粉碎，使其中的藥材粒徑達到50-500·的大小，得到殼聚糖納 米中藥混懸液；將所得的混懸液噴霧干燥后粉碎即得公英散殼聚糖納米微球。實施例2麻杏石甘散殼聚糖納米微球制劑的制備將麻杏石甘散藥材除去雜質后洗凈、切 段，然后磨碎，過60目篩，備用；首先對處理后的藥材進行提取以藥材8倍量的水提取，提 取溫度為95士3°C，第一次提取用15%乙酸調節至pH為2-5，煎煮2小時；第二次提取仍將 水加至藥材重量的8倍，用10%碳酸氫鈉調節pH為8-9，提取時間為1.5小時，收集所得藥 液備用；室溫下將所得藥液緩慢滴加至高速攪拌下的殼聚糖鹽酸溶液中。用0. 5mol/L氫氧化鈉溶液調節反應體系的PH至4. 0，持續高速攪拌15min，14000rpm離心分離，并用適量去
離子水洗滌沉淀三次，備用。將所得藥液用超聲波粉碎，使其中的藥材粒子小于10 ym，過濾混懸液，得到濾液； 將所得濾液用納米級對撞機粉碎，使其中的藥材粒徑達到50-500nm的大小，得到殼聚糖納 米中藥混懸液；將所得的混懸液噴霧干燥后粉碎即得麻杏石甘散殼聚糖納米微球。實施例3健豬散殼聚糖納米微球制劑的制備將健豬散藥材除去雜質后洗凈、切段，然后磨 碎，過60目篩，備用；首先對處理后的藥材進行提取以藥材8倍量的水提取，提取溫度為 95士3°C，第一次提取用12%磷酸調節至pH為2-5，煎煮2小時；第二次提取仍將水加至藥 材重量的8倍，用18%碳酸鈉調節pH為8-9，提取時間為1.5小時，收集所得藥液備用；室 溫下將所得藥液緩慢滴加至高速攪拌下的殼聚糖磷溶液中。用l.Omol/L氫氧化鈉溶液調 節反應體系的PH至6. 0，持續高速攪拌20min，14000rpm離心分離，并用適量去離子水洗滌 沉淀三次，備用。將所得藥液用超聲波粉碎，使其中的藥材粒子小于10 ym，過濾混懸液，得到濾液； 將所得濾液用納米級對撞機粉碎，使其中的藥材粒徑達到50-500nm的大小，得到納米中藥 混懸液；將所得的混懸液噴霧干燥后粉碎即得健豬散殼聚糖納米微球。實施例4 (參照申請 200410031357. 2)將中藥材清洗、干燥、切碎，將中藥材粉碎，然后加入溶劑直接制備成中藥懸浮液; 或將中藥材用溶劑進行提取，得到中藥材提取液的懸浮液；用超聲波粉碎上述懸浮液，使其 中的藥材粒子小于10 ym，過濾懸浮液，得到濾液；將上述濾液用納米對撞機粉碎，使其中 的藥材粒徑達到納米級的大小，得到納米中藥懸浮液。現將本發明方法與上述專利進行比較，見下表 通過上表可以得出，采用本發明方法進行中藥殼聚糖納米化處理，方法簡便易行， 不使用有機溶劑，不會造成溶劑在藥物中的殘留，起到緩釋、控釋的效果，提高了藥物的生 物利用度，減少了用藥量；同時延長藥物在體內的半衰期，減少了藥物的毒性作用；生產的 過程中需要的設備簡單，降低了生產成本，節省了大量的人力物力，也不產生環境污染，適 于在畜牧業中推廣應用。
權利要求
一種畜禽用的殼聚糖納米中藥微球的制劑，其制備方法包括如下步驟(1)將藥材除去雜質后洗凈、切段，然后磨碎，過10-80目篩，備用；(2)以藥材5-10倍量的水提取，提取溫度為95±3℃，第一次提取用5-12％酸調節至pH為2-5，煎煮1.5-3小時；第二次提取仍將水加至藥材重量的5-10倍，用5-12％堿調節pH為8-9，提取時間為1.5-3小時，收集所得藥液備用；(3)室溫下將所得藥液緩慢滴加至高速攪拌下的殼聚糖酸性溶液中，用0.1-0.5mol/L氫氧化鈉溶液調節反應體系的pH至3.0-6.0，持續高速攪拌10-20min，14000rpm離心分離，并用適量去離子水洗滌沉淀三次，備用；(4)將(2)中制得的藥液用超聲波粉碎，使其中的藥材粒徑小于10μm，過濾混懸液，得到濾液；(5)將所得濾液用納米級對撞機粉碎，使其中的藥材粒徑達到50-500nm的大小，得到殼聚糖納米中藥混懸液；(6)將得到殼聚糖納米中藥混懸液進行噴霧干燥，得到殼聚糖載藥納米級中藥微球。
2.根據權利要求1所述的畜禽用的殼聚糖納米中藥微球制劑的制備方法，包括如下步驟(1)將藥材除去雜質后洗凈、切段，然后磨碎，過65目篩，備用；(2)以藥材8倍量的水提取，提取溫度為95士3°C，第一次提取用10%酸調節至pH為 2-5，煎煮1.5小時；第二次提取仍將水加至藥材重量的8倍，用10%堿調節pH為8-9，提取 時間為1. 5小時，收集所得藥液備用；(3)室溫下將所得藥液緩慢滴加至高速攪拌下的殼聚糖酸性溶液中。用0.lmol/L氫氧 化鈉溶液調節反應體系的PH至3. 0-6. 0，持續高速攪拌15min，14000rpm離心分離，并用適 量去離子水洗滌沉淀三次，備用；(4)將(2)中制得的藥液用超聲波粉碎，使其中的藥材粒徑子小于10ym，過濾混懸液， 得到濾液；(5)將所得濾液用納米級對撞機粉碎，使其中的藥材粒徑達到50-500nm的大小，得到 納米中藥混懸液。(6)將得到納米中藥混懸液進行噴霧干燥，得到殼聚糖載藥納米級中藥微球。
3.根據權利要求1或2的制備畜禽用的殼聚糖納米中藥微球的方法，其中所述酸選自 鹽酸、磷酸、硫酸、乙酸，優選是鹽酸。濃度范圍為5-20%，優選為10%所述堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉，優選是氫氧化鈉。濃度范圍為4-20%，優選為15%所述的殼聚糖酸性溶液中，酸性溶液選自鹽酸、磷酸、硫酸、醋酸，優選是醋酸所述調節ph值的堿性溶液選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉，優選是氫氧化鈉。濃度范 圍為 0. 1-0. 5mol/L，優選為 0. 5mol/L。
全文摘要
本發明的目的在于提供一種畜禽用的殼聚糖載藥納米級中藥微球制劑及其制備方法。通過本發明制備的殼聚糖納米級中藥微球提高了藥物在體內的生物利用度，減少了用藥量；同時延長藥物在體內的半衰期，減少了藥物的毒性作用；畜禽服用較方便，混飼、混飲均可；同時生產過程簡單，降低了生產成本，節省了大量的人力物力，適于在畜牧業中推廣應用。
文檔編號A61K47/36GK101874813SQ200910068700
公開日2010年11月3日 申請日期2009年4月29日 優先權日2009年4月29日
發明者劉菁, 夏雪林 申請人:天津瑞普生物技術股份有限公司