專利名稱：：一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于藥物制劑領域，具體地說是一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
：煙酸又稱尼可丁酸，屬B族維生素的一種，是治療高脂血癥的有效藥物之一，它可降低低密度脂蛋白、甘油三酯的含量，升高高密度脂蛋白的含量。洛伐他汀是一種羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，為臨床上降低膽固醇的首選藥物。臨床研究證明，同時服用這兩種藥物所具有的緩解高膽固醇血癥療效明顯優于僅服用任一單方制劑。兩者合并用藥可以總體改善血脂脂肪狀況。中國專利號ZL200510112698.7，公開了"一種復方煙酸緩釋膠囊及其制備方法"，將上述兩種單方制劑分別制成緩釋和速釋小丸，混裝入膠囊制成復方膠囊制劑。雖然實現了兩藥合一，能夠促使各組分在體內發揮藥效的協同作用。但是，小丸包衣制劑生產工藝比較復雜，包衣材料對存放條件要求較高，在高溫和低溫的條件下都很容易發生變質，包衣后的小丸制劑在存放過程中，其釋藥速率很難穩定的控制在理想狀態。
發明內容本發明提出一種復方制劑，主要用于治療高膽固醇血癥，通過有效控制藥物的釋放，使血藥濃度更加平穩，減少普通制劑的波動現象和毒副作用、服用次數少，制備工藝簡單，適合工業化生產的洛伐他汀煙酸緩釋制劑及其制備方法。本發明目的是由以下技術方案實現的-一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑，其特征在于按重量配比，每片制劑含煙酸500mg，洛伐他汀20mg;采用骨架片制備技術，將煙酸制成緩釋部分，將洛伐他汀制成速釋部分，再將兩部分壓制成復方緩釋片，具體制備方法如下-(1)按下述重量配比，煙酸500mg,HPMCK100M骨架材料120140mg，PVPK90粘合劑50mg，硬脂酸鎂6.5mg，制成煙酸緩釋層顆粒；(2)按下述重量配比，洛伐他汀20mg，羧甲基淀粉鈉5mg,微晶纖維素25mg，淀粉15mg,乳糖15mg，PVPK30粘合劑5mg，硬脂酸鎂lmg制成洛伐他汀速釋層顆粒；(3)將煙酸緩釋層顆粒和洛伐他汀速釋層顆粒采用雙層壓片技術，經兩次壓制成洛伐他汀煙酸緩釋片。洛伐他汀對降低LDL(low-densitylipoprotein,低密度脂蛋白)具有顯著效果，但對增加HDL(high-densitylipoprotein,高密度脂蛋白)作用較弱。煙酸的作用正相反，有很強的增加HDL作用，但降低LDL作用較弱。兩者都能降低血清甘油三酯水平。有關研究表明，聯合使用煙酸和洛伐他汀的作用是相加的，緩解高膽固醇血癥療效要比僅服用單方制劑更為明顯。煙酸用于治療高血脂癥需一日服用三次，每次l-2g，由于其半衰期極短，只有45分鐘，且大劑量使用煙酸，常出現潮紅和肝毒性兩種副作用，為充分發揮其療效，降低毒副作用，減少病人服藥次數，可將其制成緩釋制劑。而洛伐他汀作用強，療效高，副作用輕微，目前臨床上用于治療高膽固醇血癥、降血酯、改善血流量、抗血栓等，常用劑量為20mg,FDA最大許可劑量為80mg，為使其迅速有效達到治療目的，需快速釋放，因而制成速釋。將洛伐他汀和煙酸兩種藥物研制成復方片劑，其中煙酸采用骨架片制備技術，制成緩釋顆粒，洛伐他汀為速釋顆粒。并利用制藥設備，采用雙層壓片技術，將不同的顆粒兩次壓制成片，制成復方緩釋片。兩者共用，有協同作用。能有效地控制藥物的釋放，使血藥濃度更加平穩，減少了普通制劑的波動現象，既可降低普通片的毒副作用、克服服用次數多的不足，又可避免出現漏服、忘服的情況。質量指標煙酸含量應為標示量95.0105.0%，洛伐他汀應為標示量的90.0110.0%。釋放度達三點釋放度控制標準2小時釋放度為2040%;5小時釋放度為4070%;10小時釋放度為75%以上。洛伐他汀煙酸緩釋片每片的煙酸緩釋層顆粒是677697mg，速釋層顆粒是86mg。一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑的制備方法，其特征在于其制備方法如下a)煙酸緩釋部分的制備每片按下述重量配比，煙酸500mg，HPMCK100M骨架材料120140mg，PVPK90粘合劑50mg，硬脂酸鎂6.5mg，將煙酸原料過100目篩后與骨架材料HPMCK100M充分混合均勻后，加PVPK90粘合劑手工制成軟材，經20目篩制濕顆粒，置于烘箱中進行6(TC干燥2小時，經20目篩整粒，稱重后加硬脂酸鎂，混勻，制成煙酸緩釋層顆粒；(2)洛伐他汀速釋部分的制備每片按下述重量配比，洛伐他汀20mg，羧甲基淀粉鈉5mg，微晶纖維素25mg，淀粉15mg，乳糖15mg，PVPK30粘合劑5mg，硬脂酸鎂lmg，將洛伐他汀過100目篩后，與羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、淀粉、乳糖充分混合，加入PVPK30乙醇溶液手工制軟材，過22目篩整粒，置于60'C烘箱中干燥1小時，干顆粒用22目篩整粒，加入硬脂酸鎂lmg，混合均勻，制成洛伐他汀速釋層顆粒；(3)雙層壓片的制備按照每片的煙酸緩釋層顆粒677697mg，速釋層顆粒86mg的重量配比，將煙酸緩釋層顆粒和洛伐他汀速釋層顆粒采用雙層壓片技術，經兩次壓制成洛伐他汀煙酸緩釋片。洛伐他汀煙酸緩釋片是先將677697mg的煙酸緩釋層顆粒，在雙層壓片機上預壓后，再填入86mg的洛伐他汀速釋層顆粒經壓片機兩次壓制成片。上述制備方法的制備工藝較簡單，適合工業化生產。優選的骨架材料、粘合劑和硬脂酸鎂的重量配比是HPMCK100M骨架材料120mg，PVPK90粘合劑50mg，硬脂酸鎂6.5mg。本發明的優點是將煙酸500mg/片采用骨架片制備技術，加洛伐他汀20mg/片制成復方緩釋片，前者為緩釋部分，后者為速釋部分，兩者共用，有協同作用。該復方制劑主要用于治療高膽固醇血癥，治療一年后，可增加HDL419&,降低LDL459&，減少甘油三酯42%。該緩釋片的研制能有效地控制藥物的釋放，釋藥速率達到擬定的釋藥速率，使血藥濃度更加平穩，減少了普通制劑的波動現象，既可降低普通片的毒副作用、克服服用次數多的不足，又可避免出現漏服、忘服的情況，患者使用方便。而且制備工藝較簡單，適合工業化生產。具體實施例方式實施例l煙酸原料過100目篩后，按每片含煙酸500mg的重量比，與HPMCK100M骨架材料120mg充分混合均勻后，加PVPK90粘合劑50mg，手工制成軟材，經20目篩制濕顆粒，置于烘箱中進行6(TC干燥2小時，經20目篩整粒，稱重后加硬脂酸鎂6.5mg，混勻，制成煙酸緩釋層顆粒；取洛伐他汀，過100目篩，按每片含洛伐他汀20mg的重量比，與羧甲基淀粉鈉5mg、微晶纖維素25mg、淀粉15mg、乳糖15mg充分混合，加入PVPK30乙醇溶液手工制軟材，過22目篩整粒，置于60'C烘箱中干燥1小時，干顆粒用22目篩整粒，加入硬脂酸鎂lmg，混合均勻。制成洛伐他汀速釋層顆粒。先將677mg的煙酸緩釋層顆粒，在異形壓片機上預壓后，再填入86mg的洛伐他汀速釋層顆粒經壓片機采用雙層壓片技術，經兩次壓制成洛伐他汀煙酸緩釋片。實施例2煙酸原料過100目篩后，按每片含煙酸500mg的重量比，與HPMCK100M骨架材料130mg充分混合均勻后，加PVPK90粘合劑50mg，手工制成軟材，經20目篩制濕顆粒，置于烘箱中進行60。C干燥2小時，經20目篩整粒，稱重后加硬脂酸鎂6.5mg，混勻，制成煙酸緩釋層顆粒；取洛伐他汀，過100目篩，按每片含洛伐他汀20mg的重量比，與羧甲基淀粉鈉5mg、微晶纖維素25mg、淀粉15mg、乳糖15mg充分混合，加入PVPK30乙醇溶液手工制軟材，過22目篩整粒，置于6(TC烘箱中干燥1小時，干顆粒用22目篩整粒，加入硬脂酸鎂lmg，混合均勻。制成洛伐他汀速釋層顆粒。先將687mg的煙酸緩釋層顆粒，在異形壓片機上預壓后，再填入86mgmg的洛伐他汀速釋層顆粒經壓片機釆用雙層壓片技術，經兩次壓制成洛伐他汀煙酸緩釋片。實施例3煙酸原料過100目篩后，按每片含煙酸500mg的重量比，與HPMCK100M骨架材料140mg充分混合均勻后，加PVPK90乙醇溶液50mg，手工制成軟材，經20目篩制濕顆粒，置于烘箱中進行45'C干燥2小時，經20目篩整粒，稱重后加硬脂酸鎂6.5mg，混勻，制成煙酸緩釋層顆粒；取洛伐他汀，過100目篩，按每片含洛伐他汀20mg的重量比，與羧甲基淀粉鈉5mg、微晶纖維素25mg、淀粉15mg、乳糖15mg充分混合，加入PVPK30乙醇溶液手工制軟材，過22目篩整粒，置于6(TC烘箱中干燥1小時，干顆粒用22目篩整粒，加入硬脂酸鎂lmg，混合均勻，制成洛伐他汀速釋層顆粒。先將697mg的煙酸緩釋層顆粒，在異形壓片機上預壓后，再填入86mg的洛伐他汀速釋層顆粒，采用雙層壓片技術，經兩次壓制成洛伐他汀煙酸緩釋片。煙酸緩釋層的分析-煙酸緩釋層是以HPMCK100M為骨架材料，以PVPK90乙醇溶液為粘合劑，以調節其釋藥速率達到擬定的釋藥速率。(擬定釋放度見附表1)附表113實施例的考察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由上表可見，實施例3的平均釋放度是本發明的最佳方案。因素的探討①硬度變化對煙酸緩釋層釋放度的影響在固定片重下，采用不同的壓力進行壓片，使片子硬度在90N140N之間，考察壓片壓力對釋放度的影響，釋放度檢驗結果見附表2附表2釋放度檢驗結果實施例平均硬度釋放度2H:353434343535平均345H:636862676463平均642H:333435343433平均345H:646264656562平均642H:303131313231平均315H:555757565858平均57如上表所示，硬度不同的煙酸緩釋片的釋放速率幾無差別，影響HPMC骨架片釋藥主要因素是凝膠層的形成速度，試驗結果表明，在一定范圍內，骨架片密度的改變對HPMC凝膠層的形成，亦即水化、溶脹速度以及藥物的擴散影響不90.3N113.柳大，片劑硬度在一定范圍內的變化不影響體外釋藥速率。②粘合劑濃度變化對煙酸緩釋層釋放度的影響按照實施例3的制備方法，在其他因素不變的前提下改變粘合劑的濃度進行制粒，以考察其對煙酸緩釋層釋放度的影響。附表3濃度變化對煙酸緩釋層釋放度的影響實施例粘合劑濃度PVPK90用量(mg/片)釋放度2H:343333333233平均335H:666466636564平均652H:323132323332平均325H:596362616263平均622H:303031303130平均305H:606062606460平均61如上表所示，隨著粘合劑濃度的增大其用量也相應的增加，釋放度隨之有所減小，但變化不大。◎HPMCK100M的用量變化對煙酸緩釋層釋放度的影響按照實施例3的制備方法，采用15%PVPK90制粒并固定其用量為50mg/片，在其他因素不變的前提下改變HPMCK100M的用量，以考察其對煙酸緩釋層釋放度的影響。實施例HPMCK100M的用量(mg/片)釋放度2H:373536343533平均3511105H:726772716765平均692H:343634343433平均3421205H:656965686362平均652H:323132323332平均3231305H:596362616263平均622H:302931312930平均3041405H:595862606059平均601015%20%50HPMCK100M是影響煙酸緩釋片釋放度的最重要的因素，在一個實施例中只有其用量達到一定的比例后，才能形成緩釋所需要的骨架結構。結論從以上實驗結果來看，實施例3為最優處方。權利要求1、一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑，其特征在于按重量配比，每片制劑含煙酸500mg，洛伐他汀20mg；采用骨架片制備技術，將煙酸制成緩釋部分，洛伐他汀制成速釋部分，再將兩部分壓制成的復方緩釋片，具體制備方法如下(1)按下述重量配比，煙酸500mg，HPMCK100M骨架材料120～140mg，PVPK90粘合劑50mg，硬脂酸鎂6.5mg，制成煙酸緩釋層顆粒；(2)按下述重量配比，洛伐他汀20mg，羧甲基淀粉鈉5mg，微晶纖維素25mg，淀粉15mg，乳糖15mg，PVPK30粘合劑5mg，硬脂酸鎂1mg制成洛伐他汀速釋層顆粒；(3)將煙酸緩釋層顆粒和洛伐他汀速釋層顆粒采用雙層壓片技術，經兩次壓制成洛伐他汀煙酸緩釋片。2、根據權利要求1所述的一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑，其特征在于洛伐他汀煙酸緩釋片每片的煙酸緩釋層顆粒是677697mg，速釋層顆粒是86mg。3、一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑的制備方法，其特征在于其制備方法如下(1)煙酸緩釋部分的制備每片按下述重量配比，煙酸500mg，HPMCK100M骨架材料120140mg，PVPK90粘合劑50mg，硬脂酸鎂6.5mg，將煙酸原料過100目篩后與骨架材料HPMCK100M充分混合均勻后，加PVPK90粘合劑手工制成軟材，經20目篩制濕顆粒，置于烘箱中進行60。C干燥2小時，經20目篩整粒，稱重后加硬脂酸鎂，混勻，制成煙酸緩釋層顆粒；(2)洛伐他汀速釋部分的制備每片按下述重量配比，洛伐他汀20mg，羧甲基淀粉鈉5mg，微晶纖維素25mg，淀粉15mg，乳糖15mg，PVPK30粘合劑5mg，硬脂酸鎂lmg，將洛伐他汀過100目篩后，與羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、淀粉、乳糖充分混合，加入PVPK30乙醇溶液手工制軟材，過22目篩整粒，置于60'C烘箱中干燥1小時，干顆粒用22目篩整粒，加入硬脂酸鎂lmg，混合均勻，制成洛伐他汀速釋層顆粒；(3)雙層壓片的制備按照每片的煙酸緩釋層顆粒是677697mg，速釋層顆粒是86mg的重量配比，將煙酸緩釋層顆粒和洛伐他汀速釋層顆粒采用雙層壓片技術，經兩次壓制成洛伐他汀煙酸緩釋片。4、根據權利要求3所述的一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑的制備方法，其特征在于洛伐他汀煙酸緩釋片是先將677697mg的煙酸緩釋層顆粒，在異形壓片機上預壓后，再填入86mg的洛伐他汀速釋層顆粒經壓片機兩次壓制成片。5、根據權利要求3所述的一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑的制備方法，其特征在于骨架材料、粘合劑和硬脂酸鎂的重量配比是HPMCK100M骨架材料120mg，PVPK90粘合劑50mg，硬脂酸鎂6.5mg。全文摘要一種洛伐他汀煙酸緩釋制劑，按重量配比，每片制劑含煙酸500mg，洛伐他汀20mg；采用骨架片制備技術，將煙酸制成緩釋部分，將洛伐他汀制成速釋部分，再將兩部分壓制成復方緩釋片。該復方制劑主要用于治療高膽固醇血癥，治療一年后，可增加HDL41％，降低LDL45％，減少甘油三酯42％。該緩釋片的研制能有效地控制藥物的釋放，釋藥速率達到擬定的釋藥速率，使血藥濃度更加平穩，減少了普通制劑的波動現象，既可降低普通片的毒副作用、克服服用次數多的不足，又可避免出現漏服、忘服的情況，患者使用方便。兩者共用，有協同作用。而且制備工藝較簡單，適合工業化生產。文檔編號A61K9/22GK101474163SQ20091001411公開日2009年7月8日申請日期2009年1月22日優先權日2009年1月22日發明者孫桂榮,徐田民,曹瑞山,李振霞申請人:青島黃海制藥有限責任公司