一種控釋制劑及其制備方法

專利名稱：一種控釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，提供了一種控釋制劑以及該制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
US4765989公開了一種推挽式(push-pull)滲透泵雙層片原理的專利，適用于水 溶性差或不溶于水的藥物活性成分硝苯地平、多沙唑嗪和哌唑嗪。這種滲透泵片的釋放幾 乎不受釋放介質(zhì)的影響。其結(jié)構(gòu)是被半透膜包裹的雙層片，其中一層含有藥物活性成分和 聚合物，另一層含有能產(chǎn)生高滲透壓和有膨脹能力的聚合物，在含藥層側(cè)的膜上有一小孔 用于釋放藥物活性成分。半透膜只能透過水分，不能透過藥物等。遇水后，水分緩慢進(jìn)入含 藥物活性成分層和滲透膨脹層，含藥物活性成分層逐漸液化成混懸液狀，滲透膨脹層逐漸 膨脹使含藥物活性成分的混懸液從小孔中逐漸釋放出來。因?yàn)樾枰銐虻臅r(shí)間水分才能進(jìn) 入片內(nèi)，使藥物層吸收水分開始液化和使?jié)B透膨脹層吸收水分開始膨脹，因此這種類型片 劑在人體外和體內(nèi)的釋放均表現(xiàn)為1 3小時(shí)的遲滯，即藥物活性成分在這段時(shí)間內(nèi)幾乎 、沒有釋放或釋放量 艮少(Toal CB. Formulation dependent pharmacokineti cs一一does the dosage form matter for nifedipine ？ J Cardiovasc Pharmacol. 2004 ；44(1)。 此類片的另外一個(gè)問題是藥物活性成分釋放不完全，約有10%不能釋放出來，因此需要增 加藥物層中的藥物的劑量，即藥物層含有比標(biāo)示含量多10%的藥 物活性成分才能與普通 片或其他緩釋機(jī)制的緩釋片生物等效(①Swanson DR, Barclay BL, Wong PSL，Theeuwes F.Nifedipine gastrointestinal therapeutic system. Am J Med, 1987,83(suppl 6B) 3-10。②甘勇等.格列吡嗪雙層滲透泵控釋片的制備及體外釋放度考察沈陽藥科大學(xué)學(xué) 報(bào)2002，19(3) :157-160)。解決滲透泵雙層片存在的活性成分不能完全釋放的缺陷，目前 采用比標(biāo)示量多10 %的實(shí)際含量的方法，例如Bayer公司的滲透泵硝苯地平控釋片Adalat LA 20 (20mg/片)、Adalat LA 30 (30mg/片)和 Adalat LA 60 (60mg/片)的實(shí)際含量均比 標(biāo)示量多10%的硝苯地平(10% overage)，即每片標(biāo)示含量為20mg/片、30mg/片和60mg/ 片的硝苯地平控釋片，每片的實(shí)際含有硝苯地平量分別為22mg、33mg和66mg(http//emc. medicines, org. uk/medicine/20531/SPC/Adalat+LA+20/#C0MP0SITI0N)。但是，不能解決 這種類型片劑在人體外和體內(nèi)的釋放均表現(xiàn)為1 3小時(shí)的遲滯問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是提供了一種克服滲透泵雙層片上述缺陷的一種新控釋制劑，它不僅可 以解決滲透泵雙層片在人體外和體內(nèi)的釋放均表現(xiàn)為1 3小時(shí)的遲滯問題，而且可以減 少活性成分的不完全釋放。本發(fā)明還提供了這種新控釋制劑的制備方法。本發(fā)明所述的新控釋制劑是將標(biāo)示含量的活性成分分別放于制劑單元的兩部分， 其中雙層滲透泵片的含有標(biāo)示含量中的大部分藥物活性成分，在雙層片的半透膜外還包裹 有一層含有標(biāo)示含量中其余部分藥物活性成分的含藥包衣層。該控釋制劑的釋放特征表現(xiàn)為包裹在半透膜的含藥包衣層中所含藥物活性成分能夠迅速釋放，沒有釋放遲滯；同時(shí)減 少了雙層滲透泵片中藥物活性成分的不完全釋放。尤其在活性成分為格列齊特時(shí)，該控釋制劑中格列齊特的實(shí)際含量等于標(biāo)示含 量，不需額外增加比標(biāo)示含量多的活性成分即能夠與相同標(biāo)示含量的活性成分其他制劑在 人體生物等效。本發(fā)明的一個(gè)制劑單元含片芯、含包裹該片芯的半透膜(以下稱為半透膜)、含藥 物層側(cè)中央半透膜上的小孔和含包裹半透膜的含格列齊特的包衣層(以下稱為含藥包衣 層)。片芯為雙層片，其中一層為含藥物活性成分層(以下稱為藥物層)，另一層為滲透膨 脹層(以下稱為推進(jìn)層)。本發(fā)明的藥物層含有標(biāo)示含量中的大部分藥物活性成分，占標(biāo)示含量的40% 99%。本發(fā)明中的標(biāo)示含量是指一個(gè)單元制劑(一片)中實(shí)際含有的藥物活性成分的總量， 同樣適用于本發(fā)明中提到的其他市售的格列齊特制劑中一個(gè)單元(一片或一粒) 含有的格 列齊特的總量。藥物層還含有滲透物質(zhì)和/或滲透聚合物，其作用是能夠吸收水分并且產(chǎn) 生/維持滲透壓。本發(fā)明中的滲透物質(zhì)是指能夠溶解于水并產(chǎn)生滲透壓的物質(zhì)，包括藥劑 上可接受的乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、無機(jī)鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸二 氫鈉等以及它們的混合物。本發(fā)明的滲透聚合物是指具有親水、吸水能力并且能夠把水分保持在聚合物的結(jié) 構(gòu)內(nèi)的高分子聚合物。本發(fā)明的藥物層中的滲透聚合物選自聚氧乙烯(例如市售的Dow公 司的Polyox，分子量10萬 100萬)、低粘度的羥丙甲纖維素(粘度2cps lOOcps)、羥丙 纖維素、低粘度的羧甲基纖維素鈉(10 IOOmPa. s)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷 酮(聚維酮)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等以及它們的混合物。本發(fā)明的藥物層含有上述至少一種滲透物質(zhì)和至少一種滲透聚合物。同時(shí)藥物層中還可含有方便于生產(chǎn)制備的賦形劑，例如選自藥學(xué)上可以接受的硬 脂酸、硬脂酸鎂的潤滑劑和選自滑石粉、二氧化硅和膠態(tài)二氧化硅中的抗黏結(jié)劑。用量為藥 物層重量的0. 5%。通常是在壓片前加入到含藥物的顆粒中，混合均勻。為了壓片，有兩種方法制備藥物層顆粒(Parikh DM. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. Marcel Dekker Inc.，New York. 1997)。一種是濕法制粒法,將 占標(biāo)示含量40% 99%的格列齊特、滲透劑和或滲透聚合物混合均勻，然后加入適量的含 粘合劑的溶劑制成顆粒。通常使用溶解有適量的低粘度的羥丙甲纖維素(5 50cps)或聚 乙烯吡咯烷酮(分子量2500 3000000，常用分子量為50000即聚維酮K30)的無水乙醇、 乙醇或乙醇水溶液。用常規(guī)的方法制粒。將顆粒在50°C以下烘干，然后整粒。另外一種方 法是干法制粒，將藥物活性成分、滲透劑和或滲透聚合物混合均勻，置于干法制粒機(jī)中，采 用適當(dāng)粒徑的篩網(wǎng)制成顆粒。上述兩種方法制成的顆粒中加入適量的潤滑劑和或抗黏結(jié) 齊U，置于混合機(jī)中混合均勻。本發(fā)明中的雙層片芯的另一層(以下稱為推進(jìn)層)中含有滲透物質(zhì)和滲透聚合 物。適合本發(fā)明的推進(jìn)層中的滲透物質(zhì)同上所述。本發(fā)明的推進(jìn)層中的滲透聚合物選自聚 氧乙烯(polyethyle oxide, ΡΕ0，例如市售的Dow公司的Polyox，分子量10萬 1000萬， 優(yōu)選分子量為500萬 700萬的聚氧乙烯)、羥丙甲纖維素(粘度5cps 12000cps，Icps =mPa. s)、高粘度羧甲基纖維素鈉(1500 12000mPa. s)、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等。本發(fā)明的推進(jìn)層含有上述至少一種滲透物質(zhì)和一種滲透聚合物。同時(shí)推進(jìn)層中還可含有方便于生產(chǎn)制備的藥學(xué)上可以接受的賦形劑，例如選自硬 脂酸、硬脂酸鎂的潤滑劑和選自滑石粉、二氧化硅和膠態(tài)二氧化硅中的抗黏結(jié)劑。用量為推 進(jìn)層重量的0. 5%。通常是在壓片前加入到含藥物的顆粒中，混合均勻。
同時(shí)推進(jìn)層還可以加入著色劑以便區(qū)分藥物層與推進(jìn)層，著色劑選自紅氧化鐵、 黃氧化鐵、棕氧化鐵、黑氧化鐵、紫氧化鐵或其他藥劑上可以接受的著色劑，通常的加入量 為推進(jìn)層重的0. 1% 2%。以上制成的藥物層顆粒和推進(jìn)層顆粒分別置于雙層壓片機(jī)的料斗，確定藥物層的 重量與推進(jìn)層的重量，壓制成規(guī)定硬度的雙層片，成為本發(fā)明的雙層片的片芯(以下稱片 芯)。本發(fā)明中的四層片含有占40% 99%標(biāo)示含量的格列齊特。片芯被一層半透膜包裹(以下稱為半透膜層)。半透膜層含有醋酸纖維素、致孔劑 和增塑劑。醋酸纖維素有不同的取代度，其水溶液有不同的粘度，優(yōu)選取代度為2. 4、粘度約 為38cp的醋酸纖維素，例如市售的Eastman伊士曼公司的CA-398-10NF。本發(fā)明中醋酸纖 維素的溶劑選自二氯甲烷、二氯甲烷/異丙醇混合溶劑(90 10)、乙酸甲酯、丙酮、丙酮/ 水混合溶劑(90 10)。致孔劑和增塑劑選自羥丙甲纖維素(HPMC，優(yōu)選粘度5 75cps)、 聚乙二醇(PEG，分子量200 20000，優(yōu)選分子量400 4000)、羥丙纖維素(HPC，分子量 80000 1150000)、聚維酮中的一種或兩種。致孔劑調(diào)節(jié)半透明膜對(duì)水的通透率，致孔劑 多，半透膜的通透性大，藥物釋放快。增塑劑能夠增強(qiáng)膜的強(qiáng)度。上述HPMC、PEG和HPC可 同時(shí)有致孔和增塑劑的作用。將醋酸纖維素和致孔劑溶解于溶劑中制成包衣液，將片芯置 于包衣機(jī)中，按常規(guī)的方法進(jìn)行包衣，形成一層膜包裹片芯，成為雙層片(以下稱雙層片)。雙層片的藥物層側(cè)半透膜中央有一小孔用于藥物的釋放。通常使用激光打孔機(jī)進(jìn) 行打孔，當(dāng)然，也可以用其他的方法進(jìn)行打孔?？讖皆?.4 1mm。接下來在雙層片外包裹一層含有標(biāo)示含量中其余部分的藥物活性成分的包衣層 (以下稱為含藥包衣層)。為了將這部分的藥物活性成分包裹在雙層片上，需要選擇合適 的包衣劑。本發(fā)明的包衣劑選自纖維素醚類、丙烯酸聚合物和其他水溶性聚合物。纖維素 醚類包括羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如Dow公司的Methocel)、羥丙基纖維素(HPC)、甲 基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)或主要含有以上纖維素的包衣預(yù)混劑，適合于本發(fā)明 的丙烯酸聚合物有甲基丙烯酸胺基酯共聚物(例如國內(nèi)生產(chǎn)的丙烯酸樹脂IV或主要含丙 烯酸樹脂的預(yù)混劑、Degussa-Rohm公司的Eudragit尤特奇E100)，其他水溶性聚合物有聚 維酮及共聚聚維酮或主要含聚維酮及共聚聚維酮的包衣預(yù)混劑、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝 共聚物或主要含聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的包衣預(yù)混劑(例如巴斯夫BASF公司的 Kollicoat IR, Kollicoat IR white、Kollicoat IR protect)和聚乙二醇(PEG)。包衣預(yù) 混劑是指市售的已經(jīng)配制好的、方便使用的、主要含有上述包衣劑(另外還含有少量增塑 齊U、抗黏結(jié)劑、著色劑和增亮劑)的預(yù)先已經(jīng)混合好的包衣混合劑，例如Colocorn公司的胃 溶型歐巴代、國內(nèi)公司生產(chǎn)的各種胃溶型包衣預(yù)混劑。也可以直接采用包衣劑加入適量的、 抗黏劑(以及著色劑)(必要時(shí)加入增塑劑)配制包衣液。根據(jù)不同的包衣劑可以可選用的不同的溶劑，例如水、乙醇溶液、異丙醇、丙酮、二 氯甲烷。將格列齊特和包衣劑加入到適量的溶劑中攪拌均勻，將雙層片置于包衣機(jī)中，采用常規(guī)的方法進(jìn)行包衣，直到包衣層中格列齊特的量達(dá)到規(guī)定含量。包衣機(jī)可以采用有孔或 無孔包衣機(jī)。本發(fā)明的包衣層含有占 50%標(biāo)示含量的格列齊特，優(yōu)選含有占 40%標(biāo)示含量的格列齊特。最后，還可以在藥物包衣層外包裹包衣層(以下稱為包衣層)，起到保護(hù)含藥包衣 層的作用。包衣的材料和方法同上含藥包衣層中選用的材料和包衣方法。包衣層的重量通 常在包衣前的片重的2% 10%。意外發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的格列齊特控釋制劑雖然其格列齊特實(shí)際含量與標(biāo)示含量一致， 不需額外增加比標(biāo)示含量多的格列齊特即能夠與其他相同標(biāo)示含量的格列齊特制劑生物 等效。以下提供一些實(shí)施例來闡述本發(fā)明及其制備方法。本發(fā)明范圍內(nèi)的其它改變對(duì)藥 學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見，其制備也為該領(lǐng)域人員所熟知。這些改變不作為對(duì)本發(fā) 明主題的限定。下述實(shí)施例 中，格列齊特的釋放度由下述方法測定照中國藥典2005年版二部附錄XC第一法溶出度測定法，以磷酸鹽緩沖液 (pH8. 6) 1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速每分鐘150轉(zhuǎn)。經(jīng)相應(yīng)時(shí)間取樣，照HPLC法測定。釋放度均以 一片中格列齊特的實(shí)際含量進(jìn)行計(jì)算。


圖1—片IV與R藥的血藥濃度_時(shí)間曲線；圖2—片V與R藥的血藥濃度-時(shí)間曲線；圖3――實(shí)施例1中片I、片II和片III的釋放度比較。
具體實(shí)施例實(shí)施例11. 1、按下列處方制備 (1)取上述處方量，將格列齊特過80目篩后與乳糖、聚氧乙烯混合均勻，用干法制 粒機(jī)采用20目篩網(wǎng)制成顆粒。加入硬脂酸鎂混合均勻，成為藥物層顆粒。(2)取上述處方量，將聚氧乙烯、氯化鈉和二氧化鐵紅混合均勻后，用干法制粒機(jī) 采用18目篩網(wǎng)制成顆粒。加入硬脂酸鎂混合均勻，成為推進(jìn)層顆粒。(3)將藥物層顆粒和推進(jìn)層顆粒分別置于雙層壓片機(jī)料斗，采用直徑9mm圓形淺 弧形沖模調(diào)節(jié)藥物層與推進(jìn)層的重量分別為161.5mg和133. 9mg，進(jìn)行壓片，取得片芯，重 量約為295. 4mg。(4)將醋酸纖維素(CA-398-10NF)和聚乙二醇1450 (用量=15%醋酸纖維素重 量)溶解于丙酮，使丙酮中固體含量(醋酸纖維素+PEG 1450)約為4.4%，攪拌使之完全溶 解，成為半透膜溶液。將片芯置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度35 45°C，將半透膜溶液噴在片 芯上直至片芯的增重約12. 7%，制得雙層片(片重約333mg)。(5)在雙層片的含格列齊特層側(cè)的膜中央用激光打一直徑約0. 4 0. 7mm的小孔。 收得的片稱為片I。釋放度見下表。(6)將歐巴代(Opadry，胃溶型，Colorcon公司產(chǎn)的可即配即用的包衣預(yù)混劑，主 要含低粘度的HPMC，還含有滑石粉、硬脂酸等，也可以根據(jù)需要含有色素)置于50%的乙醇 溶液中，使溶液中歐巴代的含量約為8%，用攪拌器充分?jǐn)嚢枋笻PMC溶解并維持?jǐn)嚢?。將雙 層片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度約45°C，將包衣液噴在雙層片上直至片的增重約6%。制 得的片釋放度見下表中片III (標(biāo)示含量30mg/片)。比較片I和片II可見，兩者釋放度并沒有明顯差別。1.2、按下列處方制備 同1.1的⑴ (5)制備，不同之處在于本次制得的藥物層的含有格列齊特的量 為27mg，藥物層的重量約為155. 5mg，片芯重約為289mg，步驟(4)后制得的雙層片重約為 326mg。將歐巴代置于70 %的乙醇溶液中 ，使溶液中歐巴代的含量約為8 %，用攪拌器 充分?jǐn)嚢枋蛊渲械牧u丙甲纖維素溶解，然后加入格列齊特使溶液中格列齊特的含量約為3. 5%，用攪拌器或剪切乳化器進(jìn)行充分?jǐn)嚢璩筛窳旋R特溶解或充分混懸并維持?jǐn)嚢?。將?述制得的雙層片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度約45°C，將包衣液噴在雙層片上直至片的增 重約6%。這樣制成的本品雙層片的藥物層含有格列齊特24mg，包衣層含有格列齊特6mg， 即包衣層中含有格列齊特占標(biāo)示含量的20%。釋放度見下表中片III。從下表可見片I和 片II的釋放基本沒有差別，III的釋放明顯比片II快并且釋放比較完全。從圖3可以片 III在1小時(shí)釋放明顯比片I或片II多，然后在2-10小時(shí)間以約每小時(shí)釋放約8%的速度 恒述釋放。表釋放度(均值，％，η = 6) 實(shí)施例22. 1、按下列處方制備 (1)同實(shí)施例1的1. 1步驟⑴ (3)制成直徑為9mm、藥物層重約209mg、推進(jìn)層 重約135mg、片芯重約344mg的片芯。(2)將醋酸纖維素(CA-398-10NF)和聚乙二醇400 (用量=24%醋酸纖維素重量) 溶解于二氯甲烷，使二氯甲烷中含有醋酸纖維素和PEG 400的合計(jì)重量約為4.4%，攪拌使之完全溶解，成為半透膜溶液。將片芯置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度35 45°C，將半透膜溶 液噴在片芯上直至片芯的增重約12. 5%，制得雙層片(片重約387mg)。(3)在每片的藥物層側(cè)膜中央用激光打孔器打一直徑約0. 4 0. 7mm孔后。收得 的片稱為片IV。釋放度見下表。(4)將胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(天津愛勒易醫(yī)藥材料科技有限公司生產(chǎn)的可即配 即用的包衣預(yù)混劑，主要含低粘度的羥丙甲纖維素，還含有利于進(jìn)行包衣工藝的滑石粉等， 也可以根據(jù)需要含有色素)置于50%的乙醇溶液中，使溶液中包衣預(yù)混劑的含量約為8%， 攪拌使羥丙甲纖維素完全溶解，維持?jǐn)嚢?。將上述制得的雙層片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫 度40 45°C，將包衣液噴在雙層片上直至片的增重約8%，即得。表釋放度比較(均值，％，n = 6) (4)生物等效性試驗(yàn)取片IV作為受試制劑(T)，實(shí)際含量與標(biāo)示含量均為60mg/片；Servier (施維雅) 公司的Diamicron MR(實(shí)際含量與標(biāo)示含量均為30mg/片)作為參比制劑(R)，進(jìn)行生物等 效性試驗(yàn)。意外發(fā)現(xiàn)，雖然片IV的釋放度和達(dá)美康緩釋片接近，但兩者并不生物等效。生物等效標(biāo)準(zhǔn)《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄XIXB藥物制劑人體生 物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。采用單次給藥雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。將20名健康受試者隨機(jī)分為兩組，每組10 名，在I、II階段分別交叉口服受試制劑或參比制劑，清洗期10天。服用劑量為受試制劑服 用一片，參比制劑服用兩片。在給藥前和給藥后規(guī)定的相同時(shí)間點(diǎn)抽取前臂靜脈血采用HPLC法測定格列齊特 血藥濃度(ug/ml)。服用T或R的血藥濃度-時(shí)間曲線見圖1，AUC見下表。表片IV和R藥的AUC比較 T藥對(duì)于R藥的AUCto 72)和AUCfe…)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行AN0VA檢驗(yàn)、雙單側(cè)t檢 驗(yàn)和計(jì)算90%可信限。AN0VA檢驗(yàn)結(jié)果？ < 0.05，表明兩種藥物的AUC差異有顯著性，兩者不等效；T藥的AUCto 72)和AUCft^y相對(duì)于R藥的生物利用度[1-2 a ]置信區(qū)間分別為 75. 4% 98. 7%和74. 6% 98. 6% (a = 5% )，表明T藥的生物利用度低于應(yīng)在80% 125%的合格標(biāo)準(zhǔn)；雙單側(cè)檢驗(yàn)也表明T藥的AUCto 72)和AUC(0—相對(duì)于R藥的生物利用 度的低限值均不合格。結(jié)論是T藥的生物利用度低于R藥，兩者生物不等效。2. 2按下列處方制備 (1)同實(shí)施例1的1. 1步驟(1) (3)制成直徑為9mm、藥物層重約200mg、推進(jìn)層 重約135mg、重約335mg的片芯。(2)將醋酸纖維素和聚乙二醇400 (用量=24%醋酸纖維素重量)溶解于二氯甲 烷，使二氯甲烷中含有醋酸纖維素和聚乙二醇約為4.4%，攪拌使之完全溶解，成為半透膜 溶液。將片芯置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度35 45°C，將半透膜溶液噴在片芯上直至片芯 的增重約12. 5%，制得雙層片(片重約377mg)。(3)在每片的藥物層側(cè)膜中央用激光打孔器打一直徑約0. 5 0. 8mm孔后。(4) 將胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(天津愛勒易醫(yī)藥材料科技有限公司生產(chǎn)的可即配即用的包衣 預(yù)混劑，主要含低粘度的羥丙甲纖維素，還含有利于進(jìn)行包衣工藝的滑石粉等，也可以根據(jù) 需要含有色素)置于50%的乙醇溶液中，使溶液中包衣預(yù)混劑的含量約為8%，攪拌使其中 的羥丙甲纖維素完全溶解；然后加入適量的格列齊特，用攪拌器或剪切乳化器進(jìn)行充分?jǐn)?拌使格列齊特溶解或成混懸液并維持?jǐn)嚢琛⑸鲜鲋频玫碾p層片置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng) 溫度40 45°C，包衣噴槍的霧化壓力在0. 1 0. 4MPa，調(diào)節(jié)噴槍與片間有合適的距離，調(diào) 節(jié)包衣機(jī)的轉(zhuǎn)速使其中的片能夠充分流動(dòng)，將包衣液噴在雙層片上直至片的增重約10%， 即得。這樣制成的本品雙層片藥物層中含有51mg格列齊特，含藥包衣層含有9mg的格列齊 特，即含藥包衣層含有的格列齊特占標(biāo)示含量的15%。然后，同2. 1(4)，再包一層包衣層， 增重約5%。釋放度見下表片V。表片V釋放度(均值，％，n = 6) (5)生物等效性試驗(yàn)取片V作為受試制劑⑴，實(shí)際含量與標(biāo)示含量均為60mg/片；格列齊特30mg緩 釋片兩粒(實(shí)際含量與標(biāo)示含量均為30mg/片)作為參比制劑(R)，進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。 意外發(fā)現(xiàn)，兩者生物等效。生物等效標(biāo)準(zhǔn)《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄XIXB藥物制劑人體生 物利用度和生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。采用單次給藥雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。將20名健康受試者隨機(jī)分為兩組，每組10 名，在I、II階段分別交叉口服受試制劑或參比制劑，清洗期10天。服用劑量為受試制劑服 用一片，參比制劑服用兩片。在給藥前和給藥后規(guī)定的相同時(shí)間點(diǎn)抽取前臂靜脈血采用HPLC法測定格列齊特 血藥濃度(ug/ml)。服用T或R的血藥濃度-時(shí)間曲線見圖2，AUC見下表。表T和R藥AUC比較 T藥對(duì)于R藥的AUC(Q t)和AUCfe…)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行AN0VA檢驗(yàn)、雙單側(cè)t檢 驗(yàn)和計(jì)算90%可信限。AN0VA檢驗(yàn)結(jié)果p = 0.819，表明兩種藥物的AUC差異無顯著性， 兩者等效；T藥的AUCfe 72)和AUC—y相對(duì)于R藥的生物利用度[1-2 a]置信區(qū)間分別 為88. 4% 109. 9%和86. 111.7% (a = 5% )，表明T藥的生物利用度符合應(yīng)在 80% 125%的合格標(biāo)準(zhǔn)；雙單側(cè)檢驗(yàn)也表明T藥的AUCto 72)和AUC(0—相對(duì)于R藥的生 物利用度的高、低限值均合格。結(jié)論是T藥的生物利用度與R藥生物等效。從附圖2也可以看到，片V從1小時(shí)開始吸收(釋放)明顯比片IV多。(6)穩(wěn)定性試驗(yàn)表明片V在儲(chǔ)存期內(nèi)穩(wěn)定。表片V存儲(chǔ)期內(nèi)的釋放度(均值，％，n = 6) 實(shí)施例33. 1按下列處方制備 (1)同實(shí)施例1的1. 1步驟(1) (3)制成直徑為10mm、藥物層重約259mg、推進(jìn) 層重約151mg、片芯重約410mg的片芯。(2)將醋酸纖維素和聚乙二醇3350( = 12%醋酸纖維素重量)溶解于二氯甲烷， 使二氯甲烷中含有醋酸纖維素和聚乙二醇約為4.4%，攪拌使之完全溶解，成為半透膜溶 液。將片芯置于包衣機(jī)中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度35 45°C，將半透膜溶液噴在片芯上直至片芯的 增重約10%，制得雙層片(片重約451mg)。
(3)在每片的藥物層側(cè)膜中央用激光打孔器打一直徑約0. 6 1mm孔。釋放度見 下表片VI。3. 2按下列處方制備 (1)同實(shí)施例1的1. 1步驟(1) (3)制成直徑為10mm、藥物層重約252mg、推進(jìn) 層重約151mg、重約402mg的片芯。(2)同3.1(2)包半透膜，直至片芯的增重約10%，制得雙層片(片重約442mg)。(3)在每片的藥物層膜側(cè)中央用激光打孔器打一直徑約0. 6 1mm孔后，。釋放度 見下表片VII。(4)將羥丙甲纖維素(符合中國藥典2005年版二部標(biāo)準(zhǔn))置于85%的乙醇溶液 中，使溶液中含有約5%的羥丙甲纖維素，充分?jǐn)嚢枋怪芙?；加入滑石粉使溶液中滑石?的含量約為0. 1%，充分混勻；然后加入適量格列齊特，用攪拌器充分?jǐn)嚢枋垢窳旋R特溶解 或成混懸液并維持?jǐn)嚢琛⑸鲜鲋频玫钠糜诎聶C(jī)中，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度約40 45°C，將包 衣液噴在雙層片上直至片的增重約10%，即得。這樣制成的本品雙層片藥物層含有約84mg 格列齊特，含藥包衣層含有約6mg的格列齊特，即含藥包衣層中含有的格列齊特占標(biāo)示含 量的約6.7%。釋放度見下表中片VIII。表3釋放度(均值，％，n = 6) 實(shí)施例4按下列處方制備 (1)取處方量格列齊特過80目篩后與甘露醇、聚氧乙烯、羥丙甲纖維素5cps混合 均勻，用含2%聚維酮K30的無水乙醇濕法制粒。顆粒在40°C烘箱中干燥48 72小時(shí)后， 過20目篩整粒，加入硬脂酸鎂和二氧化硅混合均勻，成為藥物層顆粒。(2)取處方量交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚氧乙烯、氯化鈉和氧化鐵紅混合均勻后，用 含2%聚維酮K30的無水乙醇濕法制粒。顆粒在40°C烘箱中干燥約48小時(shí)后，過20目篩 整粒，加入硬脂酸鎂和二氧化硅混合均勻，成為推進(jìn)層顆粒。(3)將藥物層顆粒和推進(jìn)層顆粒分別置于雙層壓片機(jī)壓片，取得直徑9mm片芯，片 重約為238mg。(4)將醋酸纖維素、聚乙二醇2000和羥丙甲纖維素5cps (聚乙二醇和羥丙甲纖維 素的量分別為醋酸纖維素重量的10%和20%)溶解于二氯甲烷，使二氯甲烷中含有醋酸纖 維素和聚乙二醇約為4. 4%，攪拌使之完全溶解，成為半透膜溶液。將片芯置于包衣機(jī)中，調(diào) 節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度35 45°C，將半透膜溶液噴在片芯上直至片芯的增重約18%，制得雙層片(片 重約 281mg)。(5)在每片的藥物層側(cè)膜中央用激光打孔器打一直徑約0. 5 0. 8mm孔。
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(6)將歐巴代置于20%的乙醇溶液中，使溶液中歐巴代的含量約為6%，攪拌使之 充分溶解后加入適量的格列齊特，攪拌使格列齊特完全溶解或充分混懸，同上對(duì)雙層片進(jìn) 行包衣使的增重約9%。這樣制成的本品雙層片藥物層含有約18mg格列齊特，含藥包衣層 含有約12mg的格列齊特，即含藥包衣層中含有的格列齊特占標(biāo)示含量的約40%。實(shí)施例5取聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR)溶解于水，使水中共聚物的濃 度為16%，攪拌使完全溶解；加入適量的格列齊特，攪拌使格列齊特溶解或充分混懸。將實(shí) 施例3中的片VII置于包衣機(jī)中，預(yù)熱至40°C，調(diào)節(jié)包衣機(jī)合適的轉(zhuǎn)速，調(diào)節(jié)噴槍與片子間 距離約25cm，壓縮空氣壓力約0. 14Mpa，進(jìn)行包衣，直到含藥包衣層中含有約6mg的格列齊 特。實(shí)施例6取聚維酮K30和聚乙二醇4000 (后者量約為前者的20%)溶解于50%的乙醇中， 使溶液中的固體含有約為2%，加入適量的格列齊特，攪拌使格列齊特溶解或充分混懸，加 入適量的滑石粉，維持?jǐn)嚢?。將?shí)施例3中的片VII置于包衣機(jī)中，進(jìn)行包衣，直到含藥包 衣層中含有約6mg的格列齊特。實(shí)施例7取丙烯酸樹脂IV溶解于乙醇中，使溶液中的固體含量約為4%，加入適量的格列 齊特，攪拌使格列齊特溶解或充分混懸，加入適量的滑石粉，維持?jǐn)嚢琛?shí)施例3中的片 VII進(jìn)行包衣，直到含藥包衣層中含有約6mg的格列齊特。
權(quán)利要求
一種控釋制劑，該制劑特征在于在雙層片外有含藥包衣層和/或包衣層，在雙層片含有占標(biāo)示含量大部分的藥物活性成分，含藥包衣層含有占標(biāo)示含量中其余部分的藥物活性成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其特征在于雙層片由包裹片芯的半透膜層和片芯組成，包 裹藥物側(cè)的半透膜中央有一小孔。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中片芯含有含藥物層和推進(jìn)層；含藥物層含有活性成分、 滲透物質(zhì)和滲透促進(jìn)物質(zhì)；推進(jìn)層含有滲透物質(zhì)和滲透促進(jìn)物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2制劑，其中半透膜層含有醋酸纖維素、致孔劑和增塑劑；致孔劑和增 塑劑選自聚乙二醇、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3中的制劑，其中滲透物質(zhì)選自果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、無 機(jī)鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、磷酸二氫鈉或它們的混合物；滲透促進(jìn)物質(zhì)選自聚氧乙 烯、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或 它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中的制劑，其中的藥物活性成分為格列齊特。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中的制劑，雙層片內(nèi)含有的格列齊特占標(biāo)示含量的60% 99%，包 衣層中含有的格列齊特占標(biāo)示含量的 40%。
8.權(quán)利要求1的控釋制劑制備方法，含有如下步驟將占大部分標(biāo)示含量的藥物活性 成分制備在雙層片中，然后將標(biāo)示含量中的余量藥物活性成分混懸于含有粘合劑的溶劑中 用包衣機(jī)對(duì)雙層片進(jìn)行包衣，直到含藥包衣層中藥物活性成分的含量達(dá)到標(biāo)示含量減去雙 層片中的含量。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中的控釋制劑制備方法，其中的包衣劑選自纖維素醚類、丙烯酸聚 合物、聚維酮及共聚聚維酮、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物或含以上聚合物的包衣預(yù)混 劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9中的控釋制劑制備方法，其中的藥物活性成分為格列齊特。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種控釋制劑及其制備方法，該制劑特征在于所含雙層滲透泵片含有標(biāo)示含量中大部分的藥物活性成分和可以迅速釋放的含有標(biāo)示含量中其余部分的藥物活性成分的含藥包衣層；雙層滲透泵片包含兩層，其中一層含有標(biāo)示方便量中的大部分藥物活性成分和滲透促進(jìn)物質(zhì)，另一層含滲透物質(zhì)，片芯被含有聚合物的半透膜包裹，含藥物活性成分層側(cè)的半透膜上有一小孔。在含藥包衣層外還可有包衣層。該控釋制劑解決滲透泵雙層片在人體外和體內(nèi)的釋放均表現(xiàn)為1～3小時(shí)的遲滯問題，而且可以減少活性成分的不完全釋放。該控釋制劑的制備方法是將占標(biāo)示含量大部分的藥物活性成分制備在雙層片中，然后將藥物活性成分溶解或混懸于含有合適包衣劑的溶劑中，用包衣機(jī)對(duì)雙層片進(jìn)行包衣，直到包衣層中藥物活性成分的含量達(dá)到要求。藥物活性成分優(yōu)選格列齊特。
文檔編號(hào)A61K31/64GK101856339SQ20091003850
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2009年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者謝俊雄, 貝慶生 申請(qǐng)人:廣州柏賽羅藥業(yè)有限公司