專利名稱：美法侖凍干粉針劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種美法侖凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法制備的美 法侖凍干粉針劑可以作為多發(fā)性骨髓瘤，卵巢癌，真性紅血球過多癥，局部惡性 黑色素瘤，及軟組織肉瘤的治療藥物。
美法侖為左旋體苯丙按酸氮芥，其抗癌效應(yīng)按PAM為強，其作用機制與HN2 相同，亦為細胞周期非特異性藥物。口服吸收充分，服藥后2小時血漿達到最高 逍度，在血漿中保持活性大約6小時，服藥24小時內(nèi)50%的藥物經(jīng)尿排泄，其 中13%為原形，代謝產(chǎn)物為一羥衍生物及二羥衍生物。
注射劑用于多發(fā)性骨髓瘤，卵巢癌，真性紅血球過多癥，局部惡性黑色素瘤， 及軟組織肉瘤的治療。
美法侖為白色至淺黃色粉末，難溶于水，對光、熱及在潮濕情況下不穩(wěn)定， 故只能制成凍干粉針劑，但由于美法侖難溶于水，配制過程中需要加酸使其成鹽 溶解，普通制備方法在配制過程中美法侖大量降解，使得藥物療效降低并產(chǎn)生引 發(fā)毒副作用的雜質(zhì)?，F(xiàn)有公知技術(shù)也沒有改善以上缺陷的建議。
本發(fā)明的目的是針對以上不足之處提供一種美法侖凍干粉針劑及其制備方 法，通過該方法可以大大提高美法侖凍干粉針劑的穩(wěn)定性，使其在制備、運輸和 貯存過程中具有更好的穩(wěn)定性，避免了因藥物降解帶來的療效降低和降解產(chǎn)生雜 質(zhì)給患者用藥安全帶來的隱患。
美法侖的化學(xué)名稱為1^3{對[雙(2-氯乙基)胺基]苯基}丙氨酸，結(jié)構(gòu)式為
背景技術(shù)：
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發(fā)明內(nèi)容
分子式為C13H18C12N202分子量為305.20。
一種美法侖凍干粉針劑，含有美法侖，并在配制過程中使用叔丁醇和注射用
水組成的混合溶劑，其中美法侖在混合溶劑的濃度為10 25mg/ml，溶劑的體積
配比為
叔丁醇 5 50%
注射用水 余量
總量 100%。
一種美法侖凍干粉針劑，所述的溶劑的體積配比為
叔丁醇 10 30%
注射用水 余量 總量 100%。
一種美法侖凍干粉針劑，還含有賦形劑。
一種美法侖凍干粉針劑，所述的賦形劑選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐和葡萄糖。
一種美法侖凍干粉針劑，其制備過程為
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至
2 15'C并保溫，再加入美法侖，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混合均勻 待中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至澄明， 灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置凍干箱 中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品溫度下 降，當(dāng)制品溫度達到"4(TC時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設(shè)置，保 持該制品溫度2 4小時，而后開啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達到45'C時，開 啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥溫 度為28°C，保持該溫度2 4小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞， 出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
本發(fā)明一種美法侖凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法可以大大提高美法 侖凍干粉針劑在制備過程的穩(wěn)定性，制備的美法侖凍干粉針劑有關(guān)物質(zhì)含量更 低，質(zhì)量均一穩(wěn)定，水分干燥徹底，在運輸和貯存過程中的穩(wěn)定性更好，同時也 避免了因藥物降解帶來的療效降低和降解產(chǎn)生雜質(zhì)給患者用藥安全帶來的隱患。
4本發(fā)明制備工藝簡單，方便可行，重復(fù)性好，生產(chǎn)成本較低，很容易實現(xiàn)工業(yè)化
大生產(chǎn)，從而可以產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟和社會效益。
具體實施例方式
下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實施例 僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法 前提下對本發(fā)明的簡單改進均屬本發(fā)明要求保護的范圍。
實施例h
處方
美法侖 50g
叔丁醇 400ml 注射用水加至 2000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至 8'C并保溫，再加入美法侖，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混合均勻待中 間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至澄明，灌 裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置凍干箱中， 關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品溫度下降， 當(dāng)制品溫度達到^(TC時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設(shè)置，保持該 制品溫度3小時，而后開啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達到"45'C時，開啟真空 系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥溫度為28 °C，保持該溫度3小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞，出箱，用 鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
實施例2:
處方
美法侖 50g
甘露醇 100g
叔丁醇 1200ml 注射用水加至 4000ml
共制成 1000瓶量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至 6'C并保溫，再加入美法侖和甘露醇，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混合 均勻待中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至 澄明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置 凍干箱中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品 溫度下降，當(dāng)制品溫度達到4(TC時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設(shè) 置，保持該制品溫度4小時，而后開啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達到45'C時， 開啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥 溫度為28"C，保持該溫度2小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞， 出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
實施例3:
處方
美法侖 50g
甘露醇 200g
叔丁醇 200ml
注射用水加至 2000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至 2。C并保溫，再加入美法侖和甘露醇，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混合 均勻待中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至 澄明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置 凍干箱中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品 溫度下降，當(dāng)制品溫度達到-4(TC時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設(shè) 置，保持該制品溫度4小時，而后開啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達到"45'C時， 開啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥 溫度為28'C，保持該溫度3小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞， 出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。 實施例4:
處方美法侖 50g
甘露醇 200g
叔丁醇 250ml 注射用水加至 5000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至 15。C并保溫，再加入美法侖和甘露醇，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混 合均勻待中間體檢查合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾 至澄明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品 置凍干箱中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制 品溫度下降，當(dāng)制品溫度達到4(TC時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動 設(shè)置，保持該制品溫度2小時，而后開啟冷凝器闊，當(dāng)冷凝器閥溫度達到45'C 時，開啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的 干燥溫度為28'C，保持該溫度4小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后， 壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
實施例5:
處方
美法侖 50g
葡萄糖 150g
叔丁醇 800ml 注射用水加至 2000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至 2'C并保溫，再加入美法侖和葡萄糖，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混合 均勻待中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至 澄明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置 凍干箱中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品 溫度下降，當(dāng)制品溫度達到40'C時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設(shè) 置，保持該制品溫度2小時，而后開啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達到45"C時，
7開啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥 溫度為28'C，保持該溫度4小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞， 出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
實施例6:
處方
美法侖 50g
葡萄糖 100g
叔丁醇 400ml 注射用水加至 2000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至 6'C并保溫，再加入美法侖和葡萄糖，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混合 均勻待中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾至 澄明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置 凍干箱中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品 溫度下降，當(dāng)制品溫度達到"4(TC時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設(shè) 置，保持該制品溫度4小時，而后開啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達到45'C時， 開啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥 溫度為28t:，保持該溫度2小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞， 出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
實施例7:
處方
美法侖 50g
乳糖 50g
叔丁醇 1500ml 注射用水加至 3000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至 8'C并保溫，再加入美法侖和乳糖，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混合均
8勻待中間體檢查合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22|im的微孔濾膜過濾至澄 明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置凍 干箱中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品溫 度下降，當(dāng)制品溫度達到4(TC時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設(shè)置， 保持該制品溫度3小時，而后開啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器闊溫度達到45'C時，開 啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥溫 度為28'C，保持該溫度4小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞， 出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。 實施例8:
處方
美法侖 50g
乳糖 100g
叔丁醇 600ml
注射用水加至 2000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至 6'C并保溫，再加入美法侖和乳糖，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混合均 勻待中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22|am的微孔濾膜過濾至澄 明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品置凍 干箱中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制品溫 度下降，當(dāng)制品溫度達到"40'C時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動設(shè)置， 保持該制品溫度34小時，而后開啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達到^5X:時，開 啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的干燥溫 度為28'C，保持該溫度3小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞， 出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。 實施例9:
處方
美法侖 50g 右旋糖酐 100g叔丁醇 800ml
注射用水加至 2000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至 2'C并保溫，再加入美法侖和右旋糖酐，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混 合均勻待中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22|am的微孔濾膜過濾 至澄明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品 置凍干箱中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制 品溫度下降，當(dāng)制品溫度達到4(TC時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷闊自動 設(shè)置，保持該制品溫度2小時，而后開啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達到45'C 時，開啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的 干燥溫度為28X:，保持該溫度2小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后， 壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。 實施例10:
處方
美法侖 50g
右旋糖酐 200g
叔丁醇 500ml 注射用水加至 5000ml
共制成 1000瓶
量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻至 8'C并保溫，再加入美法侖和右旋糖酐，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混 合均勻待中間體檢查合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22pm的微孔濾膜過濾 至澄明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品 置凍干箱中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使制 品溫度下降，當(dāng)制品溫度達到4(TC時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自動 設(shè)置，保持該制品溫度3小時，而后開啟冷凝器闊，當(dāng)冷凝器闊溫度達到45'C 時，開啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥，最后的 干燥溫度為28"C，保持該溫度4小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。 實施例11:
按實施例1 10各分別制備美法侖凍干粉針劑，再分別檢査其外觀、可見異
物、不溶性微粒、含量、有關(guān)物質(zhì)和水分，其結(jié)果見表l。
表1美法侖凍干粉針劑檢查結(jié)果
實施例夕卜觀可見異物不溶性 微粒含量(％)有關(guān)物質(zhì) (%)水分(％)
1白色疏松塊狀物符合規(guī)定符合規(guī)定98.280.850.42
2白色疏松塊狀物符合規(guī)定符合規(guī)定98.040.780.45
3白色疏松塊狀物符合規(guī)定符合規(guī)定97.430.440.39
4白色疏松塊狀物符合規(guī)定符合規(guī)定99.900.780.43
5白色疏松塊狀物符合規(guī)定符合規(guī)定99.370.760.67
6白色疏松塊狀物符合規(guī)定符合規(guī)定99.090.540.62
7白色疏松塊狀物符合規(guī)定符合規(guī)定101.10.880.65
8白色疏松塊狀物符合規(guī)定符合規(guī)定跳70.770.60
9白色疏松塊狀物符合規(guī)定符合規(guī)定98.280.850.53
10白色疏松塊狀物符合規(guī)定符合規(guī)定98.040.780.4權(quán)利要求
1、一種美法侖凍干粉針劑，其特征在于含有美法侖，并在配制過程中使用叔丁醇和注射用水組成的混合溶劑，其中美法侖在混合溶劑的濃度為10～25mg/ml，溶劑的體積配比為叔丁醇5～50％注射用水 余量總量 100％。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的美法侖凍干粉針劑，其特征在于所述的溶劑的體積配比為叔丁醇 10 30%注射用水 余量 總量 100%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的美法侖凍干粉針劑，其特征在于還含有賦形劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的美法侖凍干粉針劑，其特征在于所述的賦形劑選 自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖中的一種。
5、 權(quán)利要求1所述的美法侖凍干粉針劑的制備方法，其特征在于制備方法為量取叔丁醇置容器中，加入注射用水，攪拌并混合均勻，將混合溶劑冷卻 至2 15'C并保溫，再加入美法侖，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，混合 均勻待中間體檢査合格后，用蠕動泵送至無菌室中經(jīng)0.22|im的微孔濾膜過濾至 澄明，灌裝于棕色西林瓶中，部分塞上丁基橡膠塞，裝盤；將裝盤待凍干樣品 置凍干箱中，關(guān)閉箱門，開機，打開循環(huán)泵、壓縮機和板冷閥，利用導(dǎo)熱油使 制品溫度下降，當(dāng)制品溫度達到4(TC時，關(guān)閉板冷閥，開啟電加熱和摻冷閥自 動設(shè)置，保持該制品溫度2 4小時，而后開啟冷凝器閥，當(dāng)冷凝器閥溫度達到 45'C時，開啟真空系統(tǒng)，當(dāng)前箱真空達到20Pa以下時，開始升溫升華干燥， 最后的干燥溫度為28°C，保持該溫度2 4小時，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無顯 著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種美法侖凍干粉針劑及其制備方法，通過該方法制備的美法侖凍干粉針劑可以作為多發(fā)性骨髓瘤，卵巢癌，真性紅血球過多癥，局部惡性黑色素瘤，及軟組織肉瘤的治療藥物。一種美法侖凍干粉針劑，含有美法侖，并在配制過程中使用叔丁醇和注射用水組成的混合溶劑，其中美法侖在混合溶劑的濃度為10～25mg/ml，溶劑的體積配比為叔丁醇5～50％，注射用水余量，總量100％。其制備過程為量取叔丁醇，加注射用水，混勻并冷卻至2～15℃保溫，再加入美法侖，攪拌并滴加0.5mol的鹽酸使其溶解，過濾，灌裝，加塞，裝盤，凍干，壓塞，出箱，扎蓋，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
文檔編號A61K9/19GK101584669SQ20091003389
公開日2009年11月25日 申請日期2009年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月19日
發(fā)明者東 葉, 艷 戴, 戴建國, 俊 趙 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司