專利名稱：：一種煙酸和他汀類藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種藥物組合物及其制備，特別是一種煙酸和他汀類藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
：原發性高膽固醇血癥與混合血脂異常是一種臨床常見病、多發病，血清膽固醇濃度與動脈粥樣硬化、冠心病等心血管疾病的嚴重程度之間有顯著相關性。當血清膽固醇濃度升高時，動脈粥樣硬化的發生機率也大幅度提高。心血管疾病的治療己成為世界性難題，其發病率和死亡率均為首位，每年在全球奪走1200萬人的生命，接近世界人口總死亡數的1/4。高血脂是導致冠心病和中風的主要原因之一，而冠心病、中風等心腦血管疾病又是全球人口的主要死因。據中國成人血脂異常防治指南2007版指出，高脂血癥的治療藥物主要有以下幾種(1)三羥三甲基戊二酰-輔酶A還原酶抑制劑(他汀類)此類藥物發展最快，且市場占有絕對優勢，自1987年洛伐他汀問世以后，至今已有辛伐他汀(1988)、普伐他汀(1989)、氟伐他汀(1993)、阿托伐他汀(1997)、西伐他汀(1997，后撤市)、匹伐他汀(2003)等產品上市。這類藥物是細胞內膽固醇合成限速酶即三羥基三甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，是目前臨床上應用最廣泛的一類降脂藥。單獨使用一種降脂藥物存在諸多問題(1)作用局限(2)日用劑量大(3)不良反應發生率高。因此將煙酸和他汀類藥物制成復方制劑，符合臨床用藥習慣和治療學需求，具有明顯的特點和優勢(1)降血脂作用優勢互補(2)降低日用藥劑量(3)降低副作用發生率。美國專利US5260305首次公布了普伐他汀和煙酸及其衍生物的組合物。該專利中規定了每片或每粒膠囊中普伐他汀劑量范圍為1040mg，煙酸的劑量范圍為75~1500mg。該專利中煙酸和普伐他汀均為普通的速釋制劑。歐洲專利EP0969838、愛爾蘭專利IE970731、加拿大專利CA2273298、美國專利US6090830、世界專利WO199917774公布了一種煙酸和他汀類藥物組合物的制備方法，該方法是他汀類藥物制成普通速釋微球，煙酸制成緩釋微球，并將兩種微球按照一定比例裝入膠囊中。但是該專利存在著由于煙酸的劑量較大(臨床上最小劑量在500mg)，不能將他汀類藥物普通速釋微球和煙酸緩釋微球的粉末灌裝在0號膠囊中。美國KOS公司公開了較多的他汀類藥物和煙酸緩釋制劑的復方專利，歐洲專利EP1743644、EP1743630、EP1792616，世界專利W01999006035、WO1999006046,美國專利US20010006644、US20040053975、US20050255158。該組合物的制備方法是按煙酸緩釋制劑的單方專利US6080428的方法把煙酸制成一日一次給藥的緩釋片，然后以該緩釋片作為片芯，在該片芯上包衣一層含他汀類的衣膜，制成的復方制劑并作為一日一次給藥。該專利中的實施例存在著溶出度不合格(30min內溶出度低于75%)的問題。另外，由于包完辛伐他汀層后沒有進一步包保護層，故該專利得到的制劑在放置過程中存在有關物質超標的問題。韓國CHONGKUNDANG(鐘根堂)制藥株式會社于2007年公布了一些他汀類藥物和煙酸緩釋制劑的組合物專利，包括韓國專利KR20070063350、世界專利WO2007069827。該組合物中煙酸的制備方法是將煙酸、HPMC、聚環氧乙烷、二氧化硅、碳酸氫鈉過30目篩、混勻，加入硬脂酸再混勻，壓片即可。他汀類藥物特指的是辛伐他汀，辛伐他汀是通過包衣的方式包在煙酸緩釋層外。辛伐他汀速釋層是由辛伐他汀、HPMC、PEG-6000、聚維酮、交聯聚維酮、普羅沙姆407、聚丙烯酸樹脂EudragitEPO、HP-p-環糊精、乙醇、山梨醇、檸檬酸、BHA(丁羥茴醚)、二氯甲垸、吐溫80、SLS、滑石粉等一種或多種成分組成。為了保持辛伐他汀的穩定，在辛伐他汀的外層包衣一層保護層或稱為隔離層，該層由HPMC、PEG6000和二氧化鈦組成。但該專利制備得到的制劑在放置過程中存在有關物質超標的問題。中國專利CN03100575.6涉及到一種治療高血脂癥的組合物，其中含有有效量的下述組合物(1)煙酸或煙酸的衍生物中的一種或一種以上；(2)3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑他汀類化合物中的一種或一種以上；以及可藥用的輔料。所述的有效量的活性成分(1)與有效量的活性成分(2)的重量比是5100:1。但該專利保護的是阿昔莫司和洛伐他汀的組合物。中國專利CN02129253.1涉及一種含有煙酸和他汀類藥物的藥物，為一種雙層片，其中一層含有臨床有效量的煙酸及制劑學上可接受的緩釋制劑輔料，另一層含有臨床有4效量的他汀類藥物及制劑學上可接受的速釋或緩釋制劑輔料。中國專利CN200580017017.7公布了一種用于口服的煙酸緩釋組合物，包含煙酸、由親水性聚合物和疏水性聚合物組成的用于緩釋的載體、和藥學可接受的添加劑，所述親水性聚合物是聚環氧乙烷和天然膠，所述組合物能維持煙酸的恒定釋放速率。該專利實際上是制備煙酸緩釋片的單方專利。德國專利DE1081229B、DE1094457B，英國專利GB922458A、GB922459A描述了通過水解乙烯基而制備聚乙烯醇在聚乙二醇上的接枝共聚物的方法，及其在紡織品和化妝品中作為保護膠體、水溶性包裝材料、上漿劑和整理劑的用途。這些專利是首次將聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物應用于工業生產。2008年6月4日，美國FDA批準了聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(3:1)用于速釋包衣材料，商品名為KollicoatIR，用KollicoatIR包衣的布洛芬片新藥申請(ANDA75-661)成功后，KollicoatIR也隨之獲得了批準。這是該新型聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物首次通過美國官方的安全評價。KollicoatIR的功能性和安全性均獲得了肯定評估。聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(KollicoatIR)與低粘度的羥丙甲纖維素(5mPa-s或3mPa，s)相比，具有粘度更低，成膜性更強的優點。作為包衣材料可以增加藥物的溶出度。
發明內容本發明所要解決的技術問題是提供一種煙酸和他汀類藥物組合物及其制備方法，其特點是他汀類藥物在貯藏過程中性質穩定，且溶出行為能符合中國藥典2005年版對制劑的釋放要求。本發明提供了一種煙酸和他汀類藥物組合物，含有煙酸緩釋片芯、他汀類藥物包衣層和保護層，其特征在于所述他汀類藥物包衣層含有他汀類藥物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或丁基羥基茴香醚，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與他汀類藥物的質量比例為1:22:1，丁基羥基茴香醚與他汀類藥物的質量比例為1:4001:40。本發明所說的煙酸和他汀類藥物組合物是指煙酸和洛伐他汀組合物或者煙酸和辛伐他汀組合物。煙酸為24h的緩釋制劑，他汀類藥物為普通速釋制劑。制備該煙酸和他汀類藥物組合物的制備方法，是先制備出煙酸緩釋片，而后以該片劑為片芯，包衣含他汀類藥物的包衣層，并在含他汀類藥物的包衣層外再包衣一層或多層胃溶型薄膜衣層作為保護層，其特征是含他汀類藥物的包衣液是以他汀類藥物為主藥，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物為主要包衣材料，丁基羥基茴香醚作為抗氧劑，含水的乙醇液作為溶劑制成。其中聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物為主要包衣材料，包衣材料中可以添加羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素、聚維酮等常見的胃溶性包衣材料。聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與他汀類藥物的比例為1:22:1(w/w)。含他汀類藥物的包衣液中BHA為抗氧劑，BHA與他汀類藥物的比例為1:4001:40(w/w)。溶劑是乙醇和純化水配制成一定比例的溶劑，乙醇和純化水的配比為9:1~2:8(v/v)。溶劑與他汀類藥物的比例為150:130:1(ml/g)。為了使他汀類藥物包衣附著在煙酸緩釋層上，選擇的包衣成膜材料必須有較好的成模性、塑性或柔韌性。為了使他汀類藥物在45min時溶出度在75。/。以上，選擇的包衣成膜材料制備出的薄膜衣必須粘度足夠的低。常用的薄膜包衣材料為HPMC，為了在胃腸道中迅速崩解并釋放出藥物，一般選擇粘度系數為6mPa*S或5mPa>S或3mPa's。但該材料的柔韌性不夠，在包衣過程中常常出現"裂片"現象。為了改善此裂片現象，通常需要加大HPMC用量或在包衣液中添加增塑劑，比如聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等，加大HPMC用量或在包衣液中添加增塑劑的結果是他汀類藥物的溶出度在45min時較低，小于75%。為了改善他汀類藥物的溶出度，可在包衣液中添加表面活性劑，比如十二垸基硫酸鈉、吐溫80、司盤80等(如韓國專利KR20070063350和世界專利WO2007069827中有較多實施例加入了一種或多種表面活性劑)。實驗結果表明，加入上述的表面活性劑可以改善他汀類藥物的溶出，但是在加速試驗考察中，他汀類藥物的有關物質超標。這就說明表面活性劑雖可改善他汀類藥物的溶出，但是常常造成他汀類藥物不穩定，即與他汀類藥物相容性較差。為了能夠解決這一矛盾，選擇了聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(3:1)(德國巴斯夫公司生產，商品名為KollicoatsiR)作為他汀類藥物的包衣材料，加速試驗考察結果表明，在相同條件下，使用KollicoatsiR作為包衣材料，他汀類藥物的有關物質最低，說明該包衣材料與他汀類藥物的相容性較好。另外，由于該材料的粘度低，柔韌性強，即使不加入表面活性劑，他汀類藥物的溶出度也較高。根據文獻，由于辛伐他汀結構中存在不穩定基團，即4-羥基-6氧合-2H-吡喃環，容易被氧化、水解、脫水和二聚化(GeorgeB.Smi他，LisaDiMichele,LawrenceF.Colwell，"a/.Autooxidationofsimvastatin[J.7^m/rerfra"，1993，49(21)，4447-4462)，需選用適宜的抗氧劑以提高片劑在貯存過程的穩定性。在實驗初期，選用了BHA為抗氧劑以提供弱酸環境有利于辛伐他汀的穩定(王永軍.辛伐他汀片中抗氧劑的選用[J].山東醫藥工業，2000，19(5):34-35)。在保護層的包衣中，為了不影響辛伐他汀的溶出，同時能夠將外界與辛伐他汀速釋層進行有效地隔絕，應選擇合適的保護層。實驗中選擇了卡樂康公司生產的32K包衣粉、OY透明型包衣粉作為保護層。本發明的優點他汀類藥物能夠在含0.5%十二烷基硫酸鈉(SLS)的0.01mol'L—1磷酸鹽緩沖液(pH7.0)中，轉速為100rpm，溫度37'C，45min時溶出度75%以上。圖1為本發明復方片劑的結構示意圖。圖2為實施例1中煙酸體外釋放曲線。圖中l鹽酸緩釋片芯2包衣層3保護層具體實施方式煙酸和他汀類藥物組合物的制備方法，可通過以下實施方式進一步詳述本發明。實施例l煙酸和洛伐他汀組合物的制備方法如下A:煙酸緩釋層的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按處方量稱取煙酸、HPMCK4M(內加)和聚維酮K9D,置于快速攪拌制粒機(KJZ-10型，上海信誼制藥技術裝備公司)中混合15min，以純化水作為潤濕液，加入快速攪拌制粒機中快速攪拌并快速剪切2min，將制得的濕顆粒在干燥箱中65士5'C干燥8h，使水分<2%(wt)，過16目篩整粒，加入HPMCk4m(外加)和硬脂酸，混勻，在旋轉式壓片機(C&C800型，北京創博佳維科技有限公司)上采用0>15.8乂9.2111111橢圓形沖壓片，片重為710mg，控制藥片硬度為150~200N。B:洛伐他汀層的包衣取處方量的95%乙醇，先后加入BHA和洛伐他汀，攪勻，再依次加入純化水、KollicoatIR，攪勻，作為包衣液。取煙酸緩釋層的藥片，置于高效包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)，控制進風口的溫度為60'C，控制進氣壓為0.3MPa，控制片溫保持在344(TC，控制包衣機的轉速為712rpm。包衣終點是通過控制藥片的增重進行的。在開始包衣前，隨機取藥片50片，稱重，計算得每片的平均重量Wo。在包衣過程中和結束時，隨機取藥片50片，稱重，計算得每片的平均重量Wp在包衣終點時，滿足1.053W。時停止包衣。C:保護層的包衣配制固含量為10%(w/w)32K型胃溶型(上海卡樂康公司生產)包衣液，配制固含量為8%(w/w)OY型胃溶型(上海卡樂康公司生產)包衣液。取已包洛伐他汀層后的藥片，置于高效包衣機(BGB-5B型，溫州市制藥設備廠)，控制進風口的溫度為70°C,控制進氣壓為0.3MPa，控制片溫保持在3545'C，控制包衣機的轉速為7-12rpm。包衣終點是通過控制藥片的增重進行的。321(層藥片的增重在約2.5%(w/w)，OY層藥片的增重在約1.2%(w/w)。實施例2煙酸和辛伐他汀組合物的制備方法如下A:煙酸緩釋層的制備同實施例l。B:辛伐他汀層的包衣包衣方法同實施例1。處方如下洛伐他汀BHAKollicoatIR95%乙醇(v/v)純化水20gO.lg17g400g300g8辛伐他汀20gBHAO.lgKollicoatIR20g95%乙醇(v/v)900g純化水500g包衣終點是通過控制藥片的增重進行的。在開始包衣前，隨機取藥片50片，稱重，計算得每片的平均重量Wo。在包衣過程中和結束時，隨機取藥片50片，稱重，計算得每片的平均重量W,。在包衣終點時，滿足W^1.057Wo時停止包衣。C:保護層的包衣同實施例l。實施例3~7煙酸和洛伐他汀組合物的制備方法。按表1配制得到不同的洛伐他汀層包衣液。煙酸緩釋層制備、洛伐他汀層包衣、保護層包衣見實施例l。表1實施例3~7中洛伐他汀層包衣液的處方實施例3實施例4實施例5實施例6實施例7洛伐他汀20g20g20g20g20gBHAO.lg0.2g0.3g0.4g0.5gKollicoatIR10g15g20g30g40g95%乙醇540ml750ml譜ml850ml600ml純化水60ml250ml300ml1000ml2400ml實施例8~12煙酸和辛伐他汀組合物的制備方法。按表2配制得到不同的辛伐他汀層包衣液。煙酸緩釋層制備、辛伐他汀層包衣、保護層包衣見實施例2。表2實施例8~12中辛伐他汀層包衣液的處方實施例8實施例9實施例10實施例11實施例12辛伐他汀20g20g20g20g20gBHAO.lg0.2g0.3g0.4g0.5gKollicoatIR10g15g20g30g40g95%乙醇540ml750ml辦ml850ml600ml純化水60ml250ml300ml1000ml2400ml煙酸含量的紫外分析:取樣品，照《中國藥典》2005年版附錄紫外測定法中的方法，以263mn為工作波長測定煙酸的含量。煙酸釋放度的測定取樣品，照《中國藥典》2005年版附錄釋放度測定法和溶出度測定法中的方法，以水為溶出介質，體積為卯OmL，轉速為100rpm，分別在1、3、6、9、12、16、20和24h取出2mL，同時補充同體積的溶液，濾過，取續濾液加水制成適合濃度的溶液，作為供試品溶液，另精密稱取煙酸對照品適量，加水溶解并定量稀釋制成濃度為10fi『mL—1的溶液，作為對照品溶液。分別在263mn波長處測定吸收度。以外標法計算煙酸在各個取樣時間點的釋放度。實施例1中煙酸的釋放曲線見圖2。圖中可以看出，6個月加速試驗后煙酸釋放行為基本一致。辛伐他汀/洛伐他汀的HPLC分析色譜柱AgilentZORBAXSB-ds色譜柱(4.6xl50mm，5|im);流動相乙腈-0.025mol丄"磷酸二氫鈉(pH4.5)(65:35);檢測波長238mn;流速l.OmL'min-1;柱溫35°C;進樣量lOjlL。辛伐他汀或洛伐他汀的溶出度測定取樣品6片，照溶出度測定第一法操作，以含0.5%十二垸基硫酸鈉(SLS)的0.01mol'L"磷酸鹽緩沖液(pH7.0)為溶出介質，轉速為100rpm，依法操作，經45min時，取溶出液續濾液作為供試品溶液。另取辛伐他汀或洛伐他汀對照品適量，精密稱定，加上述溶液溶解并制成每lmL中約含IO嗎的溶液作為對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液各10pL，注入液相色譜儀中，記錄色譜圖，以外標法計算每片藥物中辛伐他汀或洛伐他汀的溶出度。0天和60土rC加速試驗14天時辛伐他汀/洛伐他汀的溶出度見表1。表1溶出度測定結果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>辛伐他汀/洛伐他汀的有關物質測定取樣品10片置于200mL容量瓶中，加入乙睛-O.OSmol'L-1醋酸鈉溶液(pH4.0)(80:20)，超聲15min，靜置，過濾，精密量取續濾液5mL，用上述緩沖液稀釋至25mL，搖勻，作為供試品溶液。取供試品溶液20nL，注入液相色譜儀中，記錄色譜圖，以面積歸一法計算辛伐他汀的有關物質。洛伐他汀有關物質的測定同辛伐他汀。復方制劑的穩定性試驗取上述實施例樣品1~12模擬市售包裝，在溫度40i3'C條件下放置6個月，加速考察樣品的穩定性。由于煙酸在常溫和較高溫度下均較穩定，故沒有對煙酸進行穩定性研究，而對辛伐他汀或洛伐他汀進行了研究。按照"辛伐他汀/洛伐他汀的有關物質測定的方法"的方法，計算實施例樣品1~12的穩定性，見表2。表2穩定性試驗結果<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>權利要求1、一種煙酸和他汀類藥物組合物，含有煙酸緩釋片芯、他汀類藥物包衣層和保護層，其特征在于所述他汀類藥物包衣層含有他汀類藥物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或丁基羥基茴香醚，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物與他汀類藥物的質量比例為1∶2～2∶1，丁基羥基茴香醚與他汀類藥物的質量比例為1∶400～1∶40。2、根據權利要求1所述的煙酸和他汀類藥物組合物，其特征在于所述他汀類藥物為洛伐他汀或者辛伐他汀。3、一種制備權利要求1或2所述煙酸和他汀類藥物組合物的制備方法，是先制備出煙酸緩釋片，而后以該片劑為片芯，包衣含他汀類藥物的包衣層，并在含他汀類藥物的包衣層外再包衣一層或多層胃溶型薄膜衣層作為保護層，其特征是含他汀類藥物的包衣液是以他汀類藥物為主藥，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物為主要包衣材料，丁基羥基茴香醚作為抗氧劑，含水的乙醇液作為溶劑制成。4、根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物為主要包衣材料，包衣材料中添加羥丙甲纖維素、甲基纖維素或聚維酮等常見的胃溶性包衣材料。5、根據權利要求3所述的制備方法，其特征在于所述溶劑是乙醇和純化水配制而成，乙醇和純化水的體積配比為9:1~2:8，溶劑與他汀類藥物的比例為30150ml/g。全文摘要本發明提供了一種煙酸和他汀類藥物組合物及其制備方法，該組合物含有煙酸緩釋片芯、他汀類藥物包衣層和保護層，其特征在于所述他汀類藥物包衣層含有他汀類藥物、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物或丁基羥基茴香醚。該制備方法是先制備出煙酸緩釋片，而后以該片劑為片芯，通過包衣在該片芯上附著上含他汀類藥物的衣層，并在含他汀類藥物的衣層外再包衣一層或多層胃溶型薄膜衣層，含他汀類藥物的包衣液是以他汀類藥物為主藥，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物為主要包衣材料，丁基羥基茴香醚作為抗氧劑，含水的乙醇液作為溶劑制成。文檔編號A61K31/366GK101574344SQ20091001598公開日2009年11月11日申請日期2009年6月8日優先權日2009年6月8日發明者宋慧智,曹文冰,李芳明,民楊,洋汪,王洪波申請人:山東新華制藥股份有限公司