專利名稱：米非司酮藥物制劑和制備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物制劑及其制備方法，具體地說是一種米非司酮藥物制劑和制備方法。
背景技術：
米非司酮，抗孕激素藥物，其化學名名稱為11β-4-(N，N-二甲胺基)苯基-17β-羥基-17-α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。1980年由法國的Rousel-Ucalf公司首次合成，現已在國內外得到了廣泛的臨床應用。米非司酮150mg配伍前列腺素使用能有效的終止49天內的早期妊娠，其抗早孕的有效率達92～94％。米非司酮10～25mg用于72小時內的緊急避孕有效率達90％以上。
米非司酮不溶于水，但能溶于0.1m/L的鹽酸溶液，因此在水中的溶出度很低，服用后會影響療效或者療效不穩定。用聚乙二醇與難溶性藥物制成固體分散物以提高其溶出度的報道很多，但由于較難工業化得到而大都用于制備滴丸。未見有增加米非司酮溶出的處方及工藝的報道。因此，研發一種增加米非司酮制劑溶出的工藝和處方的制劑是十分必須的。
發明內容
本發明的目的就是針對現有米非司酮藥物制劑在水中的溶出度很低，服用后會影響療效或者療效不穩定的缺陷，提供一種米非司酮藥物制劑和制備方法，它能夠提高該藥物制劑的溶出度和生物利用度，從而提高藥物的療效。
本發明的技術方案是這樣實現的它由下述原料按重量百分比混合制備而成 米非司酮微粉顆粒5～30％、微晶纖維素10～40％、粘合劑2～10％、 淀粉20～40％、糊精20～40％、潤滑劑0.5～2％、助流劑0.5～1％。
本發明較好的技術方案是所述的米非司酮微粉顆粒是將米非司酮原料在極性溶劑中加熱溶解，再滴加水冷卻結晶，然后干燥粉碎至粒徑在5um以下。最好的技術方案是冷卻至0℃左右結晶。析出的米非司酮固體從溶劑中過濾分離出來，在40-80℃真空干燥得到米非司酮。其中所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或正丁醇。
本發明所述的粘合劑為聚維酮、聚乙二醇、羥丙纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素或淀粉漿。所述的潤滑劑為滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硫酸鈣。所述的助流劑為微粉硅膠或滑石粉。本發明可以選擇乳糖、蔗糖、淀粉、糊精作為稀釋劑。
文獻報道，米非司酮在乙酸乙酯和異丙醚等非極性溶劑中析晶得到米非司酮固體。我們經研究發現，米非司酮在極性溶劑中加熱溶解，然后滴加水，溶液冷卻析晶，其析出的晶型與在非極性溶劑中晶型不一致。在極性溶劑中加熱溶解，然后滴加水冷卻析出結晶的米非司酮其溶出度大大提高。這些極性溶劑有C1-C6的醇類物質，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇等。
用該方法制備的米非司酮經過微粉化后，80％以上的微粒均在5um以下，按照米非司酮片劑、膠囊的工藝處方、技術，制備的米非司酮固體制劑，其溶出提高至95％以上，流產率提高，生物利用度好。
經過大量的試驗發現，米非司酮片劑或者膠囊劑，其溶出不高，雖然處方工藝進行調整，仍不能提高至很高的水平。發明人經過大量的試驗發現，優選的方案如下 米非司酮片處方 米非司酮膠囊處方 本發明能夠提高米非司酮制劑的溶出度和生物利用度，它對動物的抗早孕作用明顯增加，其制備方法較為簡單、制造成本低。
說明書附圖
圖1是米非司酮的片劑溶出曲線圖 圖2是米非司酮的膠囊劑溶出曲線圖
具體實施例方式 以下結合實施例對本發明做進一步描述 實施例1 10g米非司酮原料，加熱至70℃左右溶解于50ml的乙醇溶液中，在該溶液中滴加水50ml，降溫，在室溫下保持3小時后，然后降溫至0℃以下，溶液中析出晶體，過濾，濾液用冷的乙醇/水洗滌，真空50℃以下干燥。得到米非司酮6g。HPLC純度99.54％，熔點135-140℃。將米非司酮進行粉碎和微粉化得到米非司酮微粉化粒度分布測定結果 實施例2 10g米非司酮原料，加熱至70℃左右溶解于50ml的正丁醇溶液中，在該溶液中滴加水50ml，降溫，在室溫下保持3小時后，然后降溫至0℃以下，溶液中析出晶體，過濾，濾液用冷水洗滌，真空50℃以下干燥。得到米非司酮6g。HPLC純度99.60％，熔點135-140℃。將米非司酮進行粉碎和微粉化得到米非司酮顆粒。
實施例3 10g米非司酮原料，加熱至70℃左右溶解于50ml的異丙醇溶液中，在該溶液中滴加水50ml，降溫，在室溫下保持3小時后，然后降溫至0℃以下，溶液中析出晶體，過濾，濾液用冷水洗滌，真空50℃以下干燥。得到米非司酮6g。HPLC純度99.52％，熔點135-140℃。將米非司酮進行粉碎和微粉化得到米非司酮顆粒。
實施例4 制劑配方(以1000片片子為例) 米非司酮 25g(95％以上5微米以下) 乳糖 20g 淀粉 20g 微晶纖維素 18g 糊精 14g 2％羥丙甲纖維素26.7g 硬脂酸鎂 1g 將微粉化的米非司酮、淀粉、乳糖、微晶纖維素、糊精混合，加入2％羥丙甲纖維素制粒，濕顆粒干燥后過篩，加入硬脂酸鎂，壓片制成制劑。
實施例5 制劑配方(以1000片片子為例) 米非司酮25g(95％以上5微米以下) 淀粉20g 微晶纖維素 18g 糊精14g 聚乙二醇26.7g 硬脂酸鎂1g 將微粉化的米非司酮、淀粉、微晶纖維素、糊精混合，加入聚乙二醇制粒，濕顆粒干燥后過篩，加入硬脂酸鎂，壓片制成制劑。
實施例6 制劑配方(以1000粒膠囊為例) 米非司酮12.5g(95％以上微粒為5微米以下) 淀粉50g 微晶纖維素 45g 微粉硅膠1.5g 8％淀粉漿 70ml(干淀粉5.6g) 將微粉化的米非司酮、淀粉、微晶纖維素，加入8％淀粉漿制粒，濕顆粒干燥后過篩，加入微粉硅膠，灌裝于4號硬膠囊中。
實施例7 制劑配方(以1000粒膠囊為例) 米非司酮12.5g(95％以上微粒為5微米以下) 淀粉50g 微晶纖維素 45g 微粉硅膠1.5g 聚維酮 5.6g 將微粉化的米非司酮、淀粉、微晶纖維素混合，加入聚維酮制粒，濕顆粒干燥后過篩，加入微粉硅膠，灌裝于4號硬膠囊中。
藥理試驗 將米非司酮進行微粉化，使80％的微粒的粒徑在5微米以下。將米非司酮粉末、其他藥用輔料混合，加入羥丙甲纖維素粘合劑進行制粒，干燥后加入其他成份混合后壓片即得。其溶出度見表1，其溶出曲線見圖1。
表1 不同粒徑的米非司酮的片劑對溶出度的影響 由表1可見，當米非司酮微粒粒徑5um以下時，30分鐘的溶出量超過95％以上。
將米非司酮進行微粉化，使90％的微粒的粒徑在5微米以下。將米非司酮粉末、其他輔料混合，加入淀粉漿粘合劑進行制粒，干燥后加入其他成份混合后灌裝于4號膠囊中，即得。其溶出度見表2。其溶出曲線見圖2。
表2 不同粒徑的米非司酮的膠囊劑對溶出度的影響 由表2可見，當米非司酮微粒粒徑5um以下時，30分鐘的溶出量超過95％以上。
對于實施例4中的片劑經雙鋁包裝后的長期穩定性試驗及加速試驗考察結果見表3、4。
表3 米非司酮片40℃留樣的考察結果 表4 米非司酮片長期留樣考察結果 對于實施例6中的膠囊經鋁塑包裝后的長期穩定性試驗及加速試驗考察結果見表5、6. 表5 米非司酮膠囊40℃留樣的考察結果 表6 米非司酮膠囊長期留樣考察結果 由上表可見，本發明的片劑穩定，因此可以進行生產。
試驗1本發明的米非司酮制劑對大鼠的抗早孕作用 取體重為180～250g的性成熟、未孕的大鼠與體重為250～320g的雄性大鼠合籠，每天早晨作陰道涂片，發現精子作妊娠第1天，在第7～10天按照下表1的劑量進行灌胃給藥達3天，結果如下表1所示 表1 市場上常規生產的米非司酮(未微粉化)、按照專利方法生產的米非司酮制劑對大鼠的抗早孕作用 從上述試驗結果可見，與用非極性溶劑析晶制備的米非司酮也不進行微粉化相比，本發明的米非司酮制劑對動物的抗早孕作用明顯增加，而單獨使用制劑中所用的輔料不具有抗早孕作用。本發明的米非司酮制劑具有生物利用度高優點，其制備方法較為簡單、方便。
權利要求
1、一種米非司酮藥物制劑，它由下述原料按重量百分比混合制備而成
米非司酮微粉顆粒5～30％、微晶纖維素10～40％、粘合劑2～10％、淀粉20～40％、糊精20～40％、潤滑劑0.5～2％、助流劑0.5～1％。
2、根據權利要求1所述的一種米非司酮藥物制劑，其中所述的米非司酮微粉顆粒是將米非司酮原料在極性溶劑中加熱溶解，再滴加水冷卻結晶，然后干燥粉碎至粒徑在5um以下。
3、根據權利要求2所述的一種米非司酮藥物制劑，其中所述的極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇或正丁醇。
4、根據權利要求1所述的一種米非司酮藥物制劑，其中所述的粘合劑為聚維酮、聚乙二醇、羥丙纖維素、羥甲基纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素或淀粉漿。
5、根據權利要求1所述的一種米非司酮藥物制劑，其中所述的潤滑劑為滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硫酸鈣。
6、根據權利要求1所述的一種米非司酮藥物制劑，其中所述的助流劑為微粉硅膠或滑石粉。
全文摘要
本發明涉及一種米非司酮藥物制劑和制備方法。它由下述原料按重量百分比混合制備而成米非司酮微粉顆粒5～30％、微晶纖維素10～40％、粘合劑2～10％、淀粉20～40％、糊精20～40％、潤滑劑0.5～2％、助流劑0.5～1％。本發明能夠提高米非司酮制劑的溶出度和生物利用度，它對動物的抗早孕作用明顯增加，其制備方法較為簡單、制造成本低。
文檔編號A61K31/567GK101455671SQ20091006045
公開日2009年6月17日 申請日期2009年1月8日 優先權日2009年1月8日
發明者楊艷青, 劉俊勇, 芳 陳, 喬偉俊, 麗 張 申請人:湖北葛店人福藥業有限責任公司