專利名稱：伏立康唑與包合穩定復合物的藥物組合物及制備方法
技術領域：
本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及伏立康唑與包合穩定復合物的藥物組合物及 制備方法。
背景技術：
真菌感染是一種常見病和多發病，在人體可分為三大類表面、皮下和全身感染， 最嚴重的可危及生命的真菌感染是全身感染，免疫缺陷病人可由真菌(主要為念珠菌屬和 曲霉菌屬)造成全身感染，存在高發病率和死亡率，要求及時的攻擊性治療。伏立康唑是一種最新型的第二代三唑類抗真菌藥物，是為進一步提高和改進氟康 唑的抗真菌譜和功效而研究的三唑類抗真菌新藥，是氟康唑的衍生物，作為新型的抗真菌 藥，它具有抗菌譜廣、抗菌效力強的特點。目前，該藥已被許多國家較多的應用于臨床，并取 得滿意的療效。伏立康唑((2R，3S)-2- (2，4- 二氟苯基)_3_ (5_ 氟-4-嘧啶)(1H-1，2，4_ 三 唑-1-基)_2_ 丁醇，結構式如下)在水中的溶解度較低，約0. 2mg/mL, pH為3，且性質 不穩定，易水解，不利于臨床用藥量的掌握，存在安全隱患。中國專利200510095595、 200610085363等公開了伏立康唑的注射液，中國專利200410098736、200510068033公開了 伏立康唑的凍干粉針制劑，大都采用增溶劑來增大伏立康唑的溶解度，但是穩定性卻沒有 改進，所以一種性質穩定、安全可控的新的注射用伏立康唑成為臨床急需。
發明內容
本發明的目的在于提供一種性質穩定、安全、可控的伏立康唑與包合穩定復合物 的藥物組合物。本發明伏立康唑與包合穩定復合物的藥物組合物，伏立康唑與包合穩定復合物的 重量比為1 10 40，優選1 10 30，更優選1 10 20。所述的包合穩定復合物包括羥丙基環糊精-右旋糖酐復合物，羥丙 基_ 0 _環糊精-聚乙烯吡咯烷酮復合物，羥丙基_ 0 _環糊精_聚乙二醇復合物，羥丙 基_ 0 _環糊精_羥乙基淀粉復合物，優選羥丙基_ 0 -環糊精-右旋糖酐復合物，其中羥丙 基環糊精與右旋糖酐的重量比為1 0. 1 0.5，優選1 0.2 0.3。所述的右旋糖酐選自右旋糖酐5 (分子量為4500-5500)、右旋糖酐10 (分子量為 9000-1100)、右旋糖酐20 (分子量為16000-24000)、右旋糖酐40 (分子量為32000-42000)、右旋糖酐70 (分子量為64000-76000)、右旋糖酐100 (分子量為90000-110000)，優選右旋
糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70。本發明伏立康唑與包合穩定復合物的藥物組合物，還可以含有酸或堿作為pH調 節劑。所述的酸為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、醋酸、乳酸、酒石酸、甲磺酸、枸櫞酸、硼酸、蘋 果酸或馬來酸中的一種或幾種，優選鹽酸、酒石酸或枸櫞酸中的一種或幾種，更優選鹽酸；所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、醋酸鈉或枸櫞酸鈉中的一種 或幾種，優選氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉中的一種或幾種，更優選氫氧化鈉。羥丙基-環糊精具有7個葡萄糖單位，呈環狀排列，內徑約為7 8 A ；葡萄糖 苷基上的羥基均位于環狀結構的外圍，故外圍呈親水性，內部為疏水性，很多小分子有機物 可以包合在內部空隙內，形成包合物。為了解決伏立康唑溶解性小及穩定性差的問題，我們進行了大量的實驗，發現在 伏立康唑中加入適量的羥丙基環糊精可以顯著提高伏立康唑在水中的溶解度，且伏 立康唑的穩定性也得到很大的提高，但是，羥丙基環糊精的內徑較小，伏立康唑分子 很容易從內徑中脫落，脫落的伏立康唑溶解性小，穩定性差，直接影響臨床用藥的準確性和 安全性。本發明的包合穩定復合物，先由羥丙基環糊精將伏立康唑包合，再加入適量 配比的交聯劑(如右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羥乙基淀粉)，與羥丙基環糊 精氫鍵締合，將未完全包合的伏立康唑牢牢固定在羥丙基_環糊精與交聯劑形成的包 合穩定復合物中，既大大提高了伏立康唑的溶解度，又大大增強了伏立康唑的穩定性。本發明藥物組合物的優點在于在伏立康唑中加入適量包合穩定復合物可顯著提高伏立康唑在水中的溶解度，顯 著改善伏立康唑在高溫或光照條件的穩定性，使臨床用藥更加安全有效。本發明藥物組合物可以制成藥學上可接受的任一劑型，優選凍干粉劑。本發明還要求保護本發明藥物組合物凍干粉針劑的制備方法1)稱取注射用水，加入羥丙基環糊精，攪拌至完全溶解；2)將伏立康唑加入到溶解好的羥丙基_ 0 _環糊精水溶液中，邊加邊攪拌，使伏立 康唑盡可能包合完全；3)加入交聯劑，攪拌使溶解；4)調節溶液pH為5. 5左右，加注射用水至全量；5)加入活性炭，加熱，過濾脫炭，微孔濾膜精濾；6)半成品檢驗、分裝、凍干、成品全檢、包裝、入庫。以下通過實驗例進一步說明本發明的有益效果，但不應理解為對本發明的限制。實驗例1本發明組合物的光照和高溫實驗考察供試品本發明組合物注射液不同重量比組，伏立康唑羥丙基環糊精-右旋 糖酐 40 為 1 8、1 10、1 12、1 15、1 18、1 20、1 25、1 30、1 40、1 50， 且羥丙基環糊精右旋糖酐40為1 0.25。制備方法參見制備實施例。實驗方法強光照射取供試品適量，分別置表面皿中，在照度為4500LX的光照箱內放置10 天，于5、10天取樣測定。
高溫條件取供試品適量，分別置于表面皿中，置60°C恒溫器中放置10天，于5、10 天取樣測定。考察項目有關物質及主藥含量。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2005版二部附錄VID)測定。色譜條件與系統適用性實驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.04mol/ L磷酸二氫銨溶液_乙腈(60 40)(用三乙胺調節pH值至6. 0)為流動相；檢測波長為 255nm。理論板數按伏立康唑峰計不低于3000。測定法精密稱取供試品適量(約相當于伏立康唑25mg)，用流動相溶解并制成每 lmL中含有伏立康唑0. lmg的溶液作為供試品溶液。另精密稱取伏立康唑對照品適量，用流 動相溶解并制成每lmL中含伏立康唑0. lmg的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液各 20 u 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，即得。有關物質的測定取供試品適量，加流動相制成每lmL中含0.3mg的溶液，作為供 試品溶液；精密量取供試品溶液適量，加流動相稀釋成每lmL中含伏立康唑3 y g的溶液，作 為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件試驗，取對照溶液20 yl，注入液相色譜儀，調節儀 器檢測靈敏度，使主成分色譜峰峰高約為記錄儀滿量程的10% 20%。再取上述兩種溶液 各20 yl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰面積之和，不得大于對照溶液主峰 面積(1.0% )。實驗結果見表1、表2。表1本發明組合物的光照實驗考察
10 天0.7897.2 表2本發明組合物的高溫實驗考察 由表1、表2結果可以看出，在相同的光照和高溫條件下，本發明組合物1 8組 放置10天后，有關物質升高幅度較大，主藥含量下降較大；本發明組合物1 10、1 12、 1 15、1 18、1 20,1 25、1 30,1 40,1 50組的有關物質和主藥含量基本不 變或者變化很小；說明，伏立康唑與包合穩定復合物配伍使用，有效的改善了伏立康唑的穩 定性，且包合穩定復合物的用量越大，效果越好，但是考慮到制劑可行性和節約成本，優選 伏立康唑與包合穩定復合物的重量比為1 10 40，優選1 10 30，更優選1 10 20。實驗例2本發明藥物組合物凍干粉針劑加速試驗考察
供試品本發明凍干粉針劑，處方1-8，制備方法見實施例；市售伏立康唑凍干粉 針劑，規格200mg/支，市購。實驗方法將供試品在溫度為40士2°C、相對濕度為75士5%的條件下放置6個月， 分別于3和6月取樣測定。考察項目有關物質及主藥含量，測定方法見實驗例1。實驗結果見表3。表3加速試驗結果 表3結果表明，經加速試驗考察6個月，本發明伏立康唑凍干粉針劑的含量和有關 物質變化幅度很小，而市售伏立康唑凍干粉針劑的含量降低幅度較大，有關物質有明顯增 加。所以與市售的伏立康唑凍干粉針劑相比，本發明伏立康唑凍干粉針劑在加速試驗條件 下具有很好的穩定性。具體實施例方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進-明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。
-步的詳細說
氫氧化鈉調節pH至5. 5
注射用水加至5000mL
共制備成1000支
處方6
伏立康唑50g羥丙基環糊精-右旋糖酐20復合物1250g(羥丙基環糊精1000g，右 旋糖酐250g)
氫氧化鈉調節pH至5. 5
注射用水加至5000mL
共制備成1000支
處方7:
伏立康唑50g 羥丙基環糊精-右旋糖酐20復合物1500g(羥丙基環糊精1250g，右 旋糖酐250g)
氫氧化鈉調節pH至5. 5
注射用水加至5000mL
共制備成1000支
處方8 :
伏立康唑50g羥丙基環糊精-右旋糖酐20復合物2000g(羥丙基環糊精1800g，右 旋糖酐200g)氫氧化鈉調節pH至5. 5注射用水加至5000mL_共制備成1000支1)量取處方量80 %的注射液用水加處方量的羥丙基_ 0 _環糊精，攪拌使羥丙 基環糊精完全溶解；2)將處方量的伏立康唑加入到溶解好的羥丙基_環糊精水溶液中，邊加邊攪 拌，使伏立康唑盡可能包合完全；3)加入處方量的右旋糖酐(20、40或70)復合物，攪拌使溶解；4)用2M的氫氧化鈉溶液調節溶液的pH值，使pH值調節到5. 5左右；繼續加注射 用水至全量；5)加入配液量0. 的針用活性炭，保溫50°C攪拌lOmin，過濾脫炭；6) 0.22um的微孔濾膜精濾；7)半成品檢驗；
8)分裝、凍干;9)成品全檢，包裝、入庫。凍干工藝欲凍設定冷凍干燥機導熱油(擱板)溫度為_45°C，開機制冷，使制品溫度降 至-40°C左右，保溫約lh。升華干燥保溫結束，開始抽真空和擱板升溫，使溫度自-40°C至_25°C升溫速率 每小時不高于3°C，進行升華干燥。升溫干燥1 擱板逐漸升溫，以每小時不高于5°C的速率升溫干燥，升溫至約0°C。升溫干燥2 擱板快速升溫，以每小時不高于10°C的速率升溫干燥，自0°C升溫至 40°C，在40°C左右下保溫約2h。
權利要求
一種藥物組合物，其特征在于，含有伏立康唑與包合穩定復合物。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，伏立康唑與包合穩定復合物的重量 比為1 10 40。
3.如權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，伏立康唑與包合穩定復合物的重量 比為1 10 30。
4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，伏立康唑與包合穩定復合物的重量 比為1 10 20。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述包合穩定復合物包括羥丙 基-環糊精_右旋糖酐復合物，羥丙基_環糊精_聚乙烯吡咯烷酮復合物，羥丙 基-環糊精-聚乙二醇復合物，羥丙基_環糊精_羥乙基淀粉復合物。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述包合穩定復合物為羥丙 基-0 -環糊精_右旋糖酐復合物。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述羥丙基-環糊精-右旋糖酐 復合物中羥丙基環糊精與右旋糖酐的重量比為1 0.1 0.5。
8.如權利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述羥丙基-環糊精-右旋糖酐 復合物中羥丙基環糊精與右旋糖酐的重量比為1 0.2 0.3。
9.如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述羥丙基-環糊精-右旋糖酐 復合物中的右旋糖酐選自右旋糖酐20、右旋糖酐40、右旋糖酐70。
10.如權利要求1 9任一權利要求所述的藥物組合物，其特征在于，制成凍干粉針劑。
全文摘要
本發明屬于醫藥技術領域，公開了伏立康唑與包合穩定復合物的藥物組合物及制備方法，該組合物伏立康唑與包合穩定復合物的重量比為1∶10～40。本發明組合物性質穩定，臨床用藥更加安全有效。
文檔編號A61K47/36GK101849945SQ200910019770
公開日2010年10月6日 申請日期2009年3月31日 優先權日2009年3月31日
發明者華榮慶, 吳建國, 吳浩山, 張在富 申請人:珠海億邦制藥有限公司