專(zhuān)利名稱(chēng)：：注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，尤其涉及一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：?jiǎn)瘟姿岚⑻窍佘?VidarabineMonophosphate,Ara-AMP)是阿糖腺苷的單磷酸化合物，是通過(guò)人工合成的嘌呤核苷化合物。單磷酸阿糖腺苷能夠抑制病毒DNA的合成，具體而言，單磷酸阿糖腺苷進(jìn)入細(xì)胞后，經(jīng)過(guò)磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸(Ara-ADP)、阿糖腺香三磷酸(Ara-ATP)，其抗病毒活性主要由阿糖阿糖腺苷三磷酸(Ara-ATP)所引起，阿糖腺苷(Ara-ATP)三磷酸與脫氧腺苷三磷酸(dATP)竟?fàn)幍亟Y(jié)合到病毒DNAP上，從而抑制了酶的活性和病毒DNA的合成。同時(shí)抑制病毒核苷酸還原酶的活性，而抑制病毒DNA的合成，它還能夠抑制病毒DNA末端脫氧核苷酰轉(zhuǎn)移酶的活性，使阿糖腺苷滲入病毒的DNA中，并連接在DNA鏈3，-OH位置的末端，從而抑制了病毒DNA的繼續(xù)合成。所以單磷酸阿糖腺苷既是病毒DNA聚合酶活性的抑制劑，又是病毒DNA合成的終止劑，能夠雙重抑制病毒的復(fù)制，有效達(dá)到抗病毒的作用。目前，臨床使用的單磷酸阿糖腺苷劑型大都為注射劑型，其中，由于水針劑具有其效快，易于制備的特點(diǎn)，因此被廣泛采用，如中國(guó)專(zhuān)利CN200410021225.1,即公開(kāi)了一種單磷酸阿糖腺苷劑及其制備方法，然而相比于水針劑，凍干粉針劑不僅具有良好的療效，而且在運(yùn)輸，儲(chǔ)藏等方面更具有優(yōu)勢(shì)，而且現(xiàn)有技術(shù)雖有一些對(duì)于單磷酸阿糖腺苷凍干工藝和配方的研究，但現(xiàn)有技術(shù)中的凍干粉針劑的配方和制備方法普遍存在生產(chǎn)周期長(zhǎng)，產(chǎn)量低、操作工藝復(fù)雜、技術(shù)含量要求高等問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于，克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控并且操作工藝簡(jiǎn)單的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法。為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，一方面，本發(fā)明的實(shí)時(shí)方式中提供了一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍千粉針劑，其由單磷酸阿糖腺苷藥物溶液凍干而成，該單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配方如下單磷酸阿糖腺苷100g甘露醇25g石粦酸氬二鈉3g磷酸二氫鈉0.3g乙二胺四二酸二鈉lg注射用水加至2000mL將單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配分裝成2mL/瓶，凍干制得粉針劑。另一方面，，本發(fā)明的實(shí)時(shí)方式中還提供了一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，包括以下步驟①按照權(quán)利要求1中配方稱(chēng)量好所需組分，在無(wú)菌條件下溶解并攪拌均勻；②調(diào)pH值范圍為7.0-7.5，定容；③除菌過(guò)濾23次，收集濾液；④灌裝，凍干；其中，所述凍干過(guò)程依次包括的凍干拒內(nèi)預(yù)凍，使產(chǎn)品凍結(jié)實(shí)，預(yù)凍時(shí)間4小時(shí)；升華，預(yù)凍完成且冷凝器溫度達(dá)到一60。C后，啟東真空裝置，使系統(tǒng)真空度達(dá)到10Pa,并維持1小時(shí)。而后啟動(dòng)加熱裝置，控制物料溫度為一20°C。在真空度不高于20Pa條件下，緩慢升華10小時(shí)；升溫干燥，待產(chǎn)品升華完畢，產(chǎn)品呈疏松狀態(tài)，維持物料溫度為40。C,真空度10Pa條件保溫干燥4-6小時(shí)，結(jié)束凍干。由于本發(fā)明將預(yù)凍溫度控制在單磷酸阿糖腺苷溶液共熔點(diǎn)以下10。C2(TC,保持4小時(shí)，使藥品凍實(shí)后再升溫，并且由于本發(fā)明中升華干燥時(shí)的供熱量控制得較好，適當(dāng)放慢了升溫速度，控制溫度不超過(guò)共熔點(diǎn)，因而更好的防止了噴瓶。此外，如果干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，也會(huì)造成產(chǎn)品外觀不合格，因此釆用本發(fā)明所用的凍干工藝，所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解，很快恢復(fù)藥液的原有特性。如果在開(kāi)始凍結(jié)時(shí)降溫速度快，使制品形成細(xì)結(jié)晶，密度大，升華受到阻力較大，水分不易蒸發(fā)掉，制品會(huì)逐漸潮解致使體積收縮而造成外形不飽滿(mǎn)或形成團(tuán)狀。如果凍結(jié)速度過(guò)慢，水晶成長(zhǎng)時(shí)間較長(zhǎng)，則易發(fā)生濃縮，致使藥物與溶劑分離、成品結(jié)構(gòu)不均勻。本發(fā)明經(jīng)反復(fù)多次試驗(yàn)，制定了本品的最佳凍干曲線(xiàn)，所制得的產(chǎn)品具有足夠的強(qiáng)度，不破碎成粉，外形飽滿(mǎn)、不萎縮，色澤均勻，含水量低，多孔性好，加水后能迅速?gòu)?fù)溶。因此，本發(fā)明所涉及的制備方法所制得的產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。在本發(fā)的配方中，由于加入了適量的輔料甘露醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉和乙二胺四二酸二鈉，能夠進(jìn)一步提高采用本發(fā)明所涉及的制備方法制得的凍干產(chǎn)品的外觀形狀和疏松度，并且使產(chǎn)品的表面更加平整。同時(shí)藥物性質(zhì)也更加穩(wěn)定，便于藥物的保藏和運(yùn)輸。所述除菌過(guò)濾包括至少一次0.45mm除菌過(guò)濾和至少一次0.22/am除菌過(guò)濾。優(yōu)選為，先后經(jīng)過(guò)一次0.45nm除菌過(guò)濾和一次0.22(4m除菌過(guò)濾，經(jīng)過(guò)兩次除菌過(guò)濾過(guò)率，按照本發(fā)明方法制備的凍干粉針劑符合100級(jí)的注射藥物標(biāo)準(zhǔn)。因此本發(fā)明所涉及的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，其操作工藝簡(jiǎn)單、技術(shù)要求不高、生產(chǎn)周期相對(duì)較短，并且所制得的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定可控，有利于長(zhǎng)期貯存。具體實(shí)施例方式以下對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并非僅限于本實(shí)施例。實(shí)施例1.處方處方單磷酸阿糖腺苷幽g甘露醇25g磷酸氬二鈉3g磷酸二氬鈉0.3g乙二胺四二酸二鈉lg注射用水力口至2000mL分裝成1000瓶2.制備方法(1)稱(chēng)量。按照處方稱(chēng)量好所需組分，在10000級(jí)的潔凈度的配制室內(nèi)，將稱(chēng)好的原料加入配料罐內(nèi)，用注射用水溶解各上述組分(2)倒入緩沖溶液，開(kāi)動(dòng)攪拌，用2.5M的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH7.07.5之間，再用注射用水定容，攪拌均勻后，取樣至檢測(cè)中心，測(cè)定含量檢查和做內(nèi)毒素檢查。(3)在10000級(jí)的配濾室內(nèi)，將已配好的藥液用蠕動(dòng)泵輸送至己安裝好的孔徑為0.45jum和0.22jum的微孔濾膜過(guò)濾器，進(jìn)行除菌過(guò)濾。開(kāi)始的濾油立回流至原液桶中，待澄明度檢查合格后，藥液用已高壓滅菌的血清瓶接收。除菌完畢后，藥液移入灌裝室。(4)罐裝。在局部100級(jí)潔凈度的灌裝室內(nèi)進(jìn)行罐裝，藥液通過(guò)定量蠕動(dòng)泵輸送至灌裝機(jī)內(nèi)滅菌后的管制瓶也同步送至灌裝機(jī)的轉(zhuǎn)盤(pán)，蠕動(dòng)泵將定量的藥液灌裝至管制瓶?jī)?nèi)，通過(guò)半壓塞的聯(lián)動(dòng)裝置，將膠塞蓋好，傳送到凍干盒內(nèi)。(5)冷凍干燥冷凍干燥依次包括如下步驟一、預(yù)凍，將產(chǎn)品放入預(yù)凍至一4(TC的凍干拒內(nèi)預(yù)凍，使產(chǎn)品凍結(jié)實(shí)，預(yù)凍時(shí)間4小時(shí)；二、升華，預(yù)凍完成且冷凝器溫度達(dá)到一60。C后，啟東真空裝置，使系統(tǒng)真空度達(dá)到10Pa,并維持1小時(shí)。而后啟動(dòng)加熱裝置，控制物料溫度為一2(TC。在真空度不高于20Pa條件下，緩慢升華10小時(shí)；三、升溫干燥，待產(chǎn)品升華完畢，產(chǎn)品呈疏松狀態(tài)，維持物料溫度為40。C，真空度10Pa條件保溫干燥4-6小時(shí)，結(jié)束凍干。四、壓塞，凍干結(jié)束后，啟動(dòng)油壓裝置，將膠塞壓入瓶?jī)?nèi)，然后通入潔凈空氣，恢復(fù)常壓，等待出拒。(6)軋蓋、目檢、貼標(biāo)及包裝。在上述處方中，藥液被分成1000份，實(shí)施制備過(guò)程中，可以根據(jù)藥物有效成分的用量，調(diào)整每瓶?jī)龈煞坩槃┲械乃幬锖?，一般通過(guò)調(diào)整每瓶中裝入的藥液體積即可以生產(chǎn)出不同規(guī)格的藥品，當(dāng)然，還可以通過(guò)調(diào)整處方中各組分的濃度，按比例增加或者減少各組分的用量，也可以制備出不同規(guī)格的注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑藥物成品。[樣品質(zhì)量檢驗(yàn)]按以上處方2和工藝對(duì)本品進(jìn)行了三批小試生產(chǎn)(每批配制500瓶)，三批樣品質(zhì)量均合格，檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。表2樣品的檢驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>其中，有效成份單磷酸阿糖腺苷應(yīng)為標(biāo)示量的90.0~115.0%。由此可見(jiàn)，三批產(chǎn)品的質(zhì)量均符合中國(guó)藥典規(guī)定(以下筒稱(chēng)符合規(guī)定)，說(shuō)明本品的處方和工藝是可行的。相應(yīng)地，按照處方1和處方3制備粉針劑，也可以在本試驗(yàn)中得出類(lèi)似的試驗(yàn)結(jié)果，可見(jiàn)，三種處方產(chǎn)品的質(zhì)量均符合中國(guó)藥典規(guī)定(以下簡(jiǎn)稱(chēng)符合規(guī)定)，說(shuō)明本品的處方和工藝是可行的。取供試樣品l批，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)，分別于光照(4500Lx)、高溫(60°C)、高濕(RH92.5%)條件下放置10天，并分別于5天、10天取樣考察各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，并與O天的檢測(cè)結(jié)果比較，檢查外觀色澤、酸度、水分、溶液的澄明度、蛋白質(zhì)、其它物質(zhì)、測(cè)定含量，結(jié)果見(jiàn)表3。表3影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>上述試驗(yàn)結(jié)果表明，本品在光照(4500Lx)、高溫(60。C)、高濕(RH92.5%)條件下均較穩(wěn)定。本結(jié)果說(shuō)明了本品工藝的可行性。另外，對(duì)于其他批次及按照其他處方制備的產(chǎn)品，進(jìn)行上述試驗(yàn)均可得到類(lèi)似的試驗(yàn)結(jié)果。[原料、輔料來(lái)源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)〗藥品原料的質(zhì)量控制對(duì)成品的質(zhì)量至關(guān)重要，本發(fā)明所涉及的單磷酸阿糖腺苷，由廣東省藥物研究所制藥廠生化原料車(chē)間生產(chǎn)，并大量用于生產(chǎn)單磷酸阿糖腺苷注射液。其他原料包括單磷酸阿糖腺苷、甘露醇、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乙二胺四二酸二鈉和注射用水均按照中國(guó)藥典2005版的制控標(biāo)準(zhǔn)。最后所應(yīng)當(dāng)說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，盡管參照較佳實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了詳細(xì)說(shuō)明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。權(quán)利要求1、一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑，其由單磷酸阿糖腺苷藥物溶液凍干而成，該單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配方如下單磷酸阿糖腺苷100g甘露醇25g磷酸氫二鈉3g磷酸二氫鈉0.3g乙二胺四二酸二鈉1g注射用水加至2000mL將單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配分裝，凍干制得粉針劑。2、一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑的制備方法，其特征在于該制備方法包括以下步驟①按照權(quán)利要求1中配方稱(chēng)量好所需組分，在無(wú)菌條件下溶解并攪拌均勻；②調(diào)pH值范圍為7.0~7.5,定容；③除菌過(guò)濾23次，收集濾液；④灌裝，凍千；其中，所述凍干過(guò)程依次包括預(yù)凍，將產(chǎn)品放入預(yù)凍至一40。C的凍干拒內(nèi)預(yù)凍，使產(chǎn)品凍結(jié)實(shí)，預(yù)凍時(shí)間4小時(shí)；升華，預(yù)凍完成且冷凝器溫度達(dá)到一60。C后，啟東真空裝置，使系統(tǒng)真空度達(dá)到10Pa，并維持1小時(shí)。而后啟動(dòng)加熱裝置，控制物料溫度為一20°C。在真空度不高于20Pa條件下，緩慢升華10小時(shí)；升溫干燥，待產(chǎn)品升華完畢，產(chǎn)品呈疏松狀態(tài)，維持物料溫度為40。C，真空度10Pa條件保溫干燥4-6小時(shí)，結(jié)束凍干。3、如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述除菌過(guò)濾包括至少一次0.45jam除菌過(guò)濾和至少一次0.22/am除菌過(guò)濾。全文摘要本發(fā)明涉及一種注射用單磷酸阿糖腺苷凍干粉針劑及其制備方法，該凍干粉針劑由單磷酸阿糖腺苷藥物溶液凍干而成，該單磷酸阿糖腺苷藥物溶液配方為單磷酸阿糖腺苷100g，甘露醇25g，磷酸氫二鈉3g，磷酸二氫鈉0.3g，乙二胺四二酸二鈉1g，注射用水加至2000ml。該凍干粉針劑的制備方法中凍干工藝包括預(yù)凍、升華和升溫干燥三個(gè)過(guò)程。本發(fā)明的凍干粉針劑及其制備方法較現(xiàn)有技術(shù)中常用的水針劑有在儲(chǔ)藏及運(yùn)輸方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。文檔編號(hào)A61K9/19GK101642440SQ20091004235公開(kāi)日2010年2月10日申請(qǐng)日期2009年9月1日優(yōu)先權(quán)日2009年9月1日發(fā)明者張隆鑫申請(qǐng)人:張隆鑫