專利名稱：適用于胃腸道定位給藥的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種適用于胃腸道定位釋放口服給藥系統的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法。
背景技術：
羧甲基甲殼糖是目前研究較為廣泛的天然多糖，由于具備優良生物黏附性、生物相容性 以及無毒副作用，使其具備開發成為藥物載體的潛力；它本身具有羧酸根離子和氨基，表現 出pH敏感性能，可用于pH敏感的緩控釋藥物載體。目前常用戊二醛交聯，戊二醛毒性較大， 不適合于藥用。
發明內容
本發明的目的在于提供一種適用于胃腸道定位給藥的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法，該 方法工藝簡單，制備的羧甲基甲殼糖凝膠對人體無副作用。
為了實現上述目的，本發明的技術方案是適用于胃腸道定位給藥的羧甲基甲殼糖凝膠 的制備方法，其特征在于它包括如下步驟
1) 將羧甲基甲殼糖粉末溶解在20 28'C蒸餾水中配置得到濃度為0. 2 0. 3mg/mL的溶 液，攪拌10 20分鐘，調節pH值為6.0 8.0，得羧甲基甲殼糖混合溶液；
2) 將1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺(EDC)鹽酸鹽[EDC.HC1，即EDC鹽酸鹽]溶 解在蒸餾水中配制得到濃度為0. 5 2. 5mg/mL的EDC鹽酸鹽溶液；
3) 然后按照羧甲基甲殼糖混合溶液與EDC鹽酸鹽溶液體積比為1:4的比例，將EDC鹽 酸鹽溶液倒入羧甲基甲殼糖混合溶液中，攪拌5 10分鐘，室溫靜置5 10min形成凝膠； 將凝膠用水洗滌2 6次，于30 6(TC減壓干燥，得到羧甲基甲殼糖凝膠。
按照上述制備方法的lcmX lcmX lcm的羧甲基甲殼糖凝膠浸入40mL濃度為10mg/mL的牛 血清白蛋白(BSA)溶液中，隨凝膠的溶脹載入BSA。凝膠溶脹平衡后，取出凝膠，制得載藥 凝膠。
本發明的有益效果是
1、 采用EDC鹽酸鹽作為交聯劑，避免了傳統交聯劑如戊二醛等對人體的副作用，安全 無毒(對人體無副作用)，而且用量微小，經濟快捷， 一般5分鐘即可形成凝膠。
2、 從操作過程可知本發明提供的制備方法工藝安全、簡單有效、符合環保要求；而且 所制備的羧甲基甲殼糖凝膠粒有良好的pH值敏感性，在口服給藥系統中有良好的緩控釋性 能，羧甲基甲殼糖凝膠粒可以作為良好的載藥體系。
3、 采用EDC蛋白質偶聯劑，制得的凝膠具有更好的生物相容性和生物降解性。通過調 節羧甲基甲殼糖的脫乙酰度控制氨基的含量，調整羧甲基的取代度控制羧基的含量，以及交 聯劑EDC.HC1的加入量，使凝膠粒適用于胃部、小腸或結腸部位定位釋放口服給藥。
具體實施方式
為了更好地理解本發明，下面結合實施例進一步闡明本發明的內容，但本發明的內容 不僅僅局限于下面的實施例。 實施例1:
適用于胃腸道定位給藥的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法，它包括如下步驟
1) 稱取脫乙酰度為82%，取代度為0. 143羧甲基殼聚糖0. 02g， 25。C下溶于90mL蒸餾 水中，攪拌10分鐘溶解，用鹽酸調節pH值到7.0，得羧甲基甲殼糖混合溶液；
2) 再稱取1-乙基-3- (3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺(EDC)鹽酸鹽[EDC. HC1 ，即EDC鹽酸鹽] O.Olg，溶解在10mL蒸餾水中，配制成EDC鹽酸鹽溶液；
3) 然后按照羧甲基甲殼糖混合溶液與EDC鹽酸鹽溶液體積比為1:4的比例，將EDC鹽 酸鹽溶液倒入羧甲基甲殼糖混合溶液中，攪拌5分鐘，室溫靜置5min形成凝膠；將凝膠用 水洗滌6次，于3(TC減壓干燥，得到羧甲基甲殼糖凝膠。
按照上述制備方法的lcmX lcmX lcm的羧甲基甲殼糖凝膠浸入40mL濃度為10mg/niL的牛 血清白蛋白(BSA)溶液中，隨凝膠的溶脹載入BSA。凝膠溶脹平衡后，取出凝膠，制得載藥 凝膠。
所得羧甲基甲殼糖凝膠在體外模擬胃液環境(pH值為1.0)中，4小時內累積釋放BSA 約75%。該凝膠粒適用于胃定位口服給藥系統。 實施例2:
適用于胃腸道定位給藥的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法，它包括如下步驟
1) 稱取脫乙酰度為43%,取代度為0. 543羧甲基殼聚糖0. 02g， 25"C下溶于90mL蒸餾 水中，攪拌10分鐘溶解，用鹽酸調節pH值到6.0，得羧甲基甲殼糖混合溶液；
2) 再稱取1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺(EDC)鹽酸鹽[EDC.HCl，即EDC鹽酸鹽] O.Olg，溶解在10mL蒸餾水中，配制成EDC鹽酸鹽溶液；
3) 然后按照羧甲基甲殼糖混合溶液與EDC鹽酸鹽溶液體積比為1:4的比例，將EDC鹽 酸鹽溶液倒入羧甲基甲殼糖混合溶液中，攪拌5分鐘，室溫靜置5min形成凝膠；將凝膠用 水洗滌6次，于3(TC減壓干燥，得到羧甲基甲殼糖凝膠。
按照上述制備方法的lcmX lcmX lcm的羧甲基甲殼糖凝膠浸入40mL濃度為10mg/mL的牛 血清白蛋白(BSA)溶液中，隨凝膠的溶脹載入BSA。凝膠溶脹平衡后，取出凝膠，制得載藥 凝膠。
所得羧甲基甲殼糖凝膠在體外模擬胃液環境(pH值為1.0)中，3小時內累計釋放BSA 約為23%，繼而轉入在體外模擬小腸環境(pH值為6.8)中，4小時內累積釋放BSA約78M。 該凝膠粒適用于小腸定位口服給藥系統。
實施例3:
適用于胃腸道定位給藥的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法，它包括如下步驟
1) 稱取脫乙酰度為22%，取代度為0. 541羧甲基殼聚糖0. 02g， 25。C下溶于90mL蒸餾 水中，攪拌10分鐘溶解，用鹽酸調節pH值到8.0，得羧甲基甲殼糖混合溶液；
2) 再稱取1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺(EDC)鹽酸鹽[EDC. HC1，即EDC鹽酸鹽]O.Olg，溶解在10mL蒸餾水中，配制成EDC鹽酸鹽溶液；
3)然后按照羧甲基甲殼糖混合溶液與EDC鹽酸鹽溶液體積比為1:4的比例，將EDC鹽 酸鹽溶液倒入羧甲基甲殼糖混合溶液中，攪拌5分鐘，室溫靜置5min形成凝膠；將凝膠用 水洗滌6次，于30'C減壓干燥，得到羧甲基甲殼糖凝膠。
所得羧甲基甲殼糖凝膠在體外模擬胃液環境(pH值為1.0)中，3小時內累計釋放BSA 約為16%，繼而轉入在體外模擬結腸環境(pH值為7.4)中，4小時內累積釋放BSA約87"Z。。 該凝膠粒適用于結腸定位口服給藥系統。
實施例4:
適用于胃腸道定位給藥的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法，它包括如下步驟-
1) 將羧甲基甲殼糖粉末溶解在2(TC蒸餾水中配置得到濃度為0.2mg/mL的溶液，攪拌 10分鐘，用鹽酸調節pH值為6. 0，得羧甲基甲殼糖混合溶液；
2) 將1-乙基_3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺(EDC)鹽酸鹽[EDC.HCl，即EDC鹽酸鹽]溶 解在蒸餾水中配制得到濃度為0. 5mg/mL的EDC鹽酸鹽溶液；
3) 然后按照羧甲基甲殼糖混合溶液與EDC鹽酸鹽溶液體積比為1:4的比例，將EDC鹽 酸鹽溶液倒入羧甲基甲殼糖混合溶液中，攪拌5分鐘，室溫靜置5min形成凝膠；將凝膠用 水洗滌2次，于3(TC減壓干燥，得到羧甲基甲殼糖凝膠。
按照上述制備方法的lcmX lcmX lcm的羧甲基甲殼糖凝膠浸入40mL濃度為10mg/mL的牛 血清白蛋白(BSA)溶液中，隨凝膠的溶脹載入BSA。凝膠溶脹平衡后，取出凝膠，制得載藥 凝膠。
實施例5:
適用于胃腸道定位給藥的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法，它包括如下步驟
1) 將羧甲基甲殼糖粉末溶解在28"C蒸餾水中配置得到濃度為0.3mg/mL的溶液，攪拌 20分鐘，用鹽酸調節pH值為8. 0，得羧甲基甲殼糖混合溶液；
2) 將l-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺(EDC)鹽酸鹽[EDC.HC1，即EDC鹽酸鹽]溶 解在蒸餾水中配制得到濃度為2. 5mg/mL的EDC鹽酸鹽溶液；
3) 然后按照羧甲基甲殼糖混合溶液與EDC鹽酸鹽溶液體積比為1:4的比例，將EDC鹽 酸鹽溶液倒入羧甲基甲殼糖混合溶液中，攪拌10分鐘，室溫靜置lOmin形成凝膠；將凝膠 用水洗滌6次，于6(TC減壓干燥，得到羧甲基甲殼糖凝膠。
按照上述制備方法的lcmX lcmX lcm的羧甲基甲殼糖凝膠浸入40mL濃度為10mg/mL的牛 血清白蛋白(BSA)溶液中，隨凝膠的溶脹載入BSA。凝膠溶脹平衡后，取出凝膠，制得載藥 凝膠。
不同分子參數的羧甲基殼聚糖都能實現本發明，本發明所列舉的各原料都能實現本發 明，以及各原料的上下限取值、區間值都能實現本發明，本發明的工藝參數(如溫度、洗滌 次數、pH值等)的上下限取值以及區間值都能實現本發明，在此不一一列舉實施例。
權利要求
1.適用于胃腸道定位給藥的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法，其特征在于它包括如下步驟1)將羧甲基甲殼糖粉末溶解在20～28℃蒸餾水中配置得到濃度為0.2～0.3mg/mL的溶液，攪拌10～20分鐘，調節pH值為6.0～8.0，得羧甲基甲殼糖混合溶液；2)將1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽溶解在蒸餾水中配制得到濃度為0.5～2.5mg/mL的EDC鹽酸鹽溶液；3)然后按照羧甲基甲殼糖混合溶液與EDC鹽酸鹽溶液體積比為1∶4的比例，將EDC鹽酸鹽溶液倒入羧甲基甲殼糖混合溶液中，攪拌5～10分鐘，室溫靜置5～10min形成凝膠；將凝膠用水洗滌2～6次，于30～60℃減壓干燥，得到羧甲基甲殼糖凝膠。
全文摘要
本發明涉及一種適用于胃腸道定位釋放口服給藥系統的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法。適用于胃腸道定位給藥的羧甲基甲殼糖凝膠的制備方法，其特征在于它包括如下步驟1)將羧甲基甲殼糖粉末溶解在20～28℃蒸餾水中配置得到濃度為0.2～0.3mg/mL的溶液，攪拌10～20分鐘，調節pH值為6.0～8.0，得羧甲基甲殼糖混合溶液；2)將1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽溶解在蒸餾水中配制得到濃度為0.5～2.5mg/mL的EDC鹽酸鹽溶液；3)然后按照羧甲基甲殼糖混合溶液與EDC鹽酸鹽溶液體積比為1∶4的比例，將EDC鹽酸鹽溶液倒入羧甲基甲殼糖混合溶液中，攪拌5～10分鐘，室溫靜置5～10min形成凝膠；將凝膠用水洗滌2～6次，于30～60℃減壓干燥，得到羧甲基甲殼糖凝膠。該方法工藝簡單，制備的羧甲基甲殼糖凝膠對人體無副作用。
文檔編號A61K9/00GK101554366SQ200910062159
公開日2009年10月14日 申請日期2009年5月19日 優先權日2009年5月19日
發明者徐詠梅 申請人:武漢理工大學