專利名稱：：超微戊己丸的制備方法
技術領域：
：本發明屬于中藥領域，具體涉及治療脾胃疾病的中成藥一戊己丸的超微制備方法。中國古典醫籍一一《神農本草經》序例指出"藥性有宜丸者"、《玉函經》說"丸藥者，能逐風冷，破積聚，消諸堅痞"。《蘇沈良方》說"大毒者須用丸"。漢晉以來提出"丸藥以舒緩為治"，"丸者緩也"。丸劑服后在胃腸道崩解緩慢，逐漸釋放藥物，作用持久；對毒、居IJ、刺激性藥物可延緩吸收，減弱毒性和不良反映。因此，臨床治療慢性疾病(如脾胃疾病)或久病體弱、病后調和氣血者多用丸劑。水丸水丸亦稱水泛丸，系將藥物細粉用冷開水、藥汁或其他液體為粘合(潤濕)劑制成的小球形丸劑。水丸是在湯劑的基礎上發展而成的。始由處方中一部分藥物的煎汁與另一部分藥物的細粉以滴水成丸的方法作成煎服丸劑，而后逐漸演變，以各種水溶性液體為粘合劑，用泛制法將方中全部或部份藥物細粉制成小丸。泛制丸粒，體積小，表面致密光滑，既便于吞服，又不易吸潮，有利于保管貯存。操作時，根據藥物性質、氣味等可分層泛入，掩蓋不良氣味，防止芳香成份的揮發。因其粘合劑為水溶性的，服后較易崩解、吸收，顯效較快。水丸使用的賦形種類繁多，由病情、中醫辨證施治的要求，酌情選用，以利發揮藥效。(l)水丸對藥粉的耍求藥材本身的粉碎細度，對水泛丸的質量極關重要，一般水泛丸的藥粉應過100120目篩，用細粉泛丸，泛出的丸粒表面細膩光滑圓整。如藥材粉碎較粗，則所泛成的丸粒表面粗糙有花斑和纖維毛，且不易成型。在起模用藥粉或蓋面包衣用的藥粉，更應按處方內的藥物性質選擇，粉碎成120140目篩的細粉。因為一個處方往往由植物、動物、礦物、人工合成的藥物所組成，其質地有松、脆、粘、滑等之差，性質亦各異。如黨參、白術、良姜、香附、t)草、南星、白芷、山藥等，含有蛋白質、糖類、淀粉較多，其細粉吸水性好，以水為粘合劑則易成型。處方藥材含礦石類如磁石、朱砂、自然銅、雄黃......等。炭性藥材如艾葉炭、棕炭、百草霜或纖維性藥材如益母草、豨薟草等含量過多時，則應選用粘性粘合劑。油潤的籽實類或核仁類藥材，一般粉碎粗糙，摻入其他藥材細粉尚不妨泛丸。但籽實核仁類藥材較多時則很難成型。粘性大的藥材，含多量糖分，粘液質、樹脂、膠質。如二冬、二地、天麻、黃柏、白芨、枸杞子、五味子、乳香、沒藥、兒茶、血竭、白膠香、蘇合油、棗泥、黃精
背景技術：
：3大多，粉碎、起模泛丸時均應特殊處理，以免產生粘結、不易成型，影響水泛丸的質量。水水是泛丸中應用最廣，最主要的賦形劑。水本身雖無粘性，但能潤濕溶解藥物中的粘液質、糖、淀粉、膠質等，潤濕后產生粘性，即可泛制成丸。為了保證成品的質量，減少微生物的污染，應選用新煮沸放冷的水或蒸餾水。凡臨床治療上對賦形劑無特殊要求的，藥物遇水不變質者，皆可用水泛丸，泛成后應立即干燥。近年來，超微粉碎技術在中藥領域中的應用日益廣泛，對于推進中藥科技進步，實現中藥工業結構優化，提升中藥品質具有重要意義。我們應根據中藥材質地、理化性質選擇合適的粉碎設備，才能在穩定、節能的狀態下獲取最佳的超微粉體粒度和產量。因此，應加強粉碎設備的選型、粉碎工藝參數的優化及超微粉體的質量評價體系研究，促進中藥超微粉碎技術的標準化、規范化。目前超微粉碎設備有高頻振動粉碎機(含貝利粉碎機)、氣流粉碎機等粉碎設備。應針對不同中藥材的質地，以主要有效成分為評價指標，選擇合適的粉碎設備，并考察工藝參數。采用振動粉碎機粉碎(含貝利粉碎機)時，應考察物料含水量、入磨粒度、粉碎頻率、粉碎時間等因素對粉碎效果的影響。氣流粉碎機的主要技術參數包括粉碎室直徑(mm)、粉碎壓力(MPa)、加料壓力(MPa)、耗氣量(rr^min'1)、處理量(kg'h—1)、空壓機功率(kW)、給料粒度等。選擇產品粒度為指標，進行單因素或多因素實驗設計優選超微粉碎的工藝技術參數。中藥超微粉的特點如下(1)保持藥效學物質基礎據載，微米中藥顆粒的粒徑范圍為l~75pm，在此范圍內的顆粒中藥所含藥效學物質基礎與傳統中藥飲片、中藥制劑相比較，將不會發生明顯的分子結構上的變化，不會導致中藥屬性、藥效特征和功能主治的改變，為中藥藥效的穩定提供了基本保證。(2)提高生物利用度藥物粒子的大小和粉體的結構是影響藥物成分溶出和吸收的重要因素。藥物經超微粉碎成微粉后，藥物成分溶出加快，生物利用度提高，療效增強。如西洋參、冬蟲夏草等，制成微粉或加入制劑中直接服用，生物利用度及療效可得以提高。水蛭炮制后制成微粉入藥，可明顯改善口感、氣味，且增強藥效。另外中藥局部貼敷等用藥方式，藥物制成微粉后入藥，能促進透皮吸收，提高治療效果。(3)提高藥材利用率藥材資源的調查表明，由于我國野生藥材資源的管理機制尚不完善，不按科學規律亂采亂摘現象在部分地區還相當嚴重，致使某些名貴中藥材面臨枯竭的危險；同時，由于中藥材的消費增長過快，供需矛盾日益突出，并導致中藥材價格的大幅增長。采用一般的機械粉碎，纖維性較強的藥材在粉碎后存在大量殘渣，造成浪費，如黃芪、甘草等。中藥材制成微粉或細胞破壁粉，有效成分溶出量或提取量增加，提高了藥物的生物利用度，能減少原有服用劑量。(4)有利于提取有效成分應用中藥材超微粉碎或細胞破壁技術，用于中藥提取，可改變提取方法及條件，能有效浸潤，促進藥物成分溶出，提高有效成分提取效率，降低成本。如蒲黃經超微粉碎破壁后，采用乙醇微波提取約8分鐘，其浸出物量、異鼠李素含量等均明顯高于回流提取2小時。一般來講，丸劑吸收顯效較慢，生物利用度低，丸劑原藥粉的細度一般在100目左右，其顆粒直徑約為150pm，藥材細胞結構并未全部破壞。由于有效成份處于細胞內，因此，當藥粉與胃腸接觸后，必須通過潤濕一滲透一解濕或溶解擴散等一系列過程，有效成份才能轉入細胞外的胃腸液中。但由于藥物在胃腸中存留時間有限，細胞內有效成分在這段時間內尚未完全溶出，影響體內的吸收。而且由于普通的水泛丸其表面不夠細膩，服用后對胃粘膜容易產生一定的刺激，對于脾胃疾病的患者，易產生嘔吐等癥狀。顆粒的大小與吸收關系很大，因此在制備丸劑時應盡量增加原藥粉的細度，以提高丸劑的生物利用度。
發明內容為克服上述普通水泛丸存在的缺陷，本發明提供了一種超微戊己丸(水泛丸)的制備方法按照現有戊己丸處方將原藥材進行超微粉碎或直接對戊己丸飲片進行超微粉碎，制得粒徑分布為lpm75^im的超微粉體；超微粉體再與賦形劑以10:7的質量比例按常規技術制成水泛丸。上述超微粉體粒徑Dso分布在5pm40^im。所述賦形劑為水。采用超微粉碎技術制備，制備過程為先將原藥材或飲片經超微粉碎制備成超微粉體，這一過程將原料粉碎成了能通過9號篩的藥粉(即200目)，并且不少于95%，中藥超微粉體的粒徑575pm，大多數在1030prn，這樣克服了傳統水泛丸如戊己丸等的藥粉過粗、制丸后成品不夠光滑細膩等缺點，同時，能夠減少對胃粘膜的刺激性；其主要有效成分鹽酸小檗堿具有清熱解毒抗感染的作用，主要用于胃腸炎癥的防治，對螺旋桿菌也有一定作用，而使胃炎、胃十二指腸潰瘍減輕。工藝參數1、入磨粒度粗粉，過2040目篩2、入磨水分小于7%3、介質填充率80%4、投料量400g5、粉碎溫度0°C15°C6、粉碎時間15分鐘。由于中藥超微粉體植物細胞破壁率達90%以上，通過超微戊己丸與普通戊己丸體外溶出實驗證明，鹽酸小檗堿溶出增加接近10%，提高了有效化學成分的溶出，從而提高其生物利用度，達到提高療效的目的。圖l是戊己丸水泛丸l號(細粉丸)顯微特征(100X);圖2是戊己丸水泛丸2號(超微粉丸)顯微特征(400X);圖3是薄層色譜法分析如下樣品的結果1、缺黃連陰性樣品；2、缺O芍陰性樣品；3、缺吳茱萸陰性樣品；4、二對照藥材混合樣品；5、戊己丸水泛一號(細粉丸)；6、戊己丸水泛二號(超微粉丸)；圖4是戊己丸水泛丸1號(細粉丸)色譜圖；圖5是戊己丸水泛丸2號(超微粉丸)色譜圖；圖6是鹽酸小檗堿溶出曲線。具體實施例方式實施例超微戊己丸與普通戊己丸的對比研究處方黃連300g吳茱萸(制)50g白芍(炒)300g普通丸制備工藝研究(O粉碎方法取處方藥材，混合粉碎成粗粉(過20-40目)，置烘箱中(60°C)干燥10小時，繼續粉碎成細粉(過IOO目)。(2)成型工藝以水為賦形劑，其中加水量與細粉量的比例約為1:1，采用泛制法制丸，成型后60~80°C干燥8小時即得。超微丸制備工藝研究(o粉碎方法取處方藥材，混合粉碎成粗粉(過2040目)，置烘箱中(60°C)干燥10小時，貝利粉碎成超微粉。選擇振動粉碎，即采用"貝利"微粉機(BFW-T6BI)進行粉碎。工藝參數1、入磨粒度粗粉，過20目篩2、入磨水分5%;3、介質填充率80%4、投料量400g5、粉碎溫度1(TC6、粉碎吋間15分鐘。(2)半成品檢驗1.常規制劑與微米制劑兩者的粒徑檢測采用Wirmer3001干粉激光粒徑儀對常規制劑與微米制劑的粒徑進行檢測。表l-粉碎的工藝參數及粒徑<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>結果，戊己丸微米制劑粒徑小于75剛顆粒累積達93.17%，D5。為IO.15um，符合超微粉質量標準；戊己丸常規制劑粒徑小于150to累積顆粒達88.45%，符合中國藥典關于細粉(80100目)的要求。2戊己丸常規制劑與微米制劑兩者的顯微特征比較采用Winner99顯微顆粒圖象分析儀分別對戊己丸細粉丸(水泛)與超微粉丸(水泛)顯微圖像進行分析。結果表明，細粉丸中石細胞、壁疣、草酸鈣簇晶等細胞特征明顯，超微丸中則由于細胞破壁而組織細胞特征不明顯。見表-1、圖-1、圖-2。表-1形態特征水泛丸l號(細粉丸)水泛丸2號(超微粉丸)中藥名石細胞鮮黃色，單個散在或成石細胞類方形，碎裂，胞腔模群糊壁疣明顯，有的胞腔內含棕黃壁疣不明顯，有的胞腔內含棕色至棕紅色物。黃色至棕紅色物。黃連吳茱萸白芍草酸鈣簇晶直徑ll35pm,存草酸鈣蔟晶，鈍角，散在或存在于薄壁細胞中，常排列成行，在于薄壁細胞中，直徑約14-21或一個細胞中含數個簇晶。ym。(3)成型工藝以水為賦形劑，其中加水量與超微粉量的比例約為7:10，采用泛制法制丸,成型后608(TC干燥8小時即得。性狀本品為丸劑，為棕黃色，氣香，味苦。鑒別(1)取本品與普通丸研細后的粉末各約0.7g，加乙醇10ml，加熱[Hj流l小時，放冷，濾過，濾液作為供試品溶液。取黃連對照藥材0.3g，吳茱萸對照藥材0.1g，混合后同法制成對照藥材混合溶液。按處方配比分別稱取除黃連、吳茱萸以外的其他藥材適量，按制備工藝分別制成缺黃連、缺吳茱萸的雙陰性樣品，同法制備陰性樣品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述四種溶液各10^1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正丁醇-醋酸-水(2:1:l)的上層溶液為展開劑，展開，取出晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點。超微丸樣品斑點較普通丸樣品斑點清晰，且較大。(2)取本品與普通丸研細后的粉末各約lg，加乙醇10ml，振搖5分鐘，濾過，濾液蒸干，殘渣加乙醇lml使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品，加乙醇制成每1ml含lmg溶液，作為對照品溶液。按處方配比分別稱取除白芍以外的其他藥材適量，按制備工藝分別制成缺白芍的陰性樣品，同法制備陰性樣品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2005年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述三種溶液各10nl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇一甲酸(40:5:10:0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5%香草醛硫酸溶液，加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的藍紫色斑點。超微丸樣品斑點較普通丸樣品斑點清晰，且較大。見圖-含量測定黃連為方中君藥，鹽酸小檗堿為黃連主要有效成份，故選擇其作為含量測定指標。照高效液相色譜法(中國藥典2005年版一部附錄VID)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；色譜柱型號Diamonsil(5p200x4.6mm)，乙腈-0.1%磷酸溶液(45:55)(每100ml流動相加十二烷基磺酸鈉O.lg)為流動相；檢測波長為265nm。對照品溶液的制備精密稱取鹽酸小檗堿對照品適量，加甲醇制成每lml含23嗎的溶液，即得。供試品溶液的制備取裝量差異項下的本品與普通丸內容物，研細，各取約0.2g，精密稱定，黃具塞錐形瓶中，精密加入鹽酸-甲醇(l:100)100ml，密塞，搖勻，稱定重量，加熱回8流30分鐘，放冷，再稱定重量，用鹽酸-甲醇(l:lOO)補足減失的重量，搖勻，濾過，取續濾液，即得。測定法分別精密吸取對照品溶液5W與供試品溶液10W，注入液相色譜儀，測定，即得圖4、5。溶出度的測定分別精密稱取戊己丸超微丸與普通丸各0.5g，置溶出杯中，加經脫氣處理后的重蒸餾水250ml作為溶出介質，采用2005版中國藥典二部溶出度測定法漿法進行，恒溫37.5。C，轉速100r/min，分別于5min、10min、15min、20min、25min、30min、60min、90min、120min處定位精密吸取5ml溶出液(同時在等溫條件下補充5ml重蒸水)，經0.45pm微孔濾膜過濾后注入高效液相色譜儀，照含量測定項下色譜條件進行測得各時間點處的溶出戊己丸普通丸及超微丸鹽酸小檗堿的溶出量(X±S,n=3)取樣點/min普通丸溶出量/mg超微丸52.06±0.172.40±0.08102.69±0.193.70±0.09204.52±0.125.81±0.13305.89±0.077.93±0.15607.41±0.1112.42±0.07908.20±0.1014.16±0.221208.60±0.2115.32±0.18累積溶出百分率及溶出曲線根據鹽酸小檗堿的溶出量數據及含量測定方法測定的樣含量，計算得戊己丸超微丸與普通丸的累積溶出百分率，繪制溶出曲線(參見附圖6)。超微戊己丸與普通戊己丸鹽酸小檗堿累積溶出百分率取樣點/min普通丸溶出百分率/%超微丸517.71±0.1512.96±0.091023.16±0.1819.99±0.132038.90±0.1231.36±0.123050,72±0.1142.77±0.236063.75±0.0767.02±0.099070.55±0.0976.43±0.0712073.99±0.1482.67±0.16結果表明超微丸溶出量與普通丸溶出量比較，藥材經超微粉碎后，細胞破壁率提高，大大增加了體表面積，使藥材中化學成份的溶出效率提高，累積溶出量增加。檢查應符合中國藥典丸劑項下有關的各項規定。功能與主治瀉肝火，和脾胃。用于肝胃不和，口苦嘈雜，嘔吐吞酸，腹痛瀉痢。用法與用量口服，一次36g,—日2次。貯藏密封，防潮。權利要求1、一種超微戊己丸的制備方法，其特征在于，按照現有戊己丸處方將原藥材進行超微粉碎或直接對戊己丸飲片進行超微粉碎，制得粒徑分布為1μm～75μm的超微粉體；超微粉體再與賦形劑以10∶7的質量比例按常規技術制成水泛丸。2、根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述超微粉體經干法激光粒度測定儀測定其粒徑D5Q為5nm40nm，小于75^m顆粒累積不少于90%。3、根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述超微粉體經細胞計數法，以石細胞為評價指標，測定其超微體的細胞破壁率不少于86%。4、根據權利要求1或2所述的制備方法，采用振動粉碎，粉碎工藝參數入磨粒度粗粉，過2040目篩；入磨水分小于7%;介質填充率80%;投料量400g;粉碎溫度0'C15'C;粉碎時間15分鐘；粉碎方式混合藥粉。5、根據權利要求1至3之一所述的制備方法，其特征在于，所述賦形劑為水。全文摘要本發明涉及一種治療肝胃不和所致的胃脘灼熱疼痛，嘔吐吞酸，口苦嘈雜，腹痛泄瀉的中成藥，特別涉及一種以傳統中藥成方為主通過采用超微粉碎法制備而成的口服水泛丸制劑。普通的戊己丸(水泛丸)是按有關規定將原料藥粉碎成細粉，一般都研成能80～100目不少于95％，然而其粉碎的細度是丸劑的質量重要保障，本發明采用超微粉碎技術，將原料粉碎成顆粒粒度分布為5～75μm，其目的在于彌補戊己丸傳統制備技術的不足，保證粉碎粒度的均勻性，提供一種丸粒表面更致密、更光潔、色澤一致，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，且服用更方便的超微戊己丸。文檔編號A61K9/20GK101513430SQ200910042628公開日2009年8月26日申請日期2009年1月24日優先權日2009年1月24日發明者張水寒,瑛楊,楊永華,蔡光先申請人:湖南省中醫藥研究院