專利名稱：用于治療后發性白內障的眼貼的制作方法
技術領域：
本發明屬醫療器械領域，涉及一種眼貼，尤其涉及一種用于治療后發性白 內障的眼貼。
背景技術：
后發性白內障(posterior capsule opacification, PCO)是影響白內障術后遠 期視力恢復效果的主要原因，其發生是由于手術后晶狀體上皮細胞(lens epithelial cells, LEC)的異常異位增生、移行。
白內障是當前世界上首位致盲性眼病，不僅嚴重影響患者生活質量，也占 據著醫療資源的重要部分。目前，手術仍然是白內障唯一有效的治療方法。現 代白內障囊外摘出或超聲乳化吸除聯合后房型人工晶狀體植入術是首選的白內 障復明方法，手術技巧日臻完善。預計到2020年，白內障的年手術量將上升至 2000至2500萬。然而，術后殘留的或新生的晶狀體上皮細胞LEC在后囊膜上的增 殖、移行而引起后囊膜混濁，即后發性白內障，是術后最常見的并發癥。其發 病率在成人高達50%以上，而在嬰幼兒幾乎為100%，是影響白內障術后遠期視 力恢復效果的主要原因。目前采用Nd: YAG激光是當前治療PCO最常用的方法， 采用激光作后囊十字形切開和直徑4 mm以上的環形切開，但這一方法仍會出現 如視網膜脫離、黃斑囊樣水腫、人工晶狀體(intraocularlens， IOL)移位損傷、 炎癥及眼壓升高等并發癥，且激光設備尚不能在臨床中得到廣泛普及，使PCO 仍難以得到有效的治療。
近年來，人們不斷試圖從多角度探索對PCO更為理想的防治方法，主要體 現在以下幾個方面
1、改進手術方式和人工晶體材料。研究表明，人工晶體的材料和設計與后 發性白內障的發生率關系密切。邊緣銳利的人工晶體可能通過更好的抑制LEC 移行、增生降低PCO的發生率；疏水性丙烯酸樹脂IOL比親水性水凝膠IOL眼PCO 發生率更低；將囊袋內張力環改成為囊袋內曲折環，能在一定程度上抑制后發
3性白內障的發生。隨著白內障手術方式的日益成熟，人們嘗試采用連續環形撕 囊與前囊膜拋光，后囊連續環行撕囊等改良的手術技巧降低術后PCO的發生。
雖然這些方法的采用利于減少LEC數目和生長空間，但兒童及年輕人的晶狀體上
皮細胞增生活性強，術后晶狀體上皮細胞仍然可以沿著玻璃體前界膜等基質生 長，并且手術存在一些難以預見的遠期并發癥如玻璃體脫入前房，不僅需嚴格
掌握適應癥，也未能從根本抑制PCO的發生。
2、 藥物治療。向囊袋內注入抗代謝和抗增殖藥物，如阿霉素、柔紅霉素等， 以抑制殘留LEC增殖而防止PCO的發生。但如何選擇最佳給藥途徑以維持藥物有 效濃度并減少其毒副作用是研究的難點。目前，大多數預防PCO的藥物因對角 膜內皮等眼內組織的明顯或潛在的毒性作用，仍局限于體外細胞或動物研究階 段，臨床應用受到極大限制。
3、 基因治療。隨著分子生物學技術的飛速發展，PCO的基因治療也逐步展 開。有報道通過載體導入自殺基因、凋亡誘導基因、增殖細胞核抗原反義寡脫 氧核苷酸等以抑制晶狀體上皮細胞增殖活性，促進其凋亡，為基因治療PCO帶 來了希望。但基因治療實際運用中仍存在許多問題，如治療的耙向性，即如何 避免累及眼內其他細胞及組織(如角膜內皮細胞、視網膜色素上皮細胞等)，以 及基因的安全性，即如何確保不因導入外源目的基因而產生新的有害遺傳變異。 因此，基因治療PCO仍然面臨著很大的挑戰。
4、 LEC的基礎研究。白內障術后殘留的LEC是形成PCO的基礎。手術創傷 觸發了多種信號調節下晶狀體細胞對損傷修復的反應，出現細胞移行、增生能 力增強及細胞分化、細胞基質降解增加等一系列變化，最終引起PCO的發生及 視功能受損。因此，為加深對疾病發生機制的了解，目前對PCO的大量基礎研 究集中在外界信號對LEC生物學性質和細胞微環境的影響方面。實驗表明，多種 細胞因子，如轉化生長因子卩(transforming growth factoif， TGF(3)、成纖維細胞 生長因子(fibroblast growth factor, FGF)、表皮生長因子(epithelial growth factor, EGF)等，可通過相關受體、細胞外基質成分，單獨或聯合促進LEC的轉分化、 增生和移行。
由以上分析不難看出，PCO發生中LEC的異常增生、移行是受多種因素共同作用后的集中體現，而針對影響細胞功能或細胞生存外環境的單一環節進行干
擾難以實現有效的調控作用。因此，尋求利用一種直接以LEC的增生、移行為調 節目標，并可同時聯合其它干預措施的方式，在避免"分而治之"的弊端同時 發揮最大的協同效應，這可能是防治PCO更為理想的方法。
發明內容
為了解決背景技術中存在的上述技術問題，本發明提供了一種治療效果顯 著、使用安全、無毒副作用的可用于治療后發性白內障的眼貼。
本發明的技術解決方案是本發明提供了一種用于治療后發性白內障的眼 貼，其特殊之處在于所述用于治療后發性白內障的眼貼包括外置電源、與外 置電源陽極相接的陽極單元以及與外置電源陰極相接的陰極單元；所述陰極單 元環繞陽極單元設置。
上述用于治療后發性白內障的眼貼還包括設置在陽極單元和陰極單元之間 的絕緣層。
上述用于治療后發性白內障的眼貼外部還設置有包裹層，所述陽極單元和 陰極單元設置于包裹層內部。
上述陽極單元的形狀呈圈型、塊型、環型或板型。 上述陰極單元的形狀是圈型、塊型或環型。 上述陽極單元和陰極單元是金屬導體或非金屬導體。 上述陽極單元和陰極單元是金屬圈、金屬塊或金屬環。
上述陰極單元是多塊金屬塊時，上述金屬塊通過導線相連后環繞陽極單元 設置。
上述包裹層是無紡布、紗布、棉布或皮質、塑料材料。 上述絕緣層是塑料、木片或橡膠、皮質。 本發明的優點是
1、治療效果顯著。本發明的理論基礎是電場在組織損傷修復過程中發揮重 要作用，并影響機體內多種細胞的生物學活性。在晶狀體周圍存在著內源性電 場，可能參與維持晶狀體正常的生理狀態。白內障手術因摘除自身晶狀體可能 破壞了晶狀體周圍正常的電流模式，LEC異常增生、移行并導致PCO可能與晶狀體周圍電流的調節消失相關，因此在PCO的發生發展中，電場可能發揮著重要
作用，在經過模擬試驗表明，電場對體外和在體LEC移行、增生活力及PCO發生 了很大的影響，其治療效果相當顯著。
2、 使用安全、無毒副作用。本發明所提供的眼貼是外用產品，對后發性白 內障患者不開刀，不用藥，僅用一些外置的對人體安全的直流電源，對眼鏡局 部造成電場，對患者本身沒有任何毒副作用，在平時休息時可以很好的對后發 性白內障進行治療，大大減輕了患者痛苦，使用也安全可靠。
3、 經濟實惠。本發明所提供的這種眼貼，結構簡單、成本低廉，而且利用 外置可更換電源，為患者大大降低了沉重的醫療費用，經濟實惠。
圖l為本發明所提供的眼貼的電路原理圖； 圖2為本發明所提供的眼貼的較佳結構示意圖。
具體實施例方式
內源性電場產生的機理與細胞膜內外因離子的不均衡流動而產生跨膜電勢 相仿。上皮組織由于細胞表層和基底側鈉、鉀離子的極性分布而存在離子流動， 并產生跨上皮電勢。當上皮出現缺損或細胞間緊密連接的阻力下降時，跨上皮 電勢可驅使電流流出，在上述部位周圍產生與其電阻相適應的側向電場，并影 響著細胞形態、運動及損傷修復。
1、細胞移行。細胞移行是細胞在接收到遷移信號或感受到某些物質的濃度 梯度后而發生的移動，是維持組織發生和保證自身損傷后修復的重要環節。通 過對化學刺激下細胞移行的觀察，發現細胞具有趨化性和接觸抑制現象。目前， 生物電場在細胞移行過程中的作用，即細胞的趨電性，正在引起日益廣泛的關 注。細胞的趨電性是指細胞在電場作用下朝向陰極或陽極方向定向移動的性質。 實驗證明，在與內源性電場大小相當的外加電場作用下，大多數細胞表現為朝 向電場陰極移行，如牛角膜上皮細胞、牛血管內皮細胞，人角質細胞，魚表皮 細胞等。另有部分類型的細胞則朝向電場陽極移行，如人粒細胞，兔角膜內皮 細胞，人血管內皮細胞以及轉移性人乳腺癌細胞等。人們推測電場的作用條件、 細胞種屬及亞型的不同均可能影響著細胞的移行方向。由于在組織損傷區附近存在內源性電場，且細胞可在電場作用下發生移行等 生物學變化，因此認為電場可能參與刺激損傷修復的過程。研究證明，電場不 僅能促進角膜損傷的修復，同時影響細胞分裂的方向和速度，誘導角膜神經軸 突朝向損傷區域伸展和生長。研究還發現，晶狀體上皮單層細胞的損傷修復同 樣受外加電場的調節，表現為朝向電場陰極的損傷區域修復速度較陽極緩慢。
2、 細胞增生。有研究結果顯示電場作用可能抑制細胞的增生。對血管內皮
細胞的研究表明，50 100mV/mm范圍內的電場對細胞增生無顯著影響；然而在 200mV/mm的電場中，細胞密度、生長速度及有絲分裂指數均明顯下降，并認為 其作用可能與電場誘導血管內皮細胞周期停止于G1期，從而抑制細胞增生有關。 在口腔粘膜癌細胞中，4V/cm大小的電場作用24h可誘導細胞發生凋亡，此作用 可能與刺激了活性氧物質的產生有關。另一方面，實驗證實電場作用可刺激細 胞的增生和分化，以及生長因子和基質蛋白的合成。人角膜上皮細胞中，電場 可誘導細胞分裂的卵裂面垂直于電場，提示電場可能通過誘使細胞定向分裂而 影響子細胞的定位。大鼠主動脈血管平滑肌細胞受150、 250mV/mm大小電場作 用72h后，細胞內增殖核抗原的表達無顯著變化，提示電場作用對該細胞的增生 無顯著的負面影響。
3、 電場的作用機理。關于電場的作用機理，目前的研究主要集中在以下方
面
3.1)離子通道。體外實驗顯示，Na+、 Cf等離子通道的開放和細胞內離子 濃度的升高與電場作用密切相關。研究表明，施加電場后，胚胎成纖維細胞、 角質形成細胞等細胞內鈣離子濃度顯著升高，阻斷l丐離子通道或降低細胞外鈣 離子濃度則能使此現象消失，并進而抑制細胞的趨電性。由于轉離子內流參與 調節細胞的收縮、移行過程，因此，細胞在電場中的定向移行現象可能是由于 電場作用下細胞內鈣離子濃度的不均勻分布、進而導致細胞不同部位程度不等 的收縮造成的。
3.2)生長因子及受體。多種生長因子和受體的不對稱分布及相關蛋白激酶 系統的激活均參與細胞的電生物效應。血清中的生長因子，如EGF、 bFGF、 TGF-(31等可以單獨或聯合作用影響上皮細胞在電場的定向移行。電場作用于角膜上皮細胞，誘導表皮生長因子受體(ep他elial growth factor receptor, EGFR)表達增加并朝向電場陰極一側分布，伴有第二信使信號分子ERKl/2的重分布、激活MAPK系統，進而影響細胞運動。
3.3) 細胞外基質。細胞與細胞外基質間的相互作用是影響細胞移行的重要環節，這一因素同樣存在于電場對細胞的生物學效應中。整合素(integrin)家族位于細胞表面，傳遞細胞內外信號，并進一歩激活細胞內部不同的信號通路。a6p4 integrin與EGF聯合作用時可發動并維持角質細胞在電場中的定向移行，此作用與Racl通路的激活有關；oc6P4 integrin的細胞外層粘連蛋白結合區域與其胞漿內功能區域均在上述現象中發揮作用。前期對RPE細胞的研究結果也顯示，電場可能通過P1 integrin介導的信號通路影響細胞的移行。
3.4) 、信號傳導通路。細胞內不同的信號傳導通路可在電場觸發細胞表面的不同受體之后被激活，其中通路間的聯系往往相互交叉，構成一個復雜的網絡。其中，阻斷PI3K通路能顯著抑制細胞在電場中的移行，伴有Akt、 Src、 p38和ERK活化的降低，敲除PTEN基因能夠增強電場誘導的細胞移行及單層細胞的損傷修復，因此認為PTEN和PI3K在電場引導的損傷修復中發揮著重要作用。在前期工作中利用PTEN轉染RPE細胞，發現能顯著抑制電場對細胞移行的誘導作用；同時，PTEN轉染使RPE細胞由G1期進入S期受到阻滯，電場作用后細胞周期的這一表現無明顯變化；在對FAK信號傳導通路的檢測中發現，PTEN轉染明顯抑制了電場對FAK的激活，以上結果均提示PTEN相關信號通路可能在電場對細胞的調控中發揮重要作用。
4、電場與LEC的關系。在晶狀體周圍，同樣存在著內源性電場，并可能參與維持晶狀體正常的生理狀態。在脊椎動物的晶狀體中， 一個獨特的電流模式導致內源性電場的存在。晶狀體前表面上皮細胞基底膜上的1^+/1^離子泵使1^聚集在晶狀體內部而Na+聚集在晶狀體前極前方，同時房水和玻璃體中存在低濃度的K+和高濃度的Na+。這種化學性電勢驅使離子流動形成電流環路，在赤道部向外流動，而在前后極則向內流動。已測得的赤道部&+電流大小為 2(^八(:111-2，前極Na+電流為 30)iA cm'2，后極為 20iiA crrf2。白內障手術因摘除自身晶狀體可能破壞了晶狀體周圍正常的電流模式。LEC異常增生、移行并導致PCO可能與
8晶狀體周圍電流的調節消失相關。因此在PCO的發生發展中，電場可能發揮著
不容忽視的作用。
胚胎發育中上皮層驅動離子電流并在胚胎中產生電場。在體外培養中模擬
這一電場可顯著影響細胞的移行、轉位、伸長及增生。同樣，LEC的這些生物學性質在晶狀體發生中至關重要。直接非侵入性測得的牛、鼠和蛙的晶狀體產生電流大小為lO-lOOpAcm-2。因此推測相應的電場大小在2-600mV/mm，并足以影響細胞的生物學行為。研究結果顯示，晶狀體相關電信號的確可能參與調節LEC的生物學行為。例如，破壞晶狀體囊膜可誘發一個從損傷點出發的局部內向電流，使晶狀體赤道部外向電流增強，并促進赤道部LEC的增生。體外實驗表明，電場對可誘導牛LEC細胞的定向移行，其中來源于晶狀體周邊的上皮細胞在150 250mV/mm電場誘導下向陰極移行，在50mV/mm電場強度中則向陽極遷移，而電場對來源于晶狀體中央的細胞則無此效應。電場對牛LEC的這一作用可能與MAPK信號傳導通路的激活有關。在我們前期對人LEC的預實驗中也觀察到電場對細胞的移行具有定向誘導現象。這些研究結果為進一步探索電場對LEC及PCO發生的作用提供了理論和實驗依據。
基于以上理論基礎，本發明提供了一種用于治療后發性白內障的眼貼，其具體電路原理圖參見圖l。
參見圖2，本發明提供了一種用于治療后發性白內障的眼貼，該眼貼包括外置電源4、與外置電源4陽極相接的陽極單元1以及與外置電源4陰極相接的陰極單元2;陽極單元1的內徑小于陰極單元2的內徑；陽極單元1環繞陰極單元2設置;陽極單元1和陰極單元2可以是金屬導體或非金屬導體，金屬導體可以是金屬圈、金屬條、金屬塊或金屬環，該金屬可以是鐵圈、銅圈或鋁圈，只要能在陽極單元1和陰極單元2之間形成電場就可以，并不局限于本實施方式中所列舉的這三種，該外置電源4是直流外置電源，且對人體安全的不高于36V的，該電源可以是手持式的或其他類型的。陽極單元1和陰極單元2由于接入電源的兩級，茵此由陽極單元1和陰極單元2構成一個電場，該電場從陰極單元2直接到陽極單元1，后發性白內障的發生發展中，由于電場的存在，手術后晶狀體上皮細胞在電場的作用下，迅速向電場陰極移動。由于陰極是設置在本發明眼貼的外部，在長時間的移動中，該上皮細胞LEC聚集在陰極附近，也就是在陰極單元2附近，這樣就不會因為上皮細胞LEC在后囊膜上的增殖、移行而引起后囊膜混濁，即后發性白內障PCO，這樣便輕松的解決了后發性白內障的問題，對患者來說，只要每天輕松佩戴該眼貼，或者晚上休息，或在眼睛休息的同時，都可以佩戴該眼貼，就完全可以達到治療后發性白內障的目的。當然該眼貼可以是一個或兩個，如果是兩個，可以將該眼貼做成一個整體，猶如一個類似眼鏡的東西，佩戴在眼睛上，可以很方便安全的治療兩個眼鏡都由于術后產生的后發性白內障的問題。
當然上面所說的眼貼僅是一個雛形，還可以利用一個包裹層5將陽極單元1和陰極單元2包裹，這個包裹層5可以是無紡布、紗布、棉布或皮質、塑料材料或對人體無害的，透氣性強的一些醫療外用品，這樣的目的就是使得該眼貼可以更為靈活的放置在眼睛周圍，當然，為了使得陽極單元1和陰極單元2的效果更好，可以在縫制這個包裹層5的時候，在陽極單元1和陰極單元2之間設置絕緣圈3，比如塑料、木片或橡膠、皮質或簡單的用陣線將二者隔離，以達到不相通的目的，這樣使用起來效果會更為顯著。
權利要求
1、一種用于治療后發性白內障的眼貼，其特征在于所述用于治療后發性白內障的眼貼包括外置電源、與外置電源陽極相接的陽極單元以及與外置電源陰極相接的陰極單元；所述陰極單元環繞陽極單元設置。
2、 根據權利要求l所述的用于治療后發性白內障的眼貼，其特征在于所 述用于治療后發性白內障的眼貼還包括設置在陽極單元和陰極單元之間的絕緣 層。
3、 根據權利要求2所述的用于治療后發性白內障的眼貼，其特征在于所 述用于治療后發性白內障的眼貼外部還設置有包裹層，所述陽極單元和陰極單 元設置于包裹層內部。
4、 根據權利要求1或2或3所述的用于治療后發性白內障的眼貼，其特征在 于所述陽極單元的形狀呈圈型、塊型、環型或板型。
5、 根據權利要求1或2或3所述的用于治療后發性白內障的眼貼，其特征在 于所述陰極單元的形狀是圈型、塊型或環型。
6、 根據權利要求1或2或3所述的用于治療后發性白內障的眼貼，其特征在 于所述陽極單元和陰極單元是金屬導體或非金屬導體。
7、 根據權利要求6所述的用于治療后發性白內障的眼貼，其特征在于所 述陽極單元和陰極單元是金屬圈、金屬塊或金屬環。
8、 根據權利要求7所述的用于治療后發性白內障的眼貼，其特征在于所 述陰極單元是多塊金屬塊時，所述金屬塊通過導線相連后環繞陽極單元設置。
9、 根據權利要求3所述的用于治療后發性白內障的眼貼，其特征在于所 述包裹層是無紡布、紗布、棉布或皮質、塑料材料。
10、 根據權利要求2所述的用于治療后發性白內障的眼貼，其特征在于所 述絕緣層是塑料、木片或橡膠、皮質。
全文摘要
本發明涉及一種用于治療后發性白內障的眼貼，包括外置電源、與外置電源陽極相接的陽極單元以及與外置電源陰極相接的陰極單元；陰極單元環繞陽極單元設置。本發明提供了一種治療效果顯著、使用安全、無毒副作用的可用于治療后發性白內障的眼貼。
文檔編號A61N1/18GK101670146SQ200910024040
公開日2010年3月17日 申請日期2009年9月25日 優先權日2009年9月25日
發明者宏 嚴, 閆小龍, 靜 韓 申請人:中國人民解放軍第四軍醫大學