專利名稱：：一種米屈肼注射液的處方及制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種米屈肼注射液的處方及制備方法，特別是本處方能采用終端滅菌條件進行滅菌，能保證本品的無菌程度，屬于藥物制劑領域。
背景技術：
：米屈肼注射液(Mildronate)是由拉脫維亞JSCGrindeks公司的前身——拉脫維亞科學院有機合成所及其工廠合成研制的，屬于JSCGrindeks的原研產品，拉脫維亞的JSCGrindeks公司在八十年代末將米屈肼推向前蘇聯市場，于1992年在拉脫維亞注冊，目前在拉脫維亞、立陶宛、俄羅斯、白俄羅斯、格魯吉亞、烏克蘭、摩爾多瓦、阿塞拜疆、哈薩克斯坦、烏茲別克斯坦、亞美尼亞、等國家上市銷售。上市劑型有注射液(500mg/5ml)，膠囊(250mg，500mg)和糖漿劑(250ml，50mg/ml)。米屈肼在這些國家上市的主要適應癥有以下幾方面(1)、心血管疾病慢性缺血性心臟病，穩定型心絞痛，慢性心力衰竭，功能性心血管病癥，心肌病。(2)、急性及慢性缺血性腦血管病癥。(3)、績效下降，增強體能。用于生理或精神心理負擔過重，以及恢復期。米屈肼是肉毒堿前體~~y-丁基甜菜堿(GBB)的結構類似物。Y-丁基甜菜堿可以在所有器官的細胞中找到。在缺血的情況下，米屈肼擴大了血管，激活糖酵解并刺激ATP的產生和轉運，恢復氧運輸和氧耗之間的平衡，從而保護了細胞。米屈肼具有心臟保護作用。在慢性充血性心力衰竭中，它能夠增強心肌的收縮性，提高器官對體力負荷的耐受性以及幫助迅速準備承受新的體力負荷。隨著心肌內游離肉毒堿的濃度下降，依賴于肉毒堿的游離脂肪酸氧化受到抑制，活化的長鏈脂肪酸通過細胞膜的轉運也受到抑制。這樣一來，代謝物的蓄積對細胞膜產生的破壞作用得以阻止，繼而激活了其他的產能途徑(例如，糖酵解和三羧酸循環)。因此，米屈肼治療對組織的保護包括三個層面(1)、保護細胞膜不受強表面活性劑(酰基肉毒堿和脂酰輔酶A)的破壞(2)、維持ATP從線粒體到其利用部位的轉運(缺血時ATP的轉運被酰基肉毒堿和脂酰輔酶A阻斷)。(3)、通過激活化學結合氧化(例如缺氧代謝)，增強產能旁路糖酵解此外，米屈肼治療的另一個重要方面是，米屈肼誘導的肉毒堿濃度降低引起了其前體一^y-丁基甜菜堿濃度的增加，Y-丁基甜菜堿作為一種血管擴張劑，減少了內源性生物調節物引起的血管平滑肌收縮活動。綜上所述，米屈肼作為代謝調節物和細胞保護劑，能夠改善心肌細胞的能量代謝過程，抑制肉毒堿依賴性脂肪酸氧化，強化細胞內糖代謝，通過無氧酵解給組織提供能量，改善心肌缺血、缺氧癥狀，可單用或與其它藥物(如血管擴張藥、利尿藥等)聯合用于缺血性心臟病的治療。作為抗心力衰竭用藥，米屈肼與其他心力衰竭類藥物相比，具有以下特點米屈肼能夠提高心肌的收縮力，但不會像地高辛那樣導致心肌缺血(運動心電圖的ST段降低)，因此更為安全。此外，臨床研究表明，米屈肼與ACEII抑制劑合用時，能降低后者的劑量，并且更顯著的提高運動耐量。此外，米屈肼具有極為理想的安全性，不良反應僅包括偶見的過敏反應、消化系統紊亂、頭痛、虛弱、心動過速、血壓變化、精神激動，這些不良反應少而輕，部分可以通過合并用藥和基礎疾病來解釋，往往在停藥后不需專門處理就可以自行恢復。因此，米屈肼能夠單獨用于病情較輕的患者，或者與其他藥物合用用于重癥患者的治療。本品目前在中國尚無上市，有部分廠家正在申請臨床試驗。原研廠家在上市以來一直采用的處方是米屈肼主藥和注射用水，沒有任何輔料，采用的是過濾滅菌工藝，在中國屬于無菌保證水平較低的過濾除菌工藝。在現在的中國市場，注射液的藥害事件屢有發生，多數是因為無菌導致，因此無菌過濾工藝不能保證米屈肼注射液的臨床安全性。
發明內容為克服上述的不足，本發明的目的在于提供一種米屈肼注射液的處方，采用終端滅菌方法進行本品的制備，來提高本品的無菌保證程度和產品質量，以及臨床使用的安全性。本發明中，我們根據注射劑滅菌工藝的選擇原則，選擇了無菌水平保證程度較高的終端滅菌方法進行滅菌(過度殺滅法(F0》12)。本發明中，我們先制備了不加輔料的米屈肼注射液(米屈肼、水)，采用終端滅菌，在經受高溫后注射液pH值升高，溶液顏色變黃，散發出難聞氣味。因此這個處方無法采用終端滅菌工藝來進行滅菌。本發明中，我們需要對處方進行優選，以保證滅菌后產品質量不變。根據米屈肼原料的性質米屈肼是白色結晶性粉末或白色晶體，極易溶于水，它的pH值7.0-8.5的范圍內穩定性較好。因此我們得選擇一個處方，讓溶液滅菌后pH值能在7.0-8.5這個范圍內。根據米屈肼的穩定pH值區間，我們參考中國藥典2005年版二部附錄中的緩沖液，選擇了pH值在78區間內的緩沖液進行試驗，試驗不同pH值的緩沖液制成米屈肼注射液，并將配好的溶液采用121°C，20分鐘進行滅菌，選擇在經受高溫后注射液pH值符合規定，溶液顏色也無變化，也無氣味的處方，經初步試驗，基本確定了本品的處方和所有的磷酸鹽緩沖液種類。本發明中，上述所述磷酸鹽組合為磷酸氫二鈉+磷酸二氫鉀單元、磷酸氫二鉀+磷酸二氫鉀單元、磷酸二氫鉀+氫氧化鈉單元中的任一種，根據確定的磷酸鹽緩沖液種類，我們確定處方為每升注射液含有60-150克米屈肼、1.8-2.1克磷酸氫二鈉和0.2-0.3克磷酸二氫鉀，其余為注射用水；每升注射液含有60-150克米屈肼、4.5-6.7克磷酸氫二鉀和0.3-0.5克磷酸二氫鉀，其余為注射用水；每升注射液含有60-150克米屈肼、5.5-8.3克磷酸二氫鉀和1.4-2.0克氫氧化鈉，其余為注射用水。根據試驗本發明的制備工藝如下步驟1)、按規定稱取3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸鹽二水化物至混合罐中。2)、按規定加入處方量75%的注射用水到上述混合罐中，混合至完全溶解。3)、按規定稱取磷酸鹽組合至混合罐中混合至完全溶解。4)、加注射用水至處方量，混合。5)、向溶液中加入0.05%(W/V)的活性炭，攪拌15分鐘，加壓使藥液通過用外裹中性濾紙的lpm和0.45^im鈦棒過濾器，濾除活性炭至稀配罐中。6)、測定溶液的pH值，pH值應在7.08.5范圍內，如不在，使用0.01mol/L的鹽酸溶液或者0.01mol/L的氫氧化鈉溶液進行調節。7)、溶液先用0.45jLim濾膜粗濾，再用0.22pm濾膜精濾。8)、濾液取樣進行質量檢測。9)、將溶液灌裝入5ml的西林瓶中，然后壓蓋密封。10)、取西林瓶放在121。C，20分鐘終端滅菌條件下滅菌，后取出放至室溫即得。具體實施例下列實施例僅為了進一步說明本發明，而不是限制本發明。實施例1米屈肼注射液的制備'稱取米屈肼[3-(2,2，2-三甲基肼)丙酸鹽二水化物]100g至混合罐中，加入750ml的注射用水到混合罐中，攪拌使主藥完全溶解，稱取磷酸氫二鈉1.97g加入到混合罐中，攪拌混合至完全溶解，再稱取磷酸二氫鉀0.23g加入到混合罐中，攪拌混合至完全溶解，加注射用水至1000ml，混勻，向溶液中加入0.05%(W/V)的活性炭，攪拌15分鐘，加壓使藥液通過用外裹中性濾紙的ljLim和0.45)am鈦棒過濾器，濾除活性炭至稀配罐中，取樣檢查溶液的pH值，pH值在合格范圍內，不需要調節，取合格的濾液先用0.45)im濾膜粗濾，再用0.22iLim濾膜精濾，濾液取樣進行質量檢測，測定含量，pH值，溶液比重，合格后，將溶液裝入5ml的西林瓶中，壓蓋密封，取西林瓶在121。C條件下滅菌20分鐘，滅菌后取出放至室溫即得最終產品。實施例2米屈肼注射液的制備稱取米屈肼[3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸鹽二水化物]105g至混合罐中，加入750ml的注射用水到混合罐中，攪拌使主藥完全溶解，稱取磷酸氫二鉀5.6g加入到混合罐中，攪拌混合至完全溶解，再稱取磷酸二氫鉀0.4g加入到混合罐中，攪拌混合至完全溶解，加注射用水至1000ml，混勻，向溶液中加入0.05%(W/V)的活性炭，攪拌15分鐘，加壓使藥液通過用外裹中性濾紙的lpm和0.45)am鈦棒過濾器，濾除活性炭至稀配罐中，取樣檢查溶液的pH值，pH值在合格范圍內，不需要調節，取合格的濾液先用0.45pm濾膜粗濾，再用0.22pm濾膜精濾，濾液取樣進行質量檢測，測定含量，pH值，溶液比重，合格后，將溶液裝入5ml的西林瓶中，壓蓋密封，取西林瓶在121。C條件下滅菌20分鐘，滅菌后取出放至室溫即得最終產品。實施例3米屈肼注射液的制備稱取米屈肼[3-(2，2,2-三甲基肼)丙酸鹽二水化物]卯g至混合罐中，加入750ml的注射用水到混合罐中，攪拌使主藥完全溶解，稱取磷酸二氫鉀6.8g加入到混合罐中，攪拌混合至完全溶解，再稱取氫氧化鈉1.7g加入到混合罐中，攪拌混合至完全溶解，加注射用水至1000ml，混勻，向溶液中加入0.05X(W/V)的活性炭，攪拌15分鐘，加壓使藥液通過用外裹中性濾紙的lpm和0.45pm鈦棒過濾器，濾除活性炭至稀配罐中，取樣檢查溶液的pH值，pH值在合格范圍內，不需要調節，取合格的濾液先用0.45)im濾膜粗濾，再用0.22pm濾膜精濾，濾液取樣進行質量檢測，測定含量，pH值，溶液比重，合格后，將溶液裝入5ml的西林瓶中，壓蓋密封，取西林瓶在121。C條件下滅菌20分鐘，滅菌后取出放至室溫即得最終產品。實施例4對本發明生產的米屈肼注射液進行安全性試驗。本發明生產的米屈肼注射液過敏性、溶血性和血管刺激性試驗的研究資料如下l.米屈肼注射液的過敏性試驗U試驗目的觀察米屈肼靜脈注射對豚鼠有無過敏反應，初步考査本品的安全性。1.2受試藥品米屈肼注射液，批號060201，濃度100克/升，裝量5ml，由南京賽諾科技有限公司提供。滅菌注射用水由南京賽諾科技有限公司提供。卵白蛋白，天津市中山研究所生產，1.0g/支。1.3受試動物豚鼠，體重250-350g，雌雄各半，喂以豚鼠專用顆粒飼料，輔以新鮮蔬菜洗凈詞用，自由飲水。飼養室溫度24土rC，相對濕度50-60%，自然通風。1.4試驗方法試驗前，參照米屈肼注射液國外使用說明書，取健康豚鼠24只，按體重隨機分為4組，每組6只，陰性對照組給予注射用水0.5ml致敏，并以400mg/kg體重的量使用米屈肼注射液腹腔注射進行攻擊；陽性對照組預先以1%卵白蛋白溶液0.5ml致敏，并以400mg/kg體重的量使用米屈肼注射液腹腔注射進行激發；受試藥高劑量組以200mg/kg體重的量使用米屈肼注射液致敏，并以400mg/kg體重的量使用米屈肼注射液激發。受試藥低劑量組以100mg/kg體重的量使用米屈肼注射液致敏，并以200mg/kg體重的量使用米屈肼注射液激發。各組首先隔日肌肉注射藥液，共注射3次。于末次給藥后第14天由前肢靜脈注射相應藥物進行激發，劑量見前。于最后一次致敏和激發當日測定每只動物體重。激發當日按表1癥狀詳細觀察每只動物靜脈注射藥物后30分鐘內的反應，癥狀的出現及消失時間。并按表2判斷過敏反應發生程度。計算過敏反應發生率。根據過敏反應發生率和發生程度進行綜合判斷。表l過敏反應癥狀<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2全身致敏性刑介標準<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1.5試驗結果米屈肼注射液的高、低劑量組豚鼠分別于末次致敏后第14天用對應劑量藥物進行攻擊均未發生過敏性反應，評分均為0;而陽性對照組豚鼠于注射后5分鐘內出現跳躍、呼吸困難，抽搐倒下，而后死亡，評分均為20，過敏反應均呈極強陽性。陰性對照組6只豚鼠均未發生過敏反應，評分均為O。結果見表3。末次致敏和激發當日各組動物體重沒有明顯差別。綜合以上試驗結果，米屈肼注射液全身主動過敏反應為陰性。表3過敏性反應i離結果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1.6試驗結論在本次試驗條件下，米屈肼注射液對受試豚鼠無致敏作用。2.米屈肼注射液的溶血性試驗2.1試驗目的觀察米屈肼注射液對家兔紅細胞有無溶血和凝集作用，初步考查本品的安全性。2.2受試藥物米屈肼注射液，批號060201，濃度100克/升，裝量5ml，由南京賽諾科技有限公司提供。滅菌注射用水由南京賽諾科技有限公司提供。2.3受試動物家兔，體重2.2kg，雄性。飼養室溫度24土rC，相對濕度50-60%，自然通風。2.4試驗方法2.4.12%紅細胞懸液制備取健康家兔l只，頸動脈取血5ml至潔凈干燥小燒杯中，用玻璃棒攪拌去纖維蛋白，加入0.9。/。氯化鈉注射液5ml，離心，棄去上清液，再加10ml0.9Q/。氯化鈉注射液輕輕搖勻，離心，棄去上清液，如此反復幾次至上清液不呈紅色為止，然后按所得紅細胞容積，用滅菌注射用水配制成2%紅細胞懸液，置冰箱備用。2.4.2試驗步驟試驗前，參照米屈肼注射液使用說明書，取l支米屈肼注射液，打開西林瓶備用，取試管7支，1-5管分別加入O.lml、0.2ml、0.3ml、0.4ml、0.5ml的米屈肼注射液，并用0.9。/。氯化鈉注射液稀釋至2.5ml，于6號、7號試管中分別加入0.9%氯化鈉注射液及蒸餾水2.5ml(完全溶血對照)。最后每管均加入2%兔紅細胞懸液2.5ml，輕輕搖勻，置37"水浴中，分別記錄15min、30min、45min、lh、2h、3h、4h各管的溶血和凝集情況。溶血結果判斷標準為完全溶血溶液澄清，紅色，管底無紅細胞殘留。部分溶血溶液澄清，紅色或棕色，管底尚有少量紅細胞殘留。不溶血紅細胞全部下沉，上層液無色澄明。凝集雖不溶血，但出現紅細胞凝集，振搖后不能分散，或出現藥物沉淀。2.5試驗結果米屈肼注射液l-5管在4小時內未引起溶血和凝集反應(見表4)。表4米屈鵬婦形夜的溶血逸驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>0.25h一一一一一一w0.50h一一_一_一卄0.75h一一一_一_*溶血情況l.Oh一一—__一*2.0h一一一一一一卄30h一一_一——卄4.0h———麟情況17糊形瑰胞麟鵬注—不溶血；+部分溶血；卄完全溶血2.6試驗結論本次試驗條件下，米屈肼注射液對兔紅細胞無溶血和凝集作用。表明米屈肼注射液不引起溶血和凝集反應。3.米屈肼注射液的血管刺激性試驗3.1試驗目的觀察米屈肼注射液靜脈注射對家兔耳緣靜脈的刺激性，為臨床安全用藥提供依據。3.2受試藥物米屈肼注射液，批號060201，濃度100克/升，裝量5ml，由南京賽諾科技有限公司提供。滅菌注射用水由南京賽諾科技有限公司提供。3.3受試動物白色家兔，體重2.0-2.5kg，雌雄各半，飼養室溫度24士rC，相對濕度50-60%，自然通風。3.4劑量設計根據米屈肼注射液使用說明書，米屈肼注射液劑量設計為4ml/kg，注射用水為5ml/kg，家兔耳緣靜脈注射給予。3.5試驗方法家兔8只，采用同體左右側自身對比法，左側耳緣靜脈作為受試藥物組，另一側作為注射用水對照組。左側每日耳緣靜脈注射受試藥物4ml/kg，另一側耳緣靜脈亦每日注射5ml/kg注射用水，每日1次，連續3日，末次給藥后48h，肉眼觀察試驗家兔耳緣靜脈，并處死4只動物，剪取距注射部位lcm處和5cm處兔耳，置10%福爾馬林溶液中固定，石蠟包埋，HE染色。剩余動物繼續觀察注射部位靜脈14天，于觀察末期，處死剩余動物，剪取距注射部位lcm處和5cm處家兔耳緣靜脈，放于10%福爾馬林溶液中固定，石蠟包埋，HE染色。光鏡下觀察給藥后48小時及末次給藥14天后對兔耳血管的刺激性反應。3.5.1肉眼觀察標準觀察注射部位兔耳靜脈有無充血、水腫變性、硬結及壞死現象，記錄病變程度及出現血管組織變化的家兔數目，血管充血及水腫程度分為0、I、II、III度，0度為無變化，I度為輕微變化，II度為明顯變化，III度為嚴重變化。3.5.2病理組織學檢查標準觀察注射部位兔耳靜脈血管擴張充血、血栓形成、水腫和炎性細胞浸潤等改變，每項內容按病變程度分正常、輕、中、重，分別以一、+、++、+++表7K。3.6試驗結果3.6.1肉眼觀察結果家兔末次給藥后48小時肉眼觀察給藥側與對照側有充血、水腫等表現，但兩組沒有明顯差別。末次給藥后第14天，剩余家兔給藥側與注射用水對照側均已恢復正常，無任何異常表現。試驗結果見表7。表7米屈肼&l形t^兔耳纟tf爭皮M商注后肉目艮觀察結果組別動物編號^5Jfil水腫變性硬結壞死1II00048h后對照側200(W00000004I000010I00048h后給藥側23I0I000000040I00050000014d后對照側67000000000080000050000014d后給藥側6700000000008000003.6.2病理組織學檢査結果末次給藥后48h，家兔雙側耳緣靜脈給藥lcm及5cm處均可見充血、水腫及出血，周圍血管有輕度的炎性細胞浸潤，未見硬結和壞死。給藥后第14d，注射用水側與給藥側均未見充血、出血、水腫及硬結和壞死等病理變化，對照側與給藥側無明顯的差異性，試驗結果顯示米屈肼注射液對家兔靜脈血管沒有明顯的刺激性。li表8米屈鵬ilt^^兔耳纟t^鵬敲主后病-趣且織學觀察結果鄉朋i」時間ii~~ii~~ii~~~~iS炎性細胞浸潤硬結3.7試驗結論本次試驗條件下，米屈肼注射液對家兔耳緣靜脈無明顯局部刺激反應。從以上安全性試驗可知，本發明采用的新處方生產米屈肼注射液安全性有保證。實施例5根據中國藥典2005年版二部附錄"藥物穩定性試驗指導原則"的要求，對對照側lcmlcm對照側5cm5cm對照側lcmlcm對照側5cm5cm_I+!II二二_=二_||++|||+一一|一一|+一+二=+一+==一二一I一I__=_IIII二=一II一一+一一一一二III+1234123412341234費48小時二二II_+I一I二I=二III一_二_二_二一==二一一=一+一一+一一_二I_I二I_二一二+一一II+I一二=一I一l5678567856785678藥后14天本發明采用新處方新制備方法生產的樣品及用原處方過濾滅菌工藝生產的樣品進行穩定性考察，考察項目包括性狀、pH值、有關物質、含量、可見異物、無菌，細菌內毒素。考查條件1.加速試驗取本發明的一批樣品及采用米屈肼+水的處方在過濾滅菌工藝下生產的樣品各一批適量，分別置加速條件下(40°C，RH75%±5%)放置6個月，并于第l、2、3、6月末取樣測定，并與0月數據對比。2.長期留樣試驗取本發明的一批樣品及及采用米屈肼+水的處方在過濾滅菌工藝下生產的樣品各一批適量，分別置室溫條件下(25°C，RH60%±5%)放置36個月，并于第3、6、9、12、18、24、36月末取樣測定，并與0月數據對比。穩定性考查結果如下加速逸驗6個月結果:時間(月)性狀pH值可見異物無菌細菌內毒素有纖質(%)賴(％)單傾大總雜質舊處方過濾滅菌生產的樣品0琉澄明液體7.43f始規定船規定船艦<0.3<1.098.71趟登明液體7.38船規定船規定船規定<0.3<1.097.82琉澄明液體7.25船規定船規定船規定<0.3<1.098.33琉澄明液體7.34船規定船規定船規定<0.3<1.099.16液體7.47船規定定定<0.3<1.098.5本發明^的樣品0液體7.51船規定船鵬船規定<0.3<1.099.21琉澄明液體7.49船規定船規定船鵬<0.3<1.099.92趙澄明液體7.55符合規定船規定船規定<0.3<1.099.513<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>12趙澄明液體7.49船規定船規定船規定<0.3<1.099.718琉澄明液體7.54船鵬船規定f始鵬<0.3<1,098.724趙澄明液體7.58鄉見定船規定船規定<0.3<1.098.536趙澄明液體7.47飾見定船規定f始規定<0.3<1.099.1加速試驗結論米屈肼+水的處方在過濾滅菌工藝下生產的米屈肼注射液，在加速試驗6個月條件下，無菌和細菌內毒素均不符合規定，本發明生產的樣品各項指標均與O天無明顯變化，尤其是無菌和內毒素均符合規定。對于注射液來說，無菌是一下重要的指標，如果不合格，用在臨床上有可能造成安全事故，可見本發明的方法生產的注射液質量和安全性均能得到有效的保證。長期試驗結論米屈肼+水的處方在過濾滅菌工藝下生產的米屈肼注射液，在長期試驗36個月條件下，于第12個月開始，無菌就不符合規定，細素內毒素從第18個月開始也不符合規定，本發明生產的樣品在長期試驗條件下36個月，各項指標與0天相比均無明顯變化，在長期36月時，無菌符合規定，細菌內毒素也符合規定，含量、有關物質與0天相比均穩定，長期試驗仍在繼續進行之中，可見本發明生產的樣品無菌保證程度比過濾滅菌生產的要高，并且本發明生產的樣品各方面均穩定。解決了老處方不能終端滅菌，無菌不能保證的問題。1權利要求1、一種米屈肼注射液的處方，含有活性成分米屈肼，其特征在于每升注射液含有60-150克米屈肼、1.8-2.1克磷酸氫二鈉和0.2-0.3克磷酸二氫鉀，其余為注射用水。2、一種米屈鵬iM夜的處方，含有活性成分米屈月井，其牛寺征在于每升ait液含有60-150克米屈肼、4.5-6.7克磷f複二鉀和0.3-0.5克磷酸二氫鉀，其余為^^用水。3、一種米屈鵬婦杉夜的處方，含有活性成分米屈肼，其特征在于每升翻形夜含有60-150克米屈肼、5.5-8.3克磷酸二氫鉀和1.4-2.0克氫氧化鈉，其余為婦寸用水。4、如權利要求1或2或3所述的米屈鵬il形夜的處方，其特征在于該方fe^括如下歩聚1)、按規定稱取3-(2，2，2-三甲基肼)丙麟二水化物至混合罐中；2)、按規定加入75%的注射用水到上述混合罐中，混合至完全溶解',.3)、按規定稱取其余輔料到混合罐中混合至完全溶解；；4)、加齒擁水至處方量，混合；'5)、向溶液中加入0.05%(W/V)的活性炭，攪拌15^H中，加壓使癡M31用外裹中性濾紙的lPm和0.45Pm鈦棒過濾器，濾除活性炭至稀配罐中；6)、測定溶液的pH值，pH值應在7.08.5范圍內，如不在，'應使用0.01mol/L的鹽酸或者O.01mol/L的氫氧化鈉溶^tfiH周節；7)、溶液先用0.45Mm濾膜粗濾，再用0.22Mm濾膜精濾,；8)、濾液取樣進行質量檢測,；9)、將溶液灌裝入5ml的西林瓶中，然后壓蓋密封；10)、取西林并肪文在121°C，20^H中的終端滅菌割牛下滅菌，后取出方娃室溫即得。5、如權利要求1或2或3所述的米屈肼aM液的處方，其特征在于該方法制得的溶液的pH值范圍在7.08.5。6、如權利要求1或2或3戶斥述的米屈肼注Mt夜的處方，其特征在于該方^^用濃度為0.05%(W/V)的活性碳去除熱原。7、如權利要求1或2或3戶脫的米屈鵬il杉夜的處方，其特征在于該方i^用西林并碟取樣品。8、如權利要求1或2或3所述的米屈肼注驕夜的處方，其特征在于該方Mffi121。C，20扁勺終端滅菌餅進行滅菌。全文摘要本發明設計一種米屈肼注射液的處方及制備方法，其處方主要由活性成分米屈肼及磷酸鹽緩沖液、注射用水組成，該處方的制備方法包括稱取各組分，攪拌溶解，加入0.05％(W/V)的活性炭，加壓過濾藥液去除熱原，調節溶液的pH值在7.0～8.5范圍內，然后先用0.45μm濾膜粗濾，再用0.22μm濾膜精濾，質檢合格后灌裝入5ml的西林瓶中，壓蓋密封。后在121℃，20分鐘的終端滅菌條件下滅菌后即得。本發明生產的米屈肼注射液無菌保證程度高，貯藏三年后各項指標均符合規定，對于臨床用藥來說，安全性能得到更充分的保證。文檔編號A61P39/00GK101530388SQ20091003111公開日2009年9月16日申請日期2009年4月28日優先權日2009年4月28日發明者燕立波,麗王,陶義華,黃迎春申請人:江蘇開元醫藥化工有限公司;南京賽諾科技有限公司;安徽賽諾醫藥化工有限公司