專利名稱：：一種鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，具體涉及一種鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物及其制備方法。2
背景技術：
：鹽酸川芎嗪(LigustrazineHydrochloride)為2，3，5，6_四甲基吡嗪鹽酸鹽二水合物，是從中藥川芎中提取的一種生物堿單體的鹽酸鹽，現已人工合成。鹽酸川芎嗪屬于活血化瘀藥，有抗血小板聚集作用，并對已聚集的血小板有解聚作用，還可擴張小動脈，改善微循環和增加腦血流量。臨床用于缺血性腦血管病，如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞及其它缺血性血管疾病如冠心病，脈管炎等。目前，上市藥品有鹽酸川芎嗪注射液、注射用鹽酸川芎嗪等，但是上述鹽酸川芎嗪注射劑的酸性太強，注射給藥時剌激性較大，導致患者耐受性差，限制了臨床使用。3
發明內容為了解決現有鹽酸川芎嗪注射劑臨床應用中剌激性太強、患者耐受性差的問題，本發明人經過大量的篩選工作，驚奇地發現本發明鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物制成的注射劑用于治療腦血管系統疾病剌激性較小，可大大提高患者的耐受性，并提高了臨床用藥安全性。本發明的目的在于提供了一種鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物，該藥物組合物中鹽酸川芎嗪和苯甲醇的重量比為i:o.oio.i，優選為該藥物組合物中鹽酸川芎嗪和苯甲醇的重量比為i:o.oi0.05。本發明藥物組合物可以與藥學上可接受的輔料制成注射劑，包括溶液型注射劑和注射用無菌粉末。注射用無菌粉末又包括注射用冷凍干燥制品和注射用無菌分裝產品。優選為制成注射用冷凍干燥制品。所述輔料選自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐、氯化鈉中的一種或多種；優選為甘露醇或氯化鈉的一種或兩種。本發明鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物制成的注射劑用于治療腦血管系統疾病剌激性較小。家兔靜脈剌激性試驗結果顯示，與市售注射用鹽酸川芎嗪相比，本發明注射用鹽酸川芎嗪對靜脈剌激性顯著降低，基本沒有剌激性，表明本發明鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物可降低對靜脈的剌激性，可大大提高患者的耐受性，值得臨床推廣應用。本發明的另一目的在于提供了本發明鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物注射用冷凍干燥制品的制備方法。稱取鹽酸川芎嗪、苯甲醇和輔料，置容器中，加入處方量6090%注射用水，加熱至304(TC，攪拌溶解后加水至全量；向上述溶液中加入配液量O.010.5%的針用活性炭，室溫充分攪拌，過濾除炭，再用微孔濾膜過濾或超濾除菌，測定溶液中鹽酸川芎嗪的含量，分裝于西林瓶中；先速凍降溫至-50_30°C，保持36小時，抽真空，在真空狀態下升溫至_10(TC，保持510小時，再升溫至203(TC，保持25小時，真空壓塞密封。以下通過實驗例進一步說明本發明的有益效果。輔飽憤鏡髓助隱i搬瞻供試品5%葡萄糖注射液，市購；市售注射用鹽酸川芎嗪，規格80mg，市購；本發明注射用鹽酸川芎嗪l，配比見實施例1處方2，自制；本發明注射用鹽酸川芎嗪2，配比見實施例2處方2，自制。動物家兔24只，體重2.12.4kg，雌雄兼用，由山東魯抗醫藥集團有限公司提供。劑量分靜脈滴注和靜脈推注2種給藥途徑。靜脈滴注取樣品80mg稀釋至250mL葡萄糖注射液中，60mL/只；靜脈推注取80mg溶于4mL注射用水中，靜脈推注2mL/只。方法取健康家兔24只，隨機分為市售注射用鹽酸川芎嗪組、本發明注射用鹽酸川芎嗪組1、本發明注射用鹽酸川芎嗪組2、及5%葡萄糖注射液對照組，每組3只。給藥前將兔置固定箱中，于耳緣靜脈按上述分組分別靜脈滴注、靜脈推注市售注射用鹽酸川芎嗪、本發明注射用鹽酸川芎嗪組1、本發明注射用鹽酸川芎嗪組2和5%葡萄糖注射液，滴注速度為lmL/min(即20滴/min)，推注速度緩慢，觀察給藥后24h注射局部有無充血、水腫、出血、壞死。連續給藥3天，于末次給藥后24h在遠離注射部位lcm的向心端取兔耳用10%福爾馬林固定，做病理學檢查。肉眼觀察用藥部位的血管及周圍組織有無充血、水腫、變性、硬結和壞死，與5%葡萄糖注射液的部位比較有無明顯差別；病理檢查時在遠離注射部位lcm處取樣本，然后進行切片。表1兔耳靜脈給藥后24h及3d的肉眼觀察結果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>試驗結果與結論試驗結果見表1、2。5%葡萄糖注射液對照組6只家兔肉眼觀察用藥部位的血管及周圍組織未見充血、水腫、出血，病理組織檢查結果證明血管組織結構正常，表皮無增厚，皮下組織及真皮無充血、水腫、炎癥及壞死；軟骨組織的軟骨細胞排列整齊，未見變性、壞死等改變。市售注射用鹽酸川芎嗪靜脈推注組3只家兔推注開始時，動物出現躁動，推注后肉眼見毛細血管充血，無出血，毛細血管周圍變紅。初步判斷均有嚴重剌激性。病理報告結果也證實了這一點。本發明注射用鹽酸川芎嗪靜脈推注組1和2:2組家兔血管組織結構正常，表皮無增厚，皮下組織及真皮無充血、水腫、炎癥及壞死；軟骨組織的軟骨細胞排列整齊，未見變性、壞死等改變。市售注射用鹽酸川芎嗪靜脈滴注組3只家兔靜脈滴注后肉眼見毛細血管輕微充血，無出血。病理報告結果也證實了有剌激性。本發明注射用鹽酸川芎嗪靜脈滴注組1和2:2組家兔血管組織結構正常，表皮無增厚，皮下組織及真皮無充血、水腫、炎癥及壞死；軟骨組織的軟骨細胞排列整齊，未見變性、壞死等改變。上述實驗結果表明本發明注射用鹽酸川芎嗪與市售注射用鹽酸川芎嗪比較，對靜脈剌激性顯著降低，基本沒有剌激性，表明本發明注射用鹽酸川芎嗪可降低對靜脈的剌激性，值得臨床推廣應用。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例11、處方處方1鹽酸川芎嗪120g苯甲醇5g甘露醇23g氯化鈉15g注射用水加至2000mL共制備1000支處方2鹽酸川芎嗪80g苯甲醇1.5g甘露醇28.5g氯化鈉15g注射用水加至2000mL1000支共制備2、制備方法按照處方稱取鹽酸川芎嗪、苯甲醇、甘露醇和氯化鈉，置容器中，加入處方量90%的注射用水，加熱至35°C，攪拌使溶解，加水至2000mL;向上述溶液中加入配液量0.02%的針用活性炭，室溫充分攪拌，過濾除炭，再用0.22ym的微孔濾膜精濾，測定溶液中鹽酸川芎嗪的含量，分裝于西林瓶中；先速凍降溫至-S(TC，保持5小時，抽真空，在真空狀態下緩慢升溫至-l(TC，保持8小時，再升溫至2(TC，保持3小時，真空壓塞密封。實施例21、處方鹽酸川芎嗪80g苯甲醇3g甘露醇137g注射用水加至2000mL共制備1000支處方2鹽酸川芎嗪120g苯甲醇6g甘露醇204g注射用水加至3000mL共制備1000支2、制備工藝按照處方稱取鹽酸川芎嗪、苯甲醇和甘露醇，置容器中，加入處方量60%的注射用水，加熱至30°C，攪拌使溶解，加水至3000mL;向上述溶液中加入配液量0.3%的針用活性炭，室溫充分攪拌，過濾除炭，再用0.22ym的微孔濾膜精濾，測定溶液中鹽酸川芎嗪的含量，分裝于西林瓶中；先速凍降溫至-401:，保持6小時，抽真空，在真空狀態下緩慢升溫至ot:，保持6小時，再升溫至25t:，保持2小時，真空壓塞密封。權利要求一種用于治療腦血管系統疾病的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由鹽酸川芎嗪和苯甲醇組成，其中鹽酸川芎嗪和苯甲醇的重量比為1∶0.01～0.1。2.如權利要求i所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物中鹽酸川芎嗪和苯甲醇的重量比為i:o.oio.05。3.如權利要求l-2所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物與藥學上可接受的輔料制成注射劑。4.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述注射劑為注射用冷凍干燥制品。5.如權利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述輔料選自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐或氯化鈉中的一種或多種。6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述輔料選自甘露醇或氯化鈉的一種或兩種。7.如權利要求4所述的注射用冷凍干燥制品的制備方法，包括以下步驟稱取鹽酸川芎嗪、苯甲醇和輔料，置容器中，加入處方量6090%注射用水，加熱至304(TC，攪拌溶解后加水至全量；向上述溶液中加入配液量0.010.5%的針用活性炭，室溫充分攪拌，過濾除炭，再用微孔濾膜過濾或超濾除菌，測定溶液中鹽酸川芎嗪的含量，分裝于西林瓶中；先速凍降溫至-50-30°C，保持36小時，抽真空，在真空狀態下升溫至-10(TC，保持510小時，再升溫至203(TC，保持25小時，真空壓塞密封。全文摘要本發明屬于醫藥
技術領域：
，公開了一種鹽酸川芎嗪和苯甲醇的藥物組合物及其制備方法，該藥物組合物中鹽酸川芎嗪和苯甲醇的重量比為1∶0.01～0.1，該藥物組合物與藥學上可接受的輔料制成注射劑，輔料選自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐或氯化鈉中的一種或多種。本發明藥物組合物用于治療腦血管系統疾病，克服了現有技術中鹽酸川芎嗪注射劑臨床給藥時刺激性較大的缺陷，有利于擴大臨床用藥。文檔編號A61K31/4965GK101756989SQ20091000847公開日2010年6月30日申請日期2009年2月3日優先權日2009年2月3日發明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請人:海南四環醫藥有限公司;海南四環心腦血管藥物研究院有限公司