專利名稱：：注射用12種復合維生素脂質體及其制備方法
技術領域：
：本發明涉及12種復合維生素脂質體凍干制劑及其制備方法。
背景技術：
：維生素又名維他命，是維持人體生命活動必需的一類有機物質，也是保持人體健康的重要活性物質。維生素在體內的含量很少，但在人體生長、代謝、發育過程中卻發揮著重要的作用，缺乏時可導致代謝障礙，而引致多種疾病。目前國內生產的維生素制劑大多以單獨成分給藥，復合維生素制劑較少，而且劑型多為片劑和膠囊的口服制劑，大大限制了人體對不同維生素的吸收，致使用藥麻煩，也可能影響用藥安全。包含水溶性維生素和脂溶性維生素的復合維生素制劑，可以使人體全面吸收所需維生素，克服了單一維生素的作用局限性，更易被患者接受。然而，大多數維生素均不穩定，極易氧化，見光易分解變質，長期儲存后失效，現有技術披露的制備含水溶性維生素和脂溶性維生素的劑型時，也容易造成維生素分解，影響其療效。因此，采用一種新方法制備復合維生素制劑成為當前迫切需要。現有技術CN200610054218.0公開了一種制含多種維生素的凍干制劑的方法，水溶液維生素和脂溶性維生素是先與輔料混合，未形成脂質體，不利于最終產品的穩定性。本發明的制備方法與其不同，通過用脂質體進行包裹維生素，并采用特定的緩沖體系，經證明進一步提高其穩定性。
發明內容針對目前大多維生素穩定性差，存在單一性和質量問題的缺陷，本發明提供了一種復合維生素脂質體凍干制劑及其制備方法，通過用脂質體進行包裹，解決了穩定性問題并提高其療效。本發明采用如下技術方案一種復合維生素脂質體凍干制劑，是由大豆卵磷脂和甘氨膽酸所形成的脂質體包封12種維生素制成的復合物維生素凍干制劑。12種維生素是選自視黃醇棕櫚酸酯、四水合硫胺磷酸酯、核黃素磷酸鈉、鹽酸吡多辛、氰鈷胺、膽骨化醇、抗壞血酸、消旋a-生育酚、D-生物素、煙酰胺、葉酸、右泛醇<制備1000瓶單位劑型所需的以上各組分的重量配比為:視黃醇棕櫚酸酯280420萬單位煙酰胺41.450.6g四水合硫胺磷酸酯.22~6.38g葉酸332496mg核黃素磷酸鈉'106.24g右泛醇14.5417.77mg鹽酸吡卩多辛氰鈷胺4.95~6.05g4.8~7.2mg大豆卵磷脂100150g甘氨膽jU0170g膽骨化醇抗壞血酸17.6萬單位112.5~137.5g枸櫞!《0g消旋a-生育酚9.181L22g甘氨酸200300gD-生物素55'282'5mg枸櫞酸和枸櫞酸鉀的溶液構成優選的緩沖系統。甘氨酸作為優選的凍干支持劑。本發明還提供了一種制備上述12種復合維生素脂質體凍干制劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)稱取大豆卵磷脂、甘氨膽酸，用適量的氯仿使其溶解，混合均勻，然后將形成的溶液減壓去除氯仿，制備脂質膜；(2)配制pH值為6.08.0的枸櫞酸和枸櫞酸鉀的緩沖液，將該緩沖液加入到步驟(1)中制的脂質膜中，待其完全水化后，用均漿機制備脂質體，備用；(3)稱取12種維生素，將煙酰胺、四水合硫胺磷酸酯、葉酸、核黃素磷酸鈉、右泛醇、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺、抗壞血酸、D-生物素溶解于注射用水，將視黃醇棕櫚酸酯、膽骨化醇、消旋a-生育酚溶解于無水乙醇，將水溶液和無水乙醇溶液分別經微孔濾膜過濾除菌后，混合均勻，在5060。C水浴保溫；(4)將步驟(2)中制得的脂質體加入到步驟(3)制得的預熱的維生素溶液中，再加入甘氨酸，506(TC水浴中保溫2030分鐘，不時振搖，然后經微孔濾膜過濾除菌；(5)將過濾除菌后半成品凍干，得成品。上述所述的制備方法中，選用0.22pm的微孔濾膜過濾除菌。脂質體屬微型膠囊的新劑型。脂質體的主要成分是磷脂和甘氨膽酸，二者都有親水和疏水兩種基團，其分子相互間隔，定向排列形成疏水基向內，親水基向外的類脂質雙分子層。在脂質體內部為水相，水溶性藥物可以被包封在脂質體的內部。在磷脂雙分子層中有一個疏水的微環境，疏水性物質或兼性分子可與脂質雙層疏水基團結合而嵌入脂質體的膜內或插入脂質體膜中。脂質體的基本組分磷脂是生物體內固有的成分，無毒、無免疫原性，可以在體內降解，因此脂質體是作為藥物載體的最佳選擇之一。現有技術CN200610054218.0公開了一種制含多種維生素的凍干制劑的方法，先將大豆磷脂與水溶性維生素用乙醇溶解，再把單獨制得甘氨膽酸的水溶液，將兩溶液混合之后再加入水溶性維生素的水溶液，最后過濾、凍干。該方法中，大豆磷酸甘氨膽酸作為增溶劑使用，產生包裹維生素膠束，并未完全包封維生素，容易產生分解。本發明是先制得脂質體，再將水溶性維生素和脂溶性維生素的熱混合物同時進行包封，能實現維生素的完全包封，更利于其避免分解和增進溶解，實現靜脈給藥，不僅解決了水溶性和脂溶性維生素不能同時給藥的缺陷，還解決了多種維生素同時存在的質量穩定性問題，藥效作用顯著提高，而且毒副作用也相對減少。本發明的脂質體的粒徑位于150nm200nm之間，藥物包裹率可達99.9%，生產過程中關鍵的均粒步驟可由高效的高壓均漿器來完成，簡單易操作，促進該制劑的工業化生產。本發明提供的復合維生素脂質體制劑，進行穩定性試驗考察，在高溫60°C、光照4500Lx條件下放置IO天，各項檢測指標均無明顯變化；在高溫40°C、相對濕度75%士5%條件下加速試驗6個月，各項檢測指標沒有明顯變化；在高溫25'C、相對濕度60%±10%條件下長期試驗18個月，各項檢測指標沒有明顯變化。本發明提供的復合維生素脂質體制劑，進行急性毒性試驗、異常毒性試驗和熱源檢查，均符合規定，安全性得到證明，具體實驗結果參見下文。具體實施方式實例112種復合維生素脂質體凍干制劑配方IOOO瓶單位劑型所需要組分的量視黃醇棕櫚酸酯420萬單位煙酰胺50.6g四水合硫胺磷酸酯&38g葉酸496mg核黃素磷酸鈉6.24g右泛醇17.77mg鹽酸吡p多辛6.05g大豆卵磷脂150g氰鈷胺7.2mg甘氨膽酸170g膽骨化醇26.4萬單位枸櫞酸35g抗壞血酸137.5g枸櫞酸鉀60g消旋a-生育酚H.22g甘氨酸，gD-生物素82.5mg制備工藝(1)稱取大豆卵磷脂、甘氨膽酸，用適量的氯仿使其溶解，混合均勻，然后將形成的溶液減壓去除氯仿，制備脂質膜；(2)配制pH值為6.0~8.0的枸櫞酸和枸櫞酸鉀的緩沖液，將該緩沖液加入到步驟(1)中制的脂質膜中，待其完全水化后，用均漿機制備脂質體，備用；(3)稱取12種維生素，將煙酰胺、四水合硫胺磷酸酯、葉酸、核黃素磷酸鈉、右泛醇、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺、抗壞血酸、D-生物素溶解于注射用水，將視黃醇棕櫚酸酯、膽骨化醇、消旋a-生育酚溶解于無水乙醇，將水溶液和無水乙醇溶液分別經微孔濾膜過濾除菌后，混合均勻，在506(TC水浴保溫；(4)將步驟(2)中制得的脂質體加入到步驟(3)制得的預熱的維生素溶液中，再加入甘氨酸，506(TC水浴中保溫2030分鐘，不時振搖，然后經0.22|im的微孔濾膜過濾除菌；(5)將過濾除菌后半成品凍干，得成品。實例212種復合維生素脂質體凍干制劑配方IOOO瓶單位劑型所需要組分的量視黃醇棕櫚酸酯280萬單位煙酰胺41-4g四水合硫胺磷酸酯522g葉酸332mg核黃素磷酸鈉5'1()g右泛醇"^mg<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>制備工藝采用如實施例1的生產方法制得實施例2的產品。實例312種復合維生素脂質體凍干制劑配方IOOO瓶單位劑型所需要組分的量視黃醇棕櫚酸酯350萬單位煙酰胺46.0g四水合硫胺磷酸酯5.80g葉酸414mg核黃素磷酸鈉5.67g右泛醇16.15mg鹽酸吡眵辛5.50g大豆卵磷脂112.5g氰鈷胺6.0mg甘氨膽酸140g膽骨化醇22.0萬單位枸櫞酸30.8g抗壞血酸125.0g枸櫞酸鉀41.6g消旋a-生育酚10.20g甘氨酸250gD-生物素69.0mg制備工藝采用如實施例1的生產方法制得實施例3的產品。實例4質量研究分別將以上實施例1-3的產品以及采用CN200610054218.0公開方法制得樣品(樣品A)在高溫6(TC、光照4500Lx條件下放置IO天進行影響因素試驗考察，結果見表l;在高溫4(TC、相對濕度75%±5%條件下6個月，進行加速試驗考察,結果見表2;在高溫25'C、相對濕度60%士10%條件下18個月，進行長期試驗考察，檢測各項質量指標的變化，數據結果見表3。表1影響因素結果時間樣品性狀酸度澄清度與顏色干燥失重含量(%)樣品A橙黃色塊狀物5.9澄清；橙黃色1.15均合格o天實施例1橙黃色塊狀物6.0澄清；橙黃色0.86均合格實施例2橙黃色塊狀物6.1澄清；橙黃色0.88均合格實施例3橙黃色塊狀物5.9澄清；橙黃色0.91均合格10天咼溫60。C樣品A實施例1橙黃色塊狀物橙黃色塊狀物6.36.0澄清；澄清；橙黃色橙黃色1.170.87不合格均合格實施例2橙黃色塊狀物6.0澄清；橙黃色0.89均合格實施例3橙黃色塊狀物5.9澄清；橙黃色0.90均合格10天光照4500Lx樣品A實施例1實施例2實施例3橙黃色塊狀物橙黃色塊狀物橙黃色塊狀物橙黃色塊狀物6.25.96.05.9澄清；澄清；澄清；澄清；橙黃色橙黃色橙黃色橙黃色1.130.850.870.92不合格均合格均合格均合格表2加速試驗結果時間樣品性狀酸度澄清度與顏色干燥失重含量(%)l月樣品A橙黃色塊狀物5.9澄清；橙黃色1.14均合格實施例1橙黃色塊狀物5.9澄清;橙黃色0.89均合格實施例2橙黃色塊狀物6.1澄清;橙黃色0.85均合格實施例3橙黃色塊狀物6.1澄清;橙黃色0.83均合格樣品A橙黃色塊狀物6.0澄清;橙黃色1.17均合格2月實施例1橙黃色塊狀物6.0澄清;橙黃色0.84均合格實施例2橙黃色塊狀物5.9澄清;橙黃色0.87均合格實施例3橙黃色塊狀物5.9澄清;橙黃色0.85均合格樣品A橙黃色塊狀物6.1澄清;橙黃色1.09不合格3月實施例1橙黃色塊狀物5.9澄清;橙黃色0.82均合格實施例2橙黃色塊狀物6.0澄清;橙黃色0.89均合格實施例3橙黃色塊狀物5.8澄清;橙黃色0.86均合格樣品A橙黃色塊狀物6.3渾濁;橙黃色L12不合格6月實施例1橙黃色塊狀物5.8澄清;橙黃色0.85均合格實施例2橙黃色塊狀物5.9澄清;橙黃色0.84均合格實施例3橙黃色塊狀物5.8澄清;橙黃色0.88均合格表3長期試驗結果時間樣品性狀酸度澄清度與顏色干燥失重含量(%)樣品A橙黃色塊狀物6.0澄清；橙黃色1.11均合格3月實施例1橙黃色塊狀物6.0澄清；橙黃色0.87均合格實施例2橙黃色塊狀物6.1澄清；橙黃色0.84均合格實施例3橙黃色塊狀物5.9澄清；橙黃色0.85均合格樣品A橙黃色塊狀物6.1澄清；橙黃色1.08不合格6月實施例1實施例2橙黃色塊狀物橙黃色塊狀物6.06.0澄清；澄清；橙黃色橙黃色0.890.86均合格均合格實施例3橙黃色塊狀物5.8澄清；橙黃色0.83均合格樣品A橙黃色塊狀物6.2澄清；橙黃色1.19不合格9月實施例1實施例2橙黃色塊狀物橙黃色塊狀物5.95.9澄清；澄清；橙黃色橙黃色0.840.89均合格均合格實施例3橙黃色塊狀物5.8澄清；橙黃色0.88均合格12月樣品A橙黃色塊狀物6.4渾濁；橙黃色1.21不合格實施例1橙黃色塊狀物6.0澄清；橙黃色0.85均合格實施例2橙黃色塊狀物5.9澄清；橙黃色0.81均合格實施例3橙黃色塊狀物5.7澄清；橙黃色0.82均合格樣品A橙黃色塊狀物6,5渾濁；橙黃色1.23不合格實施例1橙黃色塊狀物5.9澄清；橙黃色0.90均合格18月實施例2橙黃色塊狀物5.8澄清；橙黃色0.89均合格實施例3橙黃色塊狀物5.7澄清；橙黃色0.87均合格結論經影響因素10天、加速6月和長期18月后，本發明制得的產品質量符合標準要求，而且各項質量指標無明顯變化，均符合質量標準，說明了本發明的產品質量穩定性很好；專利CN200610054218.0公開方法制得的樣品A酸度變化較大，澄清度稍變渾濁，各成分含量變化較大，超出標準范圍。說明本發明產品的穩定性遠遠高于現有技術的產品。權利要求1、12種復合維生素脂質體凍干制劑，特征在于其是由大豆卵磷脂和甘氨膽酸所形成的脂質體包封視黃醇棕櫚酸酯、四水合硫胺磷酸酯、核黃素磷酸鈉、鹽酸吡多辛、氰鈷胺、膽骨化醇、抗壞血酸、消旋α-生育酚、D-生物素、煙酰胺、葉酸、右泛醇等12種維生素制成的凍干制劑。2、權利要求1所述的制劑，其特征在于制得1000瓶單位劑型所需的各組分的重量配比為視黃醇棕櫚酸酯280420萬單位煙酰胺41.450.6g四水合硫胺磷酸酯5.226.38g葉酸332496mg核黃素磷酸鈉5.10~6.24g右泛醇14.5417.77mg鹽酸吡眵辛4.95~6.05g大豆卵磷脂腦150g氰鈷胺4.87.2mg甘氨膽酸110170g膽骨化醇17.6萬單位枸櫞酸560g抗壞血酸112.5~137.5g枸櫞酸鉀560g消旋a-生育酚9.18~11.22g甘氨酸200300gD-生物素55.282.5mg3、一種制備權利要求1-2所述的復合維生素脂質體凍干制劑的方法，其特征在于包括如下步驟(1)稱取大豆卵磷脂、甘氨膽酸，用適量的氯仿使其溶解，混合均勻，然后將形成的溶液減壓去除氯仿，制備脂質膜；(2)配制pH值為6.08.0的枸櫞酸和枸櫞酸鉀的緩沖液，將該緩沖液加入到步驟(1)中制的脂質膜中，待其完全水化后，用均漿機制成脂質體，備用；(3)稱取12種維生素，將煙酰胺、四水合硫胺磷酸酯、葉酸、核黃素磷酸鈉、右泛醇、鹽酸吡哆辛、氰鈷胺、抗壞血酸、D-生物素溶解于注射用水，將視黃醇棕櫚酸酯、膽骨化醇、消旋ot-生育酚溶解于無水乙醇，將水溶液和無水乙醇溶液分別經微孔濾膜過濾除菌后，混合均勻，在506(TC水浴保溫；(4)將步驟(2)中制得的脂質體加入到步驟(3)制得的預熱的維生素溶液中，再加入甘氨酸，506(TC水浴中保溫20~30分鐘，不時振搖，然后經微孔濾膜過濾除菌；(5)將過濾除菌后半成品凍干，得成品。4、權利要求4所述的復合維生素脂質體凍干制劑的制備方法，其中選用0.22pm的微孔濾膜過濾除菌。全文摘要12種復合維生素脂質體凍干制劑，其特征在于是該制劑是由大豆卵磷脂和甘氨膽酸所形成的脂質體包封視黃醇棕櫚酸酯、四水合硫胺磷酸酯、核黃素磷酸鈉、鹽酸吡多辛、氰鈷胺、膽骨化醇、抗壞血酸、消旋α-生育酚、D-生物素、煙酰胺、葉酸、右泛醇等12種維生素制成的凍干制劑。文檔編號A61K9/127GK101491499SQ20091001425公開日2009年7月29日申請日期2009年2月19日優先權日2009年2月19日發明者陶靈剛申請人:陶靈剛