專利名稱：基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置的制作方法
技術領域：
本發明屬于超聲技術領域，涉及一種基于陣列式換能器的低強度聚焦超聲藥物控制 釋放與監控成像的裝置和方法。
背景技術：
治療藥物在人體內特定器官及組織細胞內安全、高效、耙向性地釋放是目前藥物攜 載裝置研究的熱點和重點。近年來此領域已發展了多種藥物攜載治療裝置，如脂質體、微 泡、毫微粒、乳劑等，其中超聲造影微泡介導的藥物攜載定點釋放裝置具有代表性，其優 勢包括具有載藥量大、包封率高、藥物原有特性保持穩定的特點；具有較強的回波散射 性能和特有的聲學特性，結合診斷超聲造影成像技術可實時監控靶向微泡在靶向區域的積 聚顯影情況;利用超聲波與微泡的相互作用及所產生的生物學效應，可實現定向輻照爆破 微泡來釋放藥物以完成靶向治療的目的。在藥物控制釋放技術方面，目前采用的溫度控制、磁場控制、超聲波束控制釋放技 術不能滿足精細和適形控制釋放的要求，并且藥物載體裝置的釋放率也受到限制。具體從 超聲脈沖微泡控釋技術角度看，目前在單探頭和掃描成像陣列換能器組合條件下，研究了 一條波束和掃描波束平面上超聲波聲壓、頻率和持續時間對微泡斷裂和控制釋放的影響， 但對定點藥物控制釋放方法的研究仍很少，且與造影成像性能相互制約。因此在超聲誘導 微泡破裂藥物控制釋放方面，發展能夠定點精細進行藥物控制釋放的工作機制具有重要意 義，能夠為腫瘤及心腦血管等治療難度較大的疾病的治療帶來新突破。與上述藥物控制釋放技術一樣，藥物載體微泡介入治療的監控成像研究是一個非常 重要的問題，但目前對藥物載體微泡導入治療監控成像技術的研究還少有報導。超聲脈沖 控制藥物釋放的治療過程是微泡在超聲波作用下產生振蕩、膨脹、收縮以至內爆的瞬態過 程，此瞬態過程與診斷檢查和治療后評價過程存在很大差異，因此需要發展具有創新性工 作模式的監控成像技術。該技術既能適用尺寸分布確定的常規造影微泡，又能適用于斷裂 或汽化后尺寸分布具有隨機性、瞬態性和不確定性的載藥造影微泡。本發明申請人在現有數字化超聲設備上實施單焦點、變焦點、多焦點等低強度聲場 焦點控制模式下的藥物控制釋放方案和釋放過程的監控成像技術，從而使現有數字化超聲 設備的功能和應用發生根本性的變化。
發明內容
針對現有技術中超聲脈沖藥物控制釋放方式不能滿足精細和適形控制釋放要求的問 題，本發明提供一種在現有超聲設備上增加適形藥物控制釋放的功能及對藥物釋放瞬態過 程進行監控的陣列式換能器藥物控制釋放的裝置與方法。
基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置，由陣列式換能器1、數字 化超聲設備2、 PCI通信卡3、單陣元換能器4、高速數據采集卡5和主控PC機6組成， 陣列式換能器1的輸入端設置在成像區域上方，陣列式換能器1的輸出端接入數字化超聲 設備2，數字化超聲設備2的數據端通過PCI通信卡3與主控PC機6通信；數字化超聲 設備2的觸發端連接高速數據采集卡5的觸發端;單陣元換能器4的輸入端設置在成像區 域上方，單陣元換能器4的輸出端連接高速數據采集卡5的模擬信號端，高速數據采集卡 5的數字信號端連接到主控PC機6;數字化超聲設備2向主控PC機6提供實時低機械指 數寬帶造影監控圖像數據，主控PC機6完成超聲圖像顯示并提供多組陣列式換能器焦點 模式供用戶選擇，根據用戶選定的陣列式換能器焦點模式，主控PC機6輸出命令給數字 化超聲設備2啟動低強度聚焦超聲藥物控制釋放脈沖，控釋脈沖啟動時，數字化超聲設備 2觸發高速數據采集卡5開始工作，高速數據采集卡5將單陣元換能器4接收到的瞬態空 化信號進行A/D轉換并存儲于主控PC機6，控釋脈沖結束后，數字化超聲設備2繼續提 供實時低機械指數寬帶造影監控圖像數據給主控PC機6，完成一次監控/破壞/監控周期 后，主控PC機根據其獲得的監控圖像和空化數據進行微泡破壞量計算，并給出參考值。
基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置的方法，按照如下步驟
1) 采用低機械指數的監控成像幀對成像區域內攜載藥物的超聲造影包膜微泡進行實 時的前期監控；
2) 當觀察到造影微泡在靶區顯影后，用戶可以在監控圖像引導下根據耙區的形狀、 位置與尺寸，選擇適合當前靶區形狀的焦點模式，焦點模式是單焦點模式、變焦點模式或 多焦點模式；
3) 根據用戶所選擇的焦點模式，裝置調用預設的焦點模式控制參數集，啟動低強度 聚焦控釋脈沖對在靶區顯影的超聲造影包膜微泡進行定點、適形破壞；
4) 低強度聚焦控釋脈沖啟動的同時，超聲裝置觸發高速數據采集卡，對單陣元換能 器檢測到的一維寬帶空化信號進行轉換和存儲；
5) 低強度聚焦控釋脈沖破壞完畢后，超聲裝置重新啟用低MI的監控成像幀對剩余 的超聲造影包膜微泡進行實時的后期監控；6) 主控裝置分別利用基于監控圖像的視頻圖像法和基于空化信號的空化劑量法來完 成此過程中微泡破壞量的計算和評價；
7) 裝置監控/破壞/監控周期結束。
所述步驟(2)中單焦點模式是依據正向設計快速合成方法實現一個在X-Y平面上位 置可調的聲場焦點，具體實現過程是根據預先設定的單焦點位置，通過線陣電子聚焦原理 及其延時公式，得到需要被選通的陣元組合以及各個陣元的發射延遲時間來實現不同位置 的焦點，以對應于不同空間位置的靶向區域。
所述步驟(2)中變焦點模式是是根據焦點直徑的計算公式，通過減小或增加參與發射 的陣元數實現不同焦點直徑的焦點，以對應于不同大小尺寸的耙向區域。
所述步驟(2)中多焦點模式是在超聲成像線陣和凸陣換能器聲場計算公式的基礎上，
推導利用線陣、凸陣換能器全陣列或可變半陣列來合成多焦點模式聲場公式；以上述公式
為基礎，根據提前設定焦點的橫向位置、焦距、數量指標，通過遺傳算法最大尋優法逆向 求得各種焦點控制模式下換能器各個參與發射的陣元驅動信號的相位、幅度等參數來實現 不同數量的焦點，以對應于不同數量的靶向區域。
所述步驟(3)中低強度聚焦超聲藥物控制釋放脈沖為離散多頻脈沖波；為了覆蓋不同 尺寸微泡的諧振頻率，同時考慮到現有超聲設備頻率非連續可調性，在發射低強度聚焦控 釋脈沖時令各個陣元發射離散多頻脈沖波，即用聚焦的離散多頻的脈沖波定點釋放超聲造 影包膜微泡。
所述步驟(l)中采用低機械指數的監控成像幀對成像區域內攜載藥物的超聲造影包 膜微泡進行實時的前期監控，所述步驟(5)中，載藥微泡一次破壞完成后，超聲裝置重新 啟用低MI的監控成像幀對剩余的超聲造影包膜微泡進行實時的后期監控。
所述步驟(3)中啟動低強度聚焦控釋脈沖對焦點區域的造影劑進行破壞后，可以發現 TIC曲線上將出現急降部分；所述步驟(6)中通過對TIC曲線上釋放脈沖前后兩幀時間所 對應的縱坐標進行減法運算，得到的圖像灰度值之差或視頻強度之差可以定性的描述超聲 造影包膜微泡在低強度聚焦控釋脈沖前后的微泡減少量。
所述步驟(4)中在超聲設備發射低強度聚焦控釋脈沖之后，超聲造影包膜微泡振動或 空化破裂后自主釋放的一維非線性寬帶噪聲及次諧波瞬態信號被單陣元換能器所接收，由 主控PC對其進行離線的頻域分析，計算其寬帶噪聲和次諧波的劑量，所述步驟(6)中通過 寬帶噪聲劑量和次諧波劑量來分別度量已破裂超聲造影包膜微泡和剩余超聲造影包膜微 泡量值。本發明提供一種在現有數字化超聲設備上發展單焦點、變焦點、多焦點等多種低強 度焦點控制模式的應用技術。實際應用中，預先將各焦點控制模式參數集包括焦點個數、 焦點大小、焦距和所需同時工作的各個陣元的延遲時間及達到微泡釋放所需的焦點聲壓， 存儲于診斷超聲設備自帶的存儲設備中，用戶可以在監控圖像引導下根據耙區的形狀、位 置、尺寸，直接調用相應的低強度聚焦超聲焦點控制參數集。
單焦點和變焦點的實現依據正向設計快速合成方法，其中單焦點設計方案依據線陣 電子聚焦原理及其延時公式可實現在二維平面X-Y上任意位置定位以及實現焦點功率和 頻率變化。變焦點設計方案依據聲束寬度即焦點直徑的計算公式，通過減小或增加參與發 射能量的陣元數即改變發射孔徑可實現不同焦點直徑的焦點以對應于不同大小尺寸的耙 向區域。
多焦點的實現依據反向設計合成理論和控制方法，在超聲成像線陣和凸陣換能器聲 場計算公式的基礎上，推導利用線陣、凸陣換能器全陣列或可變半陣列來合成多焦點模式 聲場公式。以上述公式為基礎，根據提前設定好焦點的橫向位置、焦距、數量等，通過遺 傳算法最大尋優法逆向求得各種焦點控制模式下換能器各個參與發射的陣元驅動信號的 相位、幅度等參數。
裝置采用的低強度聚焦超聲控釋脈沖為離散多頻脈沖波。考慮到脂類包膜造影微泡 尺寸分布與諧振頻率之間的對應關系，又同時考慮到現有超聲設備頻率非連續可調性，在 發射低強度聚焦超聲控釋脈沖時令各個陣元發射離散多頻高幅脈沖波，即用聚焦的離散多 頻的高幅度脈沖波定點釋放超聲造影包膜微泡，以期通過離散多頻覆蓋更多不同尺寸的微 泡諧振頻率從而達到微泡的最佳破壞率。
裝置利用前后期的低MI監控圖像可以得到超聲造影血流灌注時間強度曲線(TIC)， 進一步計算可以得到超聲造影包膜微泡的破壞率；團注造影劑的TIC曲線在灌注開始時刻 濃度迅速上升，達到最高值后開始緩緩下降；當啟動低強度聚焦超聲控釋脈沖對焦點區域 的造影劑進行破壞后，繼續應用低MI成像幀進行后期監控，可以發現TIC曲線上將出現 急降部分;通過對TIC曲線上釋放脈沖前后兩幀時間所對應的縱坐標進行減法運算，即興 趣去圖像灰度值之差可以描述超聲造影包膜微泡在低強度聚焦超聲控釋脈沖過程中的破 壞率。
裝置通過寬帶噪聲劑量和次諧波劑量來分別度量已破裂超聲造影包膜微泡和剩余超 聲造影包膜微泡量值；在超聲設備發射低強度聚焦超聲控釋脈沖之后，超聲造影包膜微泡 振動或空化破裂后自主釋放的一維非線性寬帶噪聲及次諧波瞬態信號被寬帶單陣元換能器接收；并由主控pc對其進行離線的頻域分析，計算其寬帶噪聲和次諧波的劑量；根據 微泡行為和空化劑量之間的關系可以判定超聲造影包膜微泡破壞率。
附圖l是本發明中低強度聚焦超聲藥物控釋裝置框附圖2是本發明裝置的工作時序圖；a是前期監控成像幀、b是低強度聚焦控釋脈沖、 c是被動空化信號檢測、d是后期監控成像幀； 附圖3是本發明裝置的工作流程附圖4單焦點模式示意圖，上圖為監控圖像，其中標識圈內為靶區；中圖為不同焦 距的單焦點位置示意圖，從左到右焦距增加；中圖為不同掃描線的單焦點位置示意圖，從
左到右掃描線移動；
附圖5變焦點模式示意圖，上圖為監控圖像，其中標識圈內為耙區；下圖為不同焦 區直徑的單焦點示意圖，從左到右焦區直徑依次減小；
附圖6多焦點模式示意圖，上圖為監控圖像，其中標識圈內為靶區；下圖為不同組 合的雙焦點示意圖，從左到右依次為45度斜向排列雙焦點、-45度斜向排列雙焦點、0 度斜向排列雙焦點、90度斜向排列雙焦點。
附圖7是本發明中用于最大化破壞脂質包膜載藥微泡的離散多頻脈沖波示意圖，上 圖為離散多頻脈沖波；下圖為裝置基頻；
附圖8是本發明中視頻圖像法微泡破壞量評價的示意圖。
具體實施例方式
下面結合附圖對本發明做進一步詳細描述
如圖1所示，基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置和方法，由陣列 式換能器，數字化超聲設備，pci通信卡，單陣元換能器，高速數據采集卡，主控pc機組 成，其特征在于陣列式換能器的輸出端接入數字化超聲設備，數字化超聲設備的數據端 通過pci通信卡與主控pc機通信；數字化超聲設備的觸發端連接高速數據采集卡的觸發 端；單陣元換能器的輸出端連接高速數據采集卡的模擬信號端，高速數據采集卡的數字信
號端連接到主控pc機。
具體做法是，數字化超聲設備通過pci通信卡向主控pc實時提供低mi監控圖像數據， 主控pc通過超聲造影成像算法進行顯像，并提供多組陣列式換能器焦點模式供用戶選擇；
9根據用戶選定的陣列式換能器焦點模式，主控PC機通過PCI通信卡傳輸命令給數字化超 聲設備，數字化超聲設備從其存儲器中讀取當前選定焦點模式所對應的焦點模式控制參數 集，將其輸出給陣列式換能器驅動電路從而準備啟動低強度聚焦控釋脈沖進行定點適形藥 物控制釋放；數字化超聲設備輸出低強度聚焦控釋脈沖的同時，發送觸發信號給高速數據 采集卡，此時單陣元換能器接收到的瞬態空化信號經過寬帶信號接收放大器進行放大后， 傳輸給高速數據采集卡進行模數轉換，并將轉換后的數據存儲于主控PC機上；數字化超 聲設備完成低強度聚焦控釋脈沖后，重新啟動低MI監控成像陣列式換能器激勵參數，繼 續完成低MI監控圖像的采集和數據傳輸；完成一次監控/破壞/監控周期后，主控PC根據 其獲得的監控圖像和空化數據進行微泡破壞量計算和評價，并給出參考值供用戶對本次微 泡破壞量的進行評價。
如圖2所示，是本發明裝置的工作時序圖。裝置時序設定如下由于目前超聲裝置換 能器激勵電路在低MI監控成像幀和低強度聚焦控釋脈沖之間必須要200ms才能啟動新焦 點模式參數進行高電平激勵，同樣在發射低強度聚焦釋放脈沖和低MI普通成像幀之間也 再需要200ms恢復低電平，故在低MI監控幀之間插入低能量破壞幀必須接受400ms時延。 裝置監控/破壞分時工作的原理如圖2上圖所示，全數字化診斷超聲裝置首先啟動低MI監 控圖像幀進行破壞前實時監控，其幀頻可在50-lOOHz范圍內選擇；經200ms時延后啟動 低強度聚焦釋放脈沖進行藥物控制釋放；破壞完畢后經200ms時延后再次啟動低MI監控 圖像幀進行破壞后實時監控。數字化超聲設備的SYN OUT端口與高速數據采集卡的EXT TRIG端口相連接，編輯SYN OUT端口的發射波形使其在數字化超聲設備發射低強度聚焦 控釋脈沖的同時釋放滿足高速數據采集卡觸發電平的觸發信號。該觸發信號的目的是在全 數字化超聲設發射低強度聚焦控釋脈沖的同時立即啟動高速數據采集卡，采集超聲造影包 膜微泡破裂后自主釋放的瞬態空化信號。
如圖3所示是本裝置的工作流程圖，裝置使用過程可參看圖3，主要包括(l)啟動 裝置，即對各模塊設備進行初始化；(2)本裝置的低強度微泡最大化破壞控釋脈沖針對不 同種類的包膜造影微泡有特異性，因此要求用戶根據所使用微泡的類型對離散頻率范圍和 破裂能量閾值進行選擇；(3)超聲裝置啟動低MI監控成像界面，此時用戶可對靶區域(靶 區)的特征進行破壞前監控；(4)觀察包膜造影微泡是否在靶區域顯影，如果顯影成功進行 下一步；(5)用戶根據靶區域的大小、數量、形狀等特征從全數字化超聲裝置提供的多種 焦點模式中選擇合適的焦點模式；(6)超聲裝置載入低強度聚焦控制釋放脈沖的參數，包 括各個陣元驅動的電壓幅度和延時長度等參數；(7)陣列式換能器完成低強度聚焦脈沖(破壞幀)的釋放；(8)超聲裝置再次啟動低MI監控成像界面，用戶可對靶區域進行破壞后監 控；(9)利用兩種微泡破壞量評價方法，空化劑量法和視頻圖像法對載藥微泡破壞效果進 行評價；(10)完成一次監控/破壞/監控周期。
關于焦點模式的調用方式，主控PC的低強度聚焦超聲藥物控制釋放模塊利用造影成 像模塊所生成的血管造影圖像做引導，調用全數字化超聲裝置存儲器中預設的焦點模式發 射低強度聚焦的低強度釋放脈沖用以局部定點地釋放攜載藥物的超聲造影包膜微泡，上述 焦點模式包括以下參數焦點個數、焦點大小、焦距、各個陣元的延遲時間以及提前測量 的需達到的焦點聲壓所對應的各陣元的激勵幅度。
如圖4所示為單焦點模式示意圖，上圖為監控圖像，其中標識圈內為靶區；中圖為不 同焦距的單焦點位置示意圖，從左到右焦距增加；中圖為不同掃描線的單焦點位置示意圖， 從左到右掃描線移動。關于單焦點模式在陣列換能器的實現方式如下具體實現依據線陣
電子聚焦原理及其延時公式，即利用公式r-^(l-[l + (g)2^) + r。， r。是中心陣元發射脈
沖波的時間或是一個足夠大的時間常數，F是焦距，n是參與一次發射的陣元數，d是陣 元的中心距，c是聲速。根據預先設定單焦點的焦距，即從探頭到靶區的距離，再通過上 述公式，可以得到釋放脈沖波聚焦于設定的焦點處的各個陣元的發射延遲時間。每個陣元 的激勵脈沖幅度的確定通過試探法在本實驗室現有條件下完成，先令各個陣元的激勵脈沖 幅度為發射普通低MI監控成像幀的其中一條發射聲束時各個陣元的激勵脈沖幅度，使用 水聽器在提前設置的延遲時間和較低的激勵幅度所建立的釋放脈沖聲場中進行焦點處聲
壓的測定并且計算出MI， MI的計算公式是M/-*。戶-是絕對值最大的負聲壓，/是
發射聲脈沖的中心頻率。由此插值法逐步增加激勵脈沖的幅度，可以得到適合于破壞超聲 造影包膜微泡的焦點聲壓所對應的各個陣元的激勵脈沖幅度。具體實現可參看圖4，本裝 置提供不同焦距和不同強度的單焦點模式供用戶選擇，通過上圖的監控超聲圖像，用戶可 根據靶區的位置選擇合適的焦距，其理想的選擇結果可如圖4紅色虛線框選擇所示。
如圖5所示為變焦點模式示意圖，上圖為監控圖像，其中標識圈內為耙區；下圖為不 同焦區直徑的單焦點示意圖，從左到右焦區直徑減小。關于變焦點在陣列換能器的實現方 式如下已知聲束寬度即焦點直徑的計算公式『,-2.44義F/m^， F是焦距，義是發射的 超聲波波長，n是參與發射低強度聚焦能量的陣元個數，d是陣元的中心距。所以在發射 超聲波波長和焦距及陣元中心距不變的情況下，改變參與發射聚焦的陣元個數是可以改變焦點大小的。陣列換能器選通陣元數目較少，即發射孔徑較小，焦點直徑較小；陣列換能 器選通陣元數目較多，即發射孔徑較大，焦點直徑較大。本裝置中使用最多陣元數即128 時可以聚焦獲得最小尺寸的焦點，使用少于128個陣元參與聚焦可獲得較大尺寸的焦點， 在此基礎上通過大小尺寸焦點的切換，達到在局部的較大或較小范圍內進行藥物釋放的目 的。具體實現可參看圖5，本裝置提供不同焦點直徑的變焦點模式供用戶選擇，通過上圖 的監控超聲圖像，用戶可根據靶區的形狀和大小選擇合適的焦點大小，其理想的選擇結果 可如圖5紅色虛線框選擇所示。
如圖6所示為多焦點模式示意圖，上圖為監控圖像，其中標識圈內為靶區；下圖為不
同組合的雙焦點示意圖，從左到右為45度斜向排列雙焦點、-45度斜向排列雙焦點、0度
斜向排列雙焦點、90度斜向排列雙焦點。關于多焦點在陣列換能器的實現方式如下利用
反向設計焦點合成理論和控制方法，針對不同數量靶區同時完成超聲介導輔助藥物精細釋 放的需要，在超聲成像線陣和凸陣換能器聲場計算公式的基礎上，推導利用線陣、凸陣換 能器全陣列或可變半陣列來合成多焦點模式聲場公式。現有診斷超聲設備上使用的線陣、 凸陣換能器均為一維陣列，所以只能合成聲軸-橫軸所在平面的二維聲場焦點。以上述公 式為基礎，根據提前設定好焦點的橫向位置、焦距、數量等，通過遺傳算法最大尋優法逆 向求得各種焦點控制模式下換能器各個參與發射的陣元驅動信號的相位、幅度等參數。參
看圖6多焦點聲場示意圖，可實現不同焦點數量不同焦點間距的多焦點模式，以雙焦點為 例，可實現45度斜向排列雙焦點、-45度斜向排列雙焦點、O度斜向排列雙焦點、90度斜 向排列雙焦點。其理想的選擇結果可如圖6紅色虛線框選擇所示。
如圖7所示是本發明藥物攜載微泡的釋放率的離散脈沖的波形示意圖，上圖為離散多 頻實現結果；下圖為裝置基頻；發射波形如圖7上圖所示，即0.5MHz+lMHz+2.5MHz。現有 B型超聲設備每個通道的發射波形的持續時間可以達到1. 6ms，因此在不超過1. 6ms的前提 下，可以進一步編輯涵蓋更多尺寸的超聲造影包膜微泡所對應諧振頻率的波形，以達到藥 物釋放率的最大化。另一方面，從理論上講，施加的破壞脈沖的幅度越高，破壞的效率也 就越高，但是生物組織的安全性會受到威脅。本發明采用離散調頻脈沖，時域上長度較長， 幅度不太大，頻域上帶寬較寬，實質上等效為一個高幅度、窄時的尖脈沖，可以達到理想 的破壞效果。
關于在低能量聚焦超聲領域能夠令微泡破壞率最大化的超聲釋放脈沖控制方法,即離 散多頻脈沖釋放序列的實現方法如下將現有B超儀的發射基頻設定為5MHz，發射基頻的 一個周期的標準波形如圖7下圖所示，高電平和低電平共組成了發射基頻的一個周期。通
12過將高電平和低電平發射的持續時間分別延長10倍，則發射的波形是在時域展寬了 10倍 的信號，即頻域壓縮了 IO倍的信號，這樣發射的波形則是0.5MHz的信號。同理，時域延 長5倍的信號是lMHz的信號，延長2倍的信號是2. 5MHz的信號。
本裝置提供兩種脂質包膜載藥微泡破壞量評價技術，包括基于超聲造影血流灌注TIC 曲線的視頻圖像法評價技術和基于一維寬帶空化信號的空化劑量法評價技術。
如圖8所示是本發明中視頻圖像法評價微泡破壞量的示意圖。其實現過程如下超聲 診斷設備通過PCI通信卡將低強度聚焦控釋脈沖前后的低MI監控成像幀的射頻信號傳輸 給主控PC機，主控PC機首先對射頻數據進行超聲成像運算得到低強度聚焦控釋脈沖的前 后視頻圖像序列，然后基于興趣區域(Region of Interest, ROI)的二維聲強度序列圖像， 對ROI內強度數據(圖像灰度值)取均值或者中值，可以得到隨時間變化的回波強度變化函 數，即時間-強度曲線(Time Intensity Curve, TIC)。最后對TIC曲線上釋放脈沖前后兩 幀時間所對應的縱坐標進行減法運算，得到的圖像灰度值之差或視頻強度之差可以定性的 描述超聲造影包膜微泡在低強度聚焦控釋脈沖前后的微泡減少量。
圖8中A圖為零時刻的ROI示意圖，由無造影區域為弱回聲區可知，此刻圖像灰度值 最小，對應TIC中(A)點為最低點。B圖為造影劑充盈濃度最大時刻的ROI示意圖，由造影 劑區域為強回聲區可知，此刻圖像灰度值最大，對應TIC中(B)點為最高點。C圖為啟動低 能量聚焦控釋脈沖前的ROI區域示意圖，此時圖像灰度值較大。D圖為啟動低能量聚焦控 釋脈沖后的ROI區域示意圖，由于造影微泡被破壞數量減少使得圖像灰度值降低。所得的 TIC曲線上將出現急降或者瞬降部分(C)點和(D)點。E圖為微泡逐漸衰減直至消失的ROI 示意圖。F圖為焦點區域被破壞造影包膜微泡的示意圖，及圖C與圖D圖像相減的結果。 反映在TIC曲線上為(C)點的縱坐標值減去(D)點的縱坐標值，即減法運算便可得到反映脂 質包膜載藥微泡破壞量的數值。
關于一維寬帶空化信號評價微泡破壞量的技術實現如下本發明認為，次諧波信號和 非線性寬帶噪聲信號分別是發生穩態空化和瞬態空化的標志，并且二者分別可以度量存余 造影微泡和已破裂微泡的數量。在本裝置中通過檢測超聲造影包膜微泡斷裂或空化破裂后 自主釋放的非線性一維寬帶噪聲和次諧波信號的劑量去度量已破裂超聲造影包膜微泡和 剩余超聲造影包膜微泡的量值。高速A/D采集卡的占空比為20%，即每500us采集lOOus 的時域，采樣率為100MHz。該采集卡安裝在主控PC的PCI卡槽中，主控軟件通過對采集 到的信號進行離線頻譜分析，并按照空化劑量計算方法運算得到超聲造影包膜微泡在斷裂 或空化破裂瞬時產生的寬帶噪聲信號和次諧波信號的劑量。根據微泡行為和空化劑量之間
13的關系，可以判定在診斷超聲裝置發射低強度聚焦控釋脈沖瞬態過程中脂質包膜載藥微泡 的破壞量。
以上內容是結合具體的優選實施方式對本發明所作的進一步詳細說明，不能認定本發 明的具體實施方式
僅限于此，對于本發明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本
發明構思的前提下，還可以做出若干簡單的推演或替換，都應當視為屬于本發明由所提交 的權利要求書確定專利保護范圍。
權利要求
1、基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置，由陣列式換能器(1)、數字化超聲設備(2)、PCI通信卡(3)、單陣元換能器(4)、高速數據采集卡(5)和主控PC機(6)組成，其特征在于陣列式換能器(1)的輸入端設置在成像區域上方，陣列式換能器(1)的輸出端接入數字化超聲設備(2)，數字化超聲設備(2)的數據端通過PCI通信卡(3)與主控PC機(6)通信；數字化超聲設備(2)的觸發端連接高速數據采集卡(5)的觸發端；單陣元換能器(4)的輸入端設置在成像區域上方，單陣元換能器(4)的輸出端連接高速數據采集卡(5)的模擬信號端，高速數據采集卡(5)的數字信號端連接到主控PC機(6)；數字化超聲設備(2)向主控PC機(6)提供實時低機械指數寬帶造影監控圖像數據，主控PC機(6)完成超聲圖像顯示并提供多組陣列式換能器焦點模式供用戶選擇，根據用戶選定的陣列式換能器焦點模式，主控PC機(6)輸出命令給數字化超聲設備(2)啟動低強度聚焦超聲藥物控制釋放脈沖，控釋脈沖啟動時，數字化超聲設備(2)觸發高速數據采集卡(5)開始工作，高速數據采集卡(5)將單陣元換能器(4)接收到的瞬態空化信號進行A/D轉換并存儲于主控PC機(6)，控釋脈沖結束后，數字化超聲設備(2)繼續提供實時低機械指數寬帶造影監控圖像數據給主控PC機(6)，完成一次監控/破壞/監控周期后，主控PC機根據其獲得的監控圖像和空化數據進行微泡破壞量計算，并給出參考值。
2、 基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置的方法,其特征在于-1) 采用低機械指數的監控成像幀對成像區域內攜載藥物的超聲造影包膜微泡進行實 時的前期監控；2) 當觀察到造影微泡在靶區顯影后，用戶可以在監控圖像引導下根據耙區的形狀、 位置與尺寸，選擇適合當前靶區形狀的焦點模式，焦點模式是單焦點模式、變焦點模式或 多焦點模式；3) 根據用戶所選擇的焦點模式，裝置調用預設的焦點模式控制參數集，啟動低強度 聚焦控釋脈沖對在靶區顯影的超聲造影包膜微泡進行定點、適形破壞；4) 低強度聚焦控釋脈沖啟動的同時，超聲裝置觸發高速數據采集卡，對單陣元換能 器檢測到的一維寬帶空化信號進行轉換和存儲；5) 低強度聚焦控釋脈沖破壞完畢后，超聲裝置重新啟用低MI的監控成像幀對剩余 的超聲造影包膜微泡進行實時的后期監控；6) 主控裝置分別利用基于監控圖像的視頻圖像法和基于空化信號的空化劑量法來完 成此過程中微泡破壞量的計算和評價；7)裝置監控/破壞/監控周期結束。
3、 根據權利要求2所述的基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置的 方法，其特征在于所述步驟(2)中單焦點模式是依據正向設計快速合成方法實現一個在 X-Y平面上位置可調的聲場焦點，具體實現過程是根據預先設定的單焦點位置，通過線陣 電子聚焦原理及其延時公式，得到需要被選通的陣元組合以及各個陣元的發射延遲時間來 實現不同位置的焦點，以對應于不同空間位置的靶向區域。
4、 根據權利要求2所述的基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置的方法，其特征在于所述步驟(2)中變焦點模式是是根據焦點直徑的計算公式，通過減小或增加參與發射的陣元數實現不同焦點直徑的焦點，以對應于不同大小尺寸的靶向區域。
5、 根據權利要求2所述的基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置的方法，其特征在于所述步驟(2)中多焦點模式是在超聲成像線陣和凸陣換能器聲場計算公式的基礎上，推導利用線陣、凸陣換能器全陣列或可變半陣列來合成多焦點模式聲場公式；以上述公式為基礎，根據提前設定焦點的橫向位置、焦距、數量指標，通過遺傳算法 最大尋優法逆向求得各種焦點控制模式下換能器各個參與發射的陣元驅動信號的相位、幅 度等參數來實現不同數量的焦點，以對應于不同數量的靶向區域。
6、 根據權利要求2所述的基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置的方法，其特征在于所述步驟(3)中低強度聚焦超聲藥物控制釋放脈沖為離散多頻脈沖波； 為了覆蓋不同尺寸微泡的諧振頻率，同時考慮到現有超聲設備頻率非連續可調性，在發射 低強度聚焦控釋脈沖時令各個陣元發射離散多頻脈沖波，即用聚焦的離散多頻的脈沖波定 點釋放超聲造影包膜微泡。
7、 根據權利要求2所述的基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置的方法，其特征在于所述步驟(l)中采用低機械指數的監控成像幀對成像區域內攜載藥物的超聲造影包膜微泡進行實時的前期監控，所述步驟(5)中，載藥微泡一次破壞完成后， 超聲裝置重新啟用低MI的監控成像幀對剩余的超聲造影包膜微泡進行實時的后期監控。
8、 根據權利要求2所述的基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置的 方法，其特征在于所述步驟(3)中啟動低強度聚焦控釋脈沖對焦點區域的造影劑進行破 壞后，可以發現TIC曲線上將出現急降部分；所述步驟(6)中通過對TIC曲線上釋放脈沖前后兩幀時間所對應的縱坐標進行減法運算，得到的圖像灰度值之差或視頻強度之差可以 定性的描述超聲造影包膜微泡在低強度聚焦控釋脈沖前后的微泡減少量。
9、 根據權利要求2所述的基于陣列換能器的低強度聚焦超聲藥物控釋與監控裝置的方法，其特征在于所述步驟(4)中在超聲設備發射低強度聚焦控釋脈沖之后，超聲造影 包膜微泡振動或空化破裂后自主釋放的一維非線性寬帶噪聲及次諧波瞬態信號被單陣元 換能器所接收，由主控PC對其進行離線的頻域分析，計算其寬帶噪聲和次諧波的劑量， 所述步驟(6)中通過寬帶噪聲劑量和次諧波劑量來分別度量己破裂超聲造影包膜微泡和剩 余超聲造影包膜微泡量值。
全文摘要
本發明公開了一種基于陣列式換能器的低強度聚焦超聲藥物控制釋放與監控成像的裝置和方法，該裝置由陣列式換能器，數字化超聲設備，PCI通信卡，單陣元換能器，高速數據采集卡，主控PC機與顯示器組成；首先在現有全數字化診斷超聲設備上發展脂質包膜載藥微泡精細控制釋放所需要的單焦點、變焦點和多焦點等多種低強度聚焦超聲焦點模式；然后通過在低機械指數的監控造影成像幀的發射序列之間插入低強度聚焦控制釋放脈沖，并結合能夠令微泡破壞率達最大化的離散多頻超聲釋放脈沖控制技術，完成高效、精細和適形的微泡藥物控制釋放計劃；最后通過兩種脂質包膜載藥微泡破壞量評價技術，包括基于超聲造影血流灌注曲線TIC的視頻圖像法評價技術和基于一維寬帶空化信號的空化劑量法評價技術，完成對此次藥物控釋過程的有效性評價。
文檔編號A61N7/00GK101642607SQ20091002375
公開日2010年2月10日 申請日期2009年9月1日 優先權日2009年9月1日
發明者萬明習, 徐姍姍, 胡亞欣, 蔣胡杰 申請人:西安交通大學