11C-乙酸鹽的制備方法

文檔序號：1148512閱讀：387來源：國知局

專利名稱：11C-乙酸鹽的制備方法
"c-乙酸鹽的制備方法
技術領域：
本發明涉及PET (Positron Emission Tomography正電子發射斷層顯4象) 的應用領域，具體涉及"C-乙酸鹽的制備方法。背景技術：
PET是利用光子準直原理和符合探測技術，在體外探測示蹤劑所產生湮沒輻射的光子，采集的信息通過計算機處理后顯示出靶器官的斷層圖像并給出定量生理參數。目前PET已成為臨床工作中一個非常重要的診斷工具，尤其在癌癥的早期診斷及大腦功能成像方面，對于惡性腫瘤、心血管疾病、神經系統疾病等早期診斷、指導治療、臨床療效觀察及隨訪等具有不可替代的作用。
"C-乙酸鹽rC-AC， "C-Aceate)是用于測定心腦氧化代謝、多種腫瘤(如泌尿道腫瘤、頭頸部癌、肝細胞癌)等的正電子發射斷層(PET)顯像劑，已列入我國《醫療機構制備正電子類放射性藥品管理規定》附件l中的放射性藥品品種，在某些腫瘤的檢測方面具有較高的靈敏度，優于2-18F-2-脫氧-D-葡萄糖C卞-FDG) (本發明人曾提出"F-FDG自動化合成工藝專利申請，專利號為200510101327. 9 專利)。國外已報道了多種"C-乙酸鹽的自動化合成方法(參考文獻1-6),國內也有文獻(參考文獻7)報道。
"C-AC自動化合成有多種方法，純化方法有(1)液-液提取法(參考文獻 8)。該法麻煩耗時，得到的"C-AC放化產率較低，合成時間較長。(2) HPLC純化法(參考文獻9)。該法得到的"C-AC放化產率較高(校正產率約72W,放化純度也高(〉99W，但碳-ll半衰期短，HPLC純化麻煩耗時，合成時間較長。(3)蒸餾法(參考文獻2)。除去中間體UC-乙酰溴(或氯)化鎂加合物中溶劑四氫呋喃后，加入酸并加熱將"C-AC從溶液中蒸出。該法放化產率較低，合成時間較長，最終產品中含有機雜質"C-丙酮和nC-叔丁醇等。(4)固相小柱分離法(參考文獻l, 3-7)。最為簡單常用的是使用固相萃取小柱先將粗產品中的金屬離子和溴(或氯) 離子除去，再將產品吸附在固相陰離子柱上，用大量的水沖洗小柱，最后用生理鹽水將產品從陰離子柱中洗脫。該法放射化學純度、化學純度和放射化學產率均較高，且合成時間較短，是目前合成乙酸鹽最常用的方法。但該法最大的缺點就是管路易堵塞而造成合成失敗。
發明內容
本發明的目的就是為了提供一種能自動化合成、合成時間短、放化產率高、放化純度高的"C-乙酸鹽的制備方法。本發明是這樣實現的。
采用在柱水解法完成"C-AC的自動化合成。以溴化曱基^l美或氯化曱基鎂為前體，與"C02反應生成中間體"C-乙酰溴或氯化鎂加合物。該步不經純化過程，通N2除四氬呋喃(THF)后，加水通過一體化小柱(包括C18小柱、強陽離子小柱 SEP-PAK TSCX小柱和中弱型陰離子小柱SEP-PAK TIX小柱),中間體"C-乙酰溴 (或氯)化鎂在SEP-PAK TSCX小柱中發生水解，并經一體化小柱分離純化，經無菌濾膜過濾、堿性溶液中和后得"C-AC注射液。
合成路線如下
"C02 + MeMgBr/MeMgCl ^ MeUCOOMgBr/Me"COOMgCl
' H+ on column,, ,
MeHCOOMgBr/MeUCOOMgCl +H20-- MeHCOOH十Mg(OH)Br/Mg(OH)Cl
Me11COOH+ NaOH - Me1 !COONa + H20
本發明所述的制備方法中
(1) "CO]由PETtrace回旋加速器通過"N (p， a) "C核反應生產"CO/,
(2) "C02在Loop環中可與溶解于四氫呋喃中的溴化曱基4美或氯化曱基鎂 (MeMgBr or MeMgCl/THF)反應，生成中間體"C-乙酰溴(或氯)化4美加合物；
(3) 中間體"C-乙酰溴(或氯)化4美加合物溶于水中，在一體化小柱(C18 小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX小柱)中發生水解反應，并經一體化小柱純化；
(4 ) C18小柱，可以釆用SEP-PAK Plus C18小柱或SEP-PAK C18小柱[均為美國Waters公司產品(http: 〃www. waters, com)],也可以采用其他的C18小柱如美國Waters公司的Oasis HLB Plus小柱或其他自制的小柱代替；
(5 ) SEP-PAK TSCX小柱為強陽離子小柱，其制備方法是:搗空SEP-PAK Plus C18小柱或SEP-PAK A1A中性小柱，棄去柱內填沖劑，小柱先浸泡在75%乙醇中消毒，棄去消毒液，再浸泡在無菌水中，棄去無菌水，晾干；裝載Bio-Rad公司的H+型AG50w-X8樹脂；TSCX小柱可用其他強陽離子小柱如Alltech公司的 SCX小柱(成份為磺酸型陽離子交換樹脂R-S03H)或美國DOWEX公司的Dowex50小柱(成份為磺酸型陽離子交換樹脂R-S03H)代替；
(6) SEP-PAK TIX小柱為陰離子小柱,其制備方法是搗空SEP-PAK Plus C18小柱或Sep-PakAtA中性小柱，棄去柱內填空劑，小柱先浸泡在75°/。乙醇中消毒，棄去消毒液，再浸泡在無菌水中，棄去無菌水，晾干；裝載Bio-Rad公司的AG11A8離子滯留樹脂；TIX小柱可以用相類似的中弱型陰離子小柱如羧酸型陰離子交換樹脂小柱代替；
(7 )堿性溶液可選用NaOH溶液或其它石咸性溶液(如KOH、 Na2HP04、醋酸鈉或碳酸氫鈉溶液等)；
(8) 采用本發明的"C-乙酸鹽(本發明中，UC-AC與"C-乙酸鹽的表述混用) 制備方法，可實現自動化合成"C-AC,總過程耗時約6min，總校正放射化學產率為40. 5±4. 6%(n=6)，放化純度大于95%,制備的"C-AC，可直接作為PET放射性藥品使用；
(9) 本發明可直接采用中國國產化碳-11膽堿/蛋氨酸合成模塊(派特北京科技有限公司生產)經稍改進后完成"C-AC自動化合成，生產成本低廉，也可以采用其他的商用全自動化it塊自動化合成。

圖1為本發明采用稍改進的碳-11膽堿/蛋氨酸合成模塊合成AC示意圖，在原模塊中增加了 5#和真空泵，這樣可實現UC-AC完全自動化合成。
圖1 Loopl環中，由回旋加速器通過"N(p， a)"C核反應生產"CO" "C02 在液氮冷卻下被捕集在Loopl環中。
1#是&0; 2#和3#空置。
Loop2環中裝有溴化(或氯化)曱基鎂THF溶液。 4并為收集粗產品無菌真空瓶。 5#為含無菌氬氧化鈉溶液的產品收集真空瓶。
具體實施方式
實施例1
1.1 "C-CA的合成
采用稍改進的碳-11膽堿/蛋氨酸合成模塊合成"C-AC,除純化柱和試劑變更外，在結構上也只需稍改變，在原模塊中只增加了 5#瓶和真空泵，便可實現 "C-AC完全自動化合成，其合成流程示于圖1。
在合成前，取濃度為0. 87-1. 5 mol/L的溴化曱基鎂無水四氫呋喃溶液0. 1 mL 裝于Loop2環中。由PETtrace回旋加速器通過"N(p， oc)"C核反應生產"C02， "C02在液氮冷卻下被捕集在Loop 1環中。在室溫下，以10mL/min氮氣作載氣， "C02在L00P 2環中與溴化甲基鎂反應生成中間體乙酰溴化鎂加合物，溶劑四氫呋喃在氮氣載帶下被傳至廢氣瓶中。1號瓶中5 mL水在N2作用下(30 mL/min) 經L00P 2環將乙酰溴化鎂載至一體化小柱(SEP-PAK Plus C18小柱、SEP-PAK TSCX 小柱和SEP-PAK TIX小柱)，在柱上發生水解反應。然后，粗產品收集在無菌真空小瓶4中，通入30 mL/min氮氣除未反應的二氧化碳。最后，在真空泵作用下，4號瓶中的"C-AC溶液經無菌濾膜進入5號瓶，經5號瓶中無菌氫氧化鈉溶液中和后得HC-AC注射液。
1.2產品純度分析用放射性HPLC系統測定"C-CA注射液的化學純度和放射化學純度。HPLC分析條件C18柱，流動相為5。/。的乙腈溶液，流速為1 mL/min,紫外(UVH全測波長為214 nm; TLC法硅膠鋁板，樣品加入lmol/L NaOH后點樣，展開劑為曱醇。
2結果
采用稍改進的碳-11膽堿/蛋氨酸合成模塊，可自動化合成"C-AC,總過程耗時約6 min，總校正放射化學產率為(40. 5±4. 6)%(n=6)。廢液中放射性占24% 左右，一體化小柱(SEP-PAK Plus C18小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX 小柱)中放射性占8%左右，還有約27%左右為未反應的"C02(通氮氣除去)和反應過程損失的放射性。采用PETtrace加速器，25 |uA轟擊5 min，生產7. 9 GBq 的"C02，可生產2. 6 GBq的"C-AC注射液。
采用HPLC方法測量"C-AC的放化純度，顯示單一峰，該峰與乙酸的紫外吸收峰一致，"C-AC放化純度大于95。/。。用放射性TLC法測定，"C02在原點，"C-AC 的Rf-O. 8， "C-AC放化純度大于98%。
實施例2
采用0. 2 mL 1. 0 mol/L氯化甲基鎂替代實施例1中的0. 1 mL 1. 5mol/L溴化甲基鎂，廢液中放射性下降，粗產品中"C02含量上升，標記率略降低。
本發明采用一體化小柱在柱完成水解和純化工作，與現有文獻^^道的小柱純化法(參考文獻l， 3-7)相比，本法非常簡單，很容易實現"C-AC的自動化合成，避免使用Ag+柱生成卣化銀沉淀堵塞管路而造成生產失敗，且生產成本明顯降低。中間體uC-乙酰溴(或氯)化鎂加合物可在SEP-PAK TSCX小柱中完成水解；產品中含有雜質主要為"CO" nC-丙酮和"C-碳酸鹽、"C-^k丁醇、四氫呋喃、Mg2+ 和Bf等，產品酸化通氮氣可除去"C02和"C-碳酸鹽，SEP-PAK Plus C18小柱可除去大量"C-丙酮、四氫呋喃和部分"C-叔丁醇，SEP-PAKTSCX小柱可除去大部分Mg"， SEP-PAK TIX小柱可除去大部分Br、從而可得純凈"C-AC注射液。1、 Moerlein SM， Gaehle GG, Welch MJ. Robotic preparation of sodium acetate UC injection for use in clinical PET. Nucl Med Biol, 2002， 29: 613-621;
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權利要求
1、一種11C-乙酸鹽的制備方法，包括以下步驟以溴化甲基鎂或氯化甲基鎂為前體，與11CO2反應生成中間體11C-乙酰溴或氯化鎂加合物；該步不經純化過程，通N2除四氫呋喃后，加水依次通過一體化小柱即C18小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX小柱，中間體11C-乙酰溴或氯化鎂在SEP-PAK TSCX小柱中發生水解，并經一體化小柱分離純化，無菌濾膜過濾、堿性溶液中和后得11C-AC注射液。
2、根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于由 PETtrace回旋加速器通過"N(p， a)uc核反應生產"C02。
3、根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于C18 小柱選自SEP-PAK Plus C18小柱、SEP-PAK Light C18小柱、Oasis HLB Plus 小柱或自制C18小柱。
4、根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于SEP PAK TSCX小柱用強陽離子小柱SCX小柱或Dowex50小柱代替。
5、根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于SEP PAK TSCX小柱的制備方法是搗空SEP-PAK Plus C18小柱或Sep-Pak八1203中性小柱，棄去柱內填空劑，小柱先浸泡在75%乙醇中消毒，棄去消毒液，再浸泡在無菌水中，棄去無菌水，晾干，裝載H+型AG50W-X8樹脂。
6、根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于SEP PAK TIX小柱用其它中弱型陰離子小柱代替。
7、根據權利要求1所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于SEP PAK TIX小柱的制備方法是搗空SEP-PAK Plus C18小柱或Sep-Pak厶1203中性小柱，棄去柱內填空劑，小柱先浸泡在75。/。乙醇中消毒，棄去消毒液，再浸泡在無菌水中，棄去無菌水，晾干，裝載AG11A8離子滯留樹脂。
8、根據權利要求l所述的一種"C-乙酸鹽的制備方法，其特征在于堿性溶液選自NaOH、 KOH、 Na2HP04、醋酸鈉或碳酸氫鈉溶液。
全文摘要
一種11C-乙酸鹽的制備方法，包括以下步驟以溴化甲基鎂或氯化甲基鎂為前體，在Loop環中與11CO2反應生成中間體11C-乙酰溴或氯化鎂加合物。該步不經純化過程，通N2除四氫呋喃(THF)后，加水依次通過一體化小柱(C18小柱、SEP-PAK TSCX小柱和SEP-PAK TIX小柱)，中間體11C-乙酰溴(或氯)化鎂在SEP-PAK TSCX小柱中發生水解，并經一體化小柱分離純化，無菌濾膜過濾、堿性溶液中和后，得11C-AC注射液。本發明的制備方法，能實現在柱水解和純化，實現了全自動化合成，合成時間短，放化產率高、放化純度高，生產成本低廉。
文檔編號A61K51/12GK101597228SQ20091004077
公開日2009年12月9日申請日期2009年7月2日優先權日2009年7月2日
發明者唐剛華, 唐小蘭, 張祥松申請人:中山大學附屬第一醫院

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