專利名稱：：一種提高參麥注射液安全性的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體地，涉及一種提高參麥注射液安全性的藥物組合物及其制備方法
背景技術：
：參麥注射液標準收載于衛生部頒藥品標準(中藥成方制劑)，原料藥為紅參、麥冬，屬于中藥注射液。具有益氣固脫、養陰生津、生脈的功效。臨床用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細胞減少癥。能提高腫瘤病人的免疫機能，與化療藥物合用時，有一定的增效作用，并能減少化療藥物所引起的毒副反應。參麥注射液在我國已在臨床廣泛應用多年，臨床療效得到了醫患雙方的好評。但近年來，中藥注射液臨床應用的不良反應報道日趨嚴重，影響了具有中國醫藥特色的中藥注射液的發展。國內專家學者對中藥注射液的不良反應進行了大量研究，文獻報道其不良反應的發生與中藥注射液中加入的存在安全隱患的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80)有很大的關系。由于中藥注射液成分復雜，在貯存和高溫滅菌過程中易出現溶質析出而影響澄明度、溶液pH值明顯下降等問題，因此在該類注射液中加入了聚山梨酯80(吐溫80)作助溶劑，加入其他助溶劑的助溶效果則不明顯。但聚山梨酯SO(吐溫80)由于精制工藝不成熟，在貯存和高溫滅菌過程中容易酸敗，導致雜質含量高，難以達到注射用標準，聚山梨酯80(吐溫80)本身就具有較強的溶血性和性，應用在注射液中增加了發生不良反應的幾率和風險。另外，中藥注射液在滅菌和貯存過程本身還存在溶液pH值明顯下降的問題，而聚山梨酯80(吐溫80)又容易酸敗，更加速了藥液的pH值的下降。目前國內生產的參麥注射液中也加入了聚山梨酯80(吐溫80)作助溶劑，面臨著同樣的問題。鑒于上述原因，尋找安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換安全性差的聚山梨酯80(吐溫80)是該注射液急需解決的問題。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的提高參麥注射液安全性的藥物組合物。本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是一種提高參麥注射液安全性的藥物組合物，主要由紅參提取物、麥冬提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物。具體地，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.005g2.0g/100ml;聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量優選為0.05g1.0g/100ml。上述藥物組合物中還包括聚山梨酯80，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80按不同比例聯合作助溶劑，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g2.Og/100ml:0.001g2.0g/100ml。所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。一種上述提高參麥注射液安全性的藥物組合物的制備方法，包括下述步驟(1)參麥注射液原料藥紅參lOOOg、麥冬1000g、助溶劑20g;所述助溶劑由聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80組成，其中聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的含量為520，余量為聚山梨酯80;(2)紅參、麥冬經提取與精制工藝后的提取物，加入助溶劑和注射用水配制成10000ml溶液；(3)調節溶液pH值至6.08.5;(4)將上述溶液經微孔濾膜濾過；(5)灌裝，滅菌。本發明通過大量的實驗研究，發現一種聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)是聚山梨酯80理想的替代產品。聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)己收載于歐洲藥典(EP5.5)、德國藥典和英國藥典，可用于注射制劑的增溶劑。文獻報道的藥理毒理實驗數據表明其毒性明顯低于聚山梨酯80(吐溫80)。另外我們通過大量的實驗研究發現，達到相同的助溶效果時聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)的用量比聚山梨酯80(吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。而且，聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)本身不引起注射液的pH值下降，增加了藥物的穩定性。文獻報道的藥理毒理實驗數據表明聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)的安全性比聚山梨酯80(吐溫80)高，其毒性明顯低于聚山梨酯80(吐溫80)(見下表1-3)。在參麥注射液中分別使用等量的(0.5g/100ml)聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)和聚山梨酯80(吐溫80)，安全性實驗對比研究結果表明，使用等量的(0.5g/100ml)聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)組在溶血性、刺激性、過敏性和降低血壓等毒副反應方面均明顯比使用聚山梨酯S0(吐溫80)組低，通過本發明明顯減少了參麥注射液在臨床應用中發生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。綜上，本發明的有益效果是提供一種安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換參麥注射液中存在安全隱患和影響產品質量的助溶劑聚山梨酯80(吐溫80)，明顯延緩了參麥注射液在貯存和高溫滅菌過程中pH值明顯下降的問題，增加了藥物的穩定性；聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)的安全性比聚山梨酯80(吐溫80)高而且用量更低，減少藥物發生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。具體實施例方式實施例1紅參lOOOg麥冬lOOOgSolutolHS-1520g紅參、麥冬經提取與精制工藝后的提取物，加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)作助溶劑和注射用水配制成10000ml溶液。調節溶液pH值至6.0-8.5。將上述溶液經微孔濾膜濾過。灌裝，滅菌，即得。實施例2紅參1000g麥冬1000gSolutolHS-1510g聚山梨酯80(吐溫80)10g紅參、麥冬經提取與精制工藝后的提取物，加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)與聚山梨酯80(吐溫80)作助溶劑和注射用水配制成10000ml溶液。調節溶液pH值至6.0-8.5。將上述溶液經微孔濾膜濾過。灌裝，滅菌，即得。實施例3紅參1000g麥冬1000gSolutolHS-1520g紅參、麥冬經提取與精制工藝后的提取物，加入聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)作助溶劑和注射用水配制成溶液。調節溶液pH值至6.08.5。將上述溶液經微孔濾膜濾過。分裝，冷凍干燥，即得。實施例4:本發明的紅參提取物、麥冬提取物和聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)制成的供注射用藥物組合物可通過以下技術方案實現的(1)參麥注射液原料藥紅參lOOOg、麥冬lOOOg、SolutolHS-1520g;(2)紅參、麥冬經提取與精制工藝后的提取物，加入聚乙二(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)作助溶劑和注射用水配制成10000ml溶液；(3)調節溶液pH值至6.08.5;(4)將上述溶液經微孔濾膜濾過；(5)灌裝，滅菌。本發明中，助溶劑可以是聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯，其用量為0.005g2.Og/100ml中的任意值，如0.005g/100ml、0.01g/100ml、0.05g/100ml、1.0g/100ml、2.0g/100ml等;助溶劑也可以由聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80組成，其用量比例為0.005g2.0g/100ml:0.001g2.0g/100ml。本發明采用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯作為助溶劑后，其安全性更好、助溶效果更明顯的優于聚山梨酯80，具體數據參見下表表1SolutolHS-15⑧與聚山梨酯80(吐溫80)LD5o毒性實驗數據比較<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表2靜脈注射Solutol1^-15@與聚山梨酯80(吐溫80)后溶血及血清組胺水平比較名稱溶血作用(％紅血球溶解)血清組胺水平nMol0,1%1%10%O分鐘15分鐘60分鐘SolutolHS-15012208聚山梨酯8014583>50000247表3靜脈注射SolutolHS-15⑧與聚山梨酯80(吐溫80)后降壓水平比較名稱降低血壓(mmgHg)組胺釋放(ng/ml)組胺反應發生率(>10ng/ml)SolutolHS-156000/8聚山梨酯80(吐溫80)1154008/8另外，本發明通過實驗研究發現，在參麥注射液中，達到相同的助溶效果時聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)的用量明顯比聚山梨酯80(吐溫80)低，更加提高了藥物的安全性。藥物組合物中聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)的用量為0.005g-2.0g/100ml，優選用量為0.05g-1.0g/100ml。藥物組合物中還可使用聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)與聚山梨酯80(吐溫80)按不同比例聯合作助溶劑以降低聚山梨酯80(吐溫80)用量，聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)與聚山梨酯80(吐溫80)的用量比例為0.005g-2.0g/100ml:0扁g畫2.0g/層ml。本發明通過實驗研究發現，等濃度的聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)和聚山梨酯80(吐溫80)溶液以及在參麥注射液中分別使用等量的聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)和聚山梨酯80(吐溫80)制備的樣品溶液，對比研究在貯存和高溫滅菌過程中溶液的pH值變化，結果表明聚乙二醇(PEG)十二羥基硬脂酸酯(SolutolHS-15)本身不引起注射液的pH值下降，溶液的穩定性更好，本發明延緩了參麥注射液在貯存和高溫滅菌過程中pH值明顯下降的問題(見下表4)，增加了藥物的穩定性，有利于提高臨床用藥的安全性。表4溶液pH值對比研究結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>表5參麥注射液加入Solutol1^-15@作助溶劑成品質量考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>熱原符合規定溶血與凝聚無溶血和凝血現象。含量測定每lml中含人參皂甙1.22mg。表6參麥注射液加入SolutolHS-15②作助溶劑成品穩定性考察結果檢驗項目性狀可見異物pH值無菌異常毒性熱原溶血與凝聚含量(mg)o月符合規定合格5.87合格合格合格合格1.223月符合規定合格5.85合格合格合格合格1.256月符合規定合格5.85合格合格合格合格1.239月符合規定合格5.82合格合格合格合格1.2512月符合規定合格5.85合格合格合格合格1.2018月符合規定合格5.79合格合格合格合格1.2424月符合規定合格5.76合格合格合格合格1.1836月符合規定合格5.72合格合格合格合格1.211權利要求1、一種提高參麥注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，主要由紅參提取物、麥冬提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物。2、根據權利要求1所述的提高參麥注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.005g2.Og/100ml。3、根據權利要求2所述的提高參麥注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的用量為0.05g1.Og/100ml。4、根據權利要求1所述的提高參麥注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中還包括聚山梨酯80，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80按不同比例聯合作助溶劑，聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80的用量比例為0.005g2.0g/100ml:0.001g2.0g/100ml。5、根據權利要求1至4任意一項所述的提高參麥注射液安全性的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物劑型為注射液、粉針或凍干。6、一種權利要求1所述提高參麥注射液安全性的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括下述步驟(1)參麥注射液原料藥紅參1000g、麥冬1000g、助溶劑20g;所述助溶劑由聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯與聚山梨酯80組成，其中聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的含量為520，余量為聚山梨酯80;(2)紅參、麥冬經提取與精制工藝后的提取物，加入助溶劑和注射用水配制成10000ml溶液；(3)調節溶液pH值至6.08.5;(4)將上述溶液經微孔濾膜濾過；(5)灌裝，滅菌。7、根據權利要求6所述的提高參麥注射液安全性的藥物組合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中助溶劑為20g聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯。全文摘要本發明公布了一種提高參麥注射液安全性的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物主要由紅參提取物、麥冬提取物和聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯制成的供注射用藥物組合物。本發明采用安全性更好、助溶效果更明顯的助溶劑替換參麥注射液中存在安全隱患和影響產品質量的助溶劑聚山梨酯80，明顯延緩了參麥注射液在貯存和高溫滅菌過程中pH值明顯下降的問題，增加了藥物的穩定性；聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯的安全性比聚山梨酯80高而且用量更低，減少藥物發生不良反應的幾率和風險，提高臨床用藥的安全性。文檔編號A61P7/00GK101518617SQ200910058818公開日2009年9月2日申請日期2009年4月2日優先權日2009年4月2日發明者毛長興,郭成輝,陳開軍申請人:四川升和制藥有限公司