專利名稱：：環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的組合物及其制備方法。2
背景技術：
：環磷腺苷(CAMP)是調節細胞功能的第二信使物質，有較廣泛的生理功能。環磷腺苷具有強心作用，增加心肌收縮力，導致泵血功能加強，使心排血量增加，它能擴張冠狀動脈和外周血管，具有雙向性強心作用。故作為心絞痛、心肌梗死、心肌炎、心源性休克等疾病的常規用藥，對改善心臟病的心悸、氣急、胸悶等癥狀有一定作用，對急性白血病結合治療可提高療效，亦可用于劑型白血病的誘導緩解，此外對老年慢性支氣管炎、各種肝病和銀屑病也有一定療效。環磷腺苷在國內上市多年，因其療效確切、作用獨到、安全性能好，在臨床上被廣泛應用，用藥量較大，目前的制劑為環磷腺苷凍干粉針劑、環磷腺苷注射液、環磷腺苷葡甲胺凍干劑、二丁酰環磷腺苷凍干劑等。環磷腺苷微溶于水且酸性較強，在制成溶液型制劑時，環磷腺苷會隨著保存時間的延長逐漸析出，使藥液發生變質、渾濁，影響用藥的安全性；且在溶液狀態保存過程中，易遇光降解，引起臨床過敏反應增加，療效下降。中國專利200510046020.3公開了一種環磷腺苷注射液及其制備方法，但是并沒有從根本上解決環磷腺苷的不穩定的缺陷。所以，迫切需要一種克服環磷腺苷上述性質缺陷的制劑的產生。
發明內容本發明的目的在于提供一種性質穩定、安全、可控的環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的藥物組合物。本發明藥物組合物中，環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的重量分數比為1:0.15，優選為1:0.53。本發明藥物組合物還可以含有氫氧化鈉。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是由N-乙烯基-2-吡咯烷酮單體催化聚合生成的水溶性聚合物，易溶于水，而且化學性質穩定，其聚合形式如下所示3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>根據聚合程度的不同，PVP標號中的K值與聚合物的平均分子量有關，K后面的數字越大表明分子量越大。PVPK15的分子量約是8000g/mol，PVPK30的分子量約是50000g/mol，PVPK60的分子量約是400000g/mol，PVPK90的分子量約是1000000g/mol，不同K值PVP的性質存在差異，在相同濃度的PVP水溶液，其粘度按照PVPK15<PVPK30<PVPK60<PVPK90的順序增加。本發明通過實驗考察不同K值的聚乙烯吡咯烷酮對環磷腺苷穩定性的影響，選擇分子量為5000700000的聚乙烯吡咯烷酮作為交聯劑。在本發明藥物組合物中加入聚乙烯吡咯烷酮，可以使環磷腺苷分子中的活潑氫與聚乙烯吡咯烷酮上的酮基形成氫鍵，具有下列作用(1)聚乙烯吡咯烷酮易溶于水，可起到增溶作用，有效地增大環磷腺苷的溶解性，防止析晶現象；(2)聚乙烯吡咯烷酮與環磷腺苷形成氫鍵以后，可有效防止因為光照等因素引起的氧化；(3)聚乙烯吡咯烷酮形成一層與藥物和輔料兼容的保護層，有效緩沖因pH值等因素引起的析晶、降解等。(4)聚乙烯吡咯烷酮與環磷腺苷形成復合物，使藥物進入人體內后緩慢釋放，可以延長藥物的作用時間。本發明所述的環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的藥物組合物可以制成注射液。本發明的另一目的在于提供本發明藥物組合物注射液的制備方法稱取環磷腺苷、聚乙烯吡咯烷酮、氫氧化鈉；環磷腺苷加6595%的注射用水混懸，然后加入氫氧化鈉攪拌使溶解完全；將聚乙烯吡咯烷酮加入到環磷腺苷溶液中，攪拌使溶解完全；用氫氧化鈉或鹽酸調pH值為5.07.0之間；補加注射用水至全量，攪拌混勻；加入配液量0.05%的針劑用活性炭，于406(TC攪拌1020分鐘后過濾脫炭；無菌微孔濾膜(0.22iim)過濾，檢查澄明度；半成品檢驗；灌裝，封口，滅菌，成品檢驗，燈檢、包裝。本發明藥物組合物的優點在于環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮配伍使用，與單用環磷腺苷相比，性質穩定，用藥準確、使臨床用藥更加安全有效沮制備工藝簡單、成本低廉。以下通過實驗例進一步說明本發明的有益效果，但不應理解為對本發明的限制。實驗例1本發明組合物的光照實驗考察供試品供試品A:本發明組合物注射液不同重量比組，環磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮K30為i:o.05、i:o.i、i:o.5、i:i、i:2、1:3、i:4、i:5、i:6、i:8，制備方法參見制備實施例2，規格20mg/2mL;供試品B:環磷腺苷注射液，市購，規格lmg/lmL。儀器光照實驗箱，pH計PHS-2C(上海宇隆儀器有限公司)。實驗方法將上述供試品置于光照實驗箱內，在光照強度4500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。考察項目有關物質及主藥含量。有關物質的測定取供試品適量，加流動相制成每lmL中含環磷腺苷0.2mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液適量加流動相稀釋成每lmL中含環磷腺苷2iig的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20ii1注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為記錄儀滿量程的10%20%;再取供試品溶液和對照溶液各20ul分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖如顯雜質峰，量取各雜質峰面積之和，不得大于對照溶液主峰面積的1.5倍。含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液-乙腈(95:5)(用磷酸調節pH值至3.0)為流動相；檢測波長為257nm。理論板數按環磷腺苷峰計算應不低于3000。環磷腺苷峰與相鄰雜質峰分離度應不低于1.5。測定法精密量取供試品適量，加流動相制成每lmL約含環磷腺苷0.04mg的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取經105t:干燥至恒重的環磷腺苷對照品適量，加流動相制成每lmL約含環磷腺苷0.04mg的溶液，作為對照溶液。取上述兩種溶液各20ul分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，即得。實驗結果實驗結果見表l。表1本發明組合物的光照實驗考察<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表l可以看出，在相同的光照條件下，本發明組合物l:0.05組放置10天后，有關物質有所升高，主藥含量有所下降；本發明組合物i:o.i、i:o.5、i:i、i:2、i:3、i:4、i:5、i:6、i:8組的有關物質和主藥含量基本不變或者變化很小；說明，環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮配伍使用，有效的改善了環磷腺苷的穩定性，且聚乙烯吡咯烷酮的用量越大越好，但是考慮到生產成本和制劑的可行性，本發明優選環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為i:o.15范圍內。實驗例2不同K倌的聚乙烯吡咯烷酮對本發明飽合物的穩定件的影響供試品本發明組合物注射液不同重量比組，環磷腺苷不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮為l:1、1:2，制備方法參見制備實施例2，規格20mg/2mL;不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮選擇PVPK15、PVPK30、PVPK60。儀器光照實驗箱，pH計PHS-2C(上海宇隆儀器有限公司)。實驗方法將上述供試品置于光照實驗箱內，在光照強度4500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。考察項目有關物質及主藥含量，測定方法同實驗例1。實驗結果實驗結果見表2。表2不同K值的聚乙烯吡咯烷酮對本發明組合物的穩定性的影響考察項目供試品時間有關物質(％)主藥含量(％)由表2可以看出，在相同的光照條件下，不同K值的聚乙烯吡咯烷酮對本發明組合物注射液的有關物質和主藥含量沒有影響，所以，分子量為5000700000的聚乙烯吡咯烷酮均可以應用到本發明組合物中。輔你l3輛日胸，城照、口口口白勺穩^籠，供試品本發明組合物注射液不同重量比組，環磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮為i:o.i、i:o.5、i:i、i:2、1:3、i:4、i:5，制備方法參見制備實施例2，規格20mg/2mL;對照品環磷腺苷注射液，自制，規格20mg/2mL。儀器光照實驗箱，pH計PHS-2C(上海宇隆儀器有限公司)。實驗方法將上述供試品置于光照實驗箱內，在光照強度4500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測。考察項目有關物質及主藥含量，測定方法同實驗例1。實驗結果實驗結果見表3。表3光照對本發明組合物和對照品的影響實驗環磷腺苷PVPK15環磷腺苷PVPK30環磷腺苷PVPK605175000659521^4*8vqw^vGJ7;99999999999999999948846564240455848422<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表3可以看出，在相同的光照條件下，本發明組合物與環磷腺苷注射液相比，有關物質和主藥含量均無明顯變化，而對照藥環磷腺苷的有關物質和主藥含量變化顯著。由上述結果可知，本發明組合物注射液1:0.15范圍內，穩定性顯著優于對照藥環磷腺苷注射液，說明本發明組合物與現有技術相比有顯著進步。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例11、處方處方1環磷腺苷40g[OO72]聚乙烯吡咯烷酮(K60)4g]注射用水加至5000mL_共制備處方2環磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮(K60)注射用水_共制備處方3環磷腺苷聚乙烯吡咯垸酮(K30)注射用水_共制備處方4環磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮(K30)注射用水_共制備處方5環磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮(K15)注射用水_共制備處方6環磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮(K15)注射用水_共制備處方7環磷腺苷聚乙烯吡咯烷酮(K15)注射用水_共制備1000支1000支40g20g加至5Q00mL1000支20g20g加至2Q00mL1000支20g40g加至2Q00mL1000支10g30g加至2000mL1000支10g40g加至2000mL1000支10g50g加至2000mL9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>2、工藝(1)將玻璃安瓿、配液用容器具、儀器等進行清洗和無菌處理；(2)稱取處方量的環磷腺苷和聚乙烯吡咯烷酮(K15或K30或K60)(3)環磷腺苷加80%的注射用水混懸，然后加入聚乙烯吡咯烷酮，攪拌使溶解完(4)測溶液pH值，如果必要可用lmol/L的氫氧化鈉或lmol/L鹽酸調pH值為6.3之間；(5)補加注射用水至全量，攪拌混勻；(6)加入配液量0.05%的針劑用活性炭，于55t:攪拌15分鐘后過濾脫炭；(7)無菌微孔濾膜(0.22iim)過濾，檢查澄明度；(8)半成品檢驗；(9)將藥液灌裝、熔封于2mL安瓿中；(10)11(TC蒸汽滅菌30分鐘;(11)趁熱檢漏、燈檢；(12)成品全檢;(13)包裝入庫。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>[0149:(10)將藥液灌裝、熔封于2mL安瓿中；(11)110。C蒸汽滅菌30分鐘；(12)趁熱檢漏、燈檢；(13)成品全檢;(14)包裝入庫。權利要求一種組合物，其特征在于，含有環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮，二者的重量比為1∶0.1～5。2.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1:0.53。3.如權利要求1所述的組合物，其特征在于，還含有氫氧化鈉。4.如權利要求13所述的組合物，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量為5000700000。5.如權利要求13所述的組合物，其特征在于，制成注射液。6.如權利要求5所述的注射液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟稱取環磷腺苷、聚乙烯吡咯烷酮、氫氧化鈉；環磷腺苷加6595%的注射用水混懸，然后加入氫氧化鈉攪拌使溶解完全；將聚乙烯吡咯烷酮加入到環磷腺苷溶液中，攪拌使溶解完全；用氫氧化鈉或鹽酸調pH值為5.07.0之間；補加注射用水至全量，攪拌混勻；加入配液量0.05%的針劑用活性炭，于406(TC攪拌1020分鐘后過濾脫炭；無菌微孔濾膜(0.22iim)過濾，檢查澄明度；半成品檢驗；灌裝，封口，滅菌，成品檢驗，燈檢、包裝。全文摘要本發明屬于醫藥
技術領域：
，公開了環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的組合物及其制備方法，該組合物環磷腺苷與聚乙烯吡咯烷酮的重量比為1∶0.1～5，還可以含有氫氧化鈉作為輔料。本發明組合物克服了環磷腺苷溶解度小、性質不穩定的缺陷，使臨床用藥更加安全有效。文檔編號A61K31/7076GK101745117SQ20091000908公開日2010年6月23日申請日期2009年2月17日優先權日2009年2月17日發明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請人:北京四環制藥有限公司;海南四環醫藥有限公司