專利名稱：：一種含有頭孢米諾的抗感染藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，一種含有頭孢米諾的抗感染藥物組合物，由頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸組成，還涉及其制備方法。2
背景技術：
：頭孢米諾鈉(Cefminoxsodium)是由日本Meiji公司研制開發的新一代頭孢菌素，現在我國已有生產，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌有廣譜抗菌活性，特別對大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、流感嗜血桿菌、變形桿菌及脆弱擬桿菌有很強的抗菌作用。適用于肺炎、咽喉炎及泌尿道感染等炎癥。頭孢米諾鈉的臨床用量大，療效確切，市場前景好。頭孢米諾鈉上市的供靜脈注射給藥的劑型為無菌分裝制品。無菌分裝制品生產環境要求較高，由于頭孢米諾鈉原料不穩定，尤其在水溶液中極不穩定，其溶于輸液時容易降解，產生不溶物；而且頭孢米諾鈉通過腎臟清除，臨床研究證實在腎功能損傷的患者中，頭孢米諾鈉的清除率明顯下降，容易造成體內蓄積，加重了對腎臟的損害，因此，在臨床應用過程中，帶來安全性問題。產品穩定性和腎毒性問題，限制了本品的廣泛應用，盡管許多廠家在生產過程中加入大量穩定劑，用于改善藥品穩定性，但效果仍不盡人意。因此，研制頭孢米諾鈉的具有高穩定性和低腎毒性的藥物組合物，成為頭孢米諾鈉在治療感染類疾病時必須解決的問題。3
發明內容本發明的目的在于，提供一種抗感染的藥物組合物，通過頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04與精氨酸聯合應用，使頭孢米諾鈉的穩定提高，便于貯存和應用，同時減輕腎毒性，提高臨床應用安全性。本發明的另一目的是提供頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04與精氨酸的組合物的制備方法。本發明的技術方案如下—種抗感染藥物組合物，該藥物組合物由頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸組成，其中頭孢米諾鈉Na2HP04/NaH2P04:精氨酸為100:0.110:1IO，所述的組合物用注射用溶劑溶解后溶液的pH值為68;優選頭孢米諾鈉Na2HP04/NaH2P04:精氨酸為100:0.15:15;進一步優選頭孢米諾鈉Na2HP04/NaH2P04:精氨酸為100:1:5。上述藥物組合物制成注射劑，優選制成無菌分裝制品。本發明藥物組合物的無菌分裝制品的制備方法，包括以下步驟精密稱取頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸無菌粉末；將頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸置于無菌容器中，使用混粉機械進行無菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。為解決因頭孢米諾鈉不穩定，使頭孢米諾鈉無菌分裝制品儲存和應用中保持穩定。發明人經過多次試驗，發現制劑中存在的少量雜質，是引起頭孢米諾鈉水解的重要原因，而頭孢米諾鈉水解引起pH值下降，更加速了頭孢米諾鈉的水解，本發明將頭孢米諾鈉、Na2HP04/NaH2P04聯合應用組成藥物組合物，Na2HP04/NaH2P04使制劑的pH值控制在6-8之間，使頭孢米諾鈉保持穩定。精氨酸在本發明中起到利尿作用。其能增加血容量，并促進前列腺素I2分泌，從而擴張腎血管，增加腎血流量包括腎髓質血流量。腎小球入球小動脈擴張，腎小球毛細血管壓升高，皮質腎小球濾過率升高。由于輸注精氨酸后腎小管液流量增加，當與頭孢米諾鈉聯合應用時，頭孢米諾鈉在腎小管內濃度下降，對腎臟毒性減小，而且經腎臟排泄加快。具體實施例方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發明上述內容所實現的技術均屬于本發明的范圍。實施例本發明組合物無菌粉針的制備處方1頭孢米諾鈉500gNa2HP040.4gNaH2P040.lg精氨酸50g共制備1000支處方2頭孢米諾鈉1000Na2HP040.3gNaH2P049.了g精氨酸10g共制備1000支處方3頭孢米諾鈉2000gNa2HP0480gNaH2P04120g精氨酸200g共制備1000支處方4頭孢米諾鈉500gNa2HP04lgNaH2P041.5精氨酸5g_共制備1000支處方5頭孢米諾鈉1000gNa2HP048gNaH2P042_精氨酸50g_共制備1000支處方6頭孢米諾鈉2000gNa2HP04250gNaH2P04150_精氨酸100g_共制備1000支制備方法按處方精密稱取頭孢米諾鈉、Na2HP04、NaH2P04和精氨酸無菌粉末，粉碎，將頭孢米諾鈉、Na2HP04、NaH2P04和精氨酸置于無菌容器中，使用混粉機械進行無菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。本發明藥物組合物制成的頭孢米諾鈉的無菌分裝制品較現上市的頭孢米諾鈉溶解后穩定性明顯提高，腎毒性降低，保證了臨床應用安全、有效，便于長期貯藏。以下通過實驗例進一步說明本發明的有益效果，但不應理解為對本發明的限制。實驗例1頭孢,米i若鈉溶液穩定件的考察供試品樣品1，上市頭孢米諾鈉無菌粉針；樣品2，本發明的組合物，取自實施例1處方2;樣品3，本發明的組合物，取自實施例1處方4;樣品4，本發明的組合物，取自實施例1處方5。(l)pH值對頭孢米諾鈉穩定性的影響實驗方法模擬臨床常規用藥濃度，配制濃度為5mg/mL的頭孢米諾鈉與氯化鈉輸液的配伍溶液，置生化培養箱(25±2°C)內，于第0、l、2、4、6、8h觀察溶液外觀并測定pH值，同時吸取上述溶液，稀釋成濃度為25iig/mL的稀溶液，以水為空白，于272nm波長處測定吸收度，計算頭孢米諾鈉的含量，并以Oh的含量為100%，計算其他時間點的相對含量，結果見表l。表1頭孢米諾鈉溶液不同時間段的pH值和穩定性考察時間(h)樣品lpH值/含量(％)樣品2pH值/含量(％)樣品3pH值/含量(％)樣品4pH值/含量(％)04.75/100.006.00/100.006.70/100.007.50/100.0014.75/99.586.00/100.036.70/100.017.51/99.9724.72/98.865.98/99.866.67/100.007.49/99.9244.70/98.355,96/99.876.64/99.967.49/99.9064.68/97.655.97/99.856.64/99.987.47/99.8784.67/97.535.96/99.866.62/99.957.48/99.61結論通過上述試驗結果可以看出，市售的頭孢米諾鈉樣品配制成注射液08小時含量變化相對較大，本發明的組合物在08小時頭孢米諾鈉含量變化只有微小變化。證明本發明藥物組合物的穩定性比上市的頭孢米諾鈉有很大提高，從而增強注射用藥的安全性。(2)加速試驗考察頭孢米諾鈉穩定性方法分別將樣品在高溫40°C、相對濕度75%±5%條件下4個月，進行加速試驗考察，其結果見表2。結論加速試驗結果表明，在照度為45001x的可調光照箱中光照4個月，樣品l有關物質有所增加，性狀無明顯變化，含量有所減少，樣品2、3、4性狀、有關物質和含量均無明顯變化；與上市的頭孢米諾鈉(樣品1)相比本發明組合物(樣品2、3、4)在高濕條件下具良有好的穩定性，有關物質無明顯增加。實驗結果表2加速試驗結果時間樣品性狀酸度有關物質(％)含量(％)l月樣品1白色粉末4.751.3798.5樣品2白色粉末6.001.3499.5樣品3白色粉末6.701.01跳l樣品4白色粉末7.501.4999.72月樣品1白色粉末4.751.4197.2樣品2白色粉末6.111.3399.5樣品3白色粉末6.681.0399.9樣品4白色粉末7.491.5099.53月樣品1白色粉末4.622.2496.7樣品2白色粉末5.981.3899.2樣品3白色粉末6.681.1199.1樣品4白色粉末7.461.5498.94月樣品1白色粉末4.602.6795.0樣品2白色粉末5.981.4699.0樣品3白色粉末6.681.2499.0樣品4白色粉末7.461.5498.7實驗例2腎清除率考察(1)實驗準備新西蘭家兔，雌雄各半，體重約2.5kg，實驗前2周注射面瘟疫苗，雌6雄兔分窩，常規飼養。實驗前進行臨床健康檢查，確認臨床健康者即為實驗兔，分為健康對照組和造模組。(2)病理模型復制動物于實驗前21h，以1.5mL/kg劑量皮下分點注射1%高氯化汞，觀察臨床癥狀。24h后心臟采血，分離血清，用于血清尿素氮(BUN)測定。(3)臨床癥狀與病理剖檢變化家兔注射高氯化汞后主要表現為精神沉郁，反應遲鈍，食欲減退。采血后將其剖檢，可見腎臟表面顏色變淡，呈土黃色，水腫，切面外翻，腎皮質有嚴重出血，腎臟脂肪囊水腫，出血。膀胱內膜靠近頸部有散出的出血點。肝臟稍腫大，局部表面顏色淡黃，邊緣變鈍，切面外翻，液體較多，其他臟器未見到異常變化。(4)血清尿素測定健康對照組與造模組的血清尿素氮(BUN)測定值分別為(30.23±6.52)mg/dL和(186.36±23.46)mg/dL(n=6))。經t檢驗，血清BUN在兩組之間存在非常顯著差異(P〈0.01)，說明高氯化汞可引起家兔腎功能嚴重損害。2)動物分組及處理實驗動物分為健康家兔本發明組合物用藥組(選自處方l)(簡稱A組)、腎功能損害家兔本發明組合物用藥組(選自處方1)(簡稱B組)、健康家兔上市頭孢米諾鈉用藥組(簡稱C組)、腎功能損害家兔上市頭孢米諾鈉用藥組(簡稱D組)，每組6只。各組家兔禁食12h后，稱重，用37t:溫水灌腸(40mL/kg)，從耳緣靜脈注射4%戊巴比妥鈉(0.50.6mL/kg)，麻醉后背位交叉固定。靜脈注入5%氯化鈉葡萄糖注射液50mL(按體重不同有±10mL的增減)，作膀胱插管，觀察尿量，待其穩定后，收集空白血及空白尿。耳緣靜注測試藥物(150mg/kg)，定時集尿及取血，記錄尿量及pH，用高效液相色譜分別測定血漿及尿中頭孢米諾鈉。實驗結果與討論藥物靜脈注射后，每隔20min采靜脈血，測出^時的血漿濃度(P》，同樣，再測出另一時間(t2)時的(P》，求出平均血漿濃度(Pt卜J，計算腎清除率(CL):Ptl—12=(P「P2)/2.3031og(P乂P》CL=(U.V)卜2/Pt卜t2式中(U.V)卜2表示在采集Pi和P2兩份血樣期間，每單位時間尿中排出的藥物量。表5各組家兔的頭孢米諾鈉腎清除率數據平均值<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注與A組相比較*p<0.Ol，與C組相比較#p<0.01。表中數據顯示，比較健康對照組與腎功能損傷組的腎清除率，本發明組合物的兩組數值相似，而上市頭孢米諾鈉在腎功能損傷家兔中的清除率明顯降低。說明本發明組合物能夠明顯提高頭孢米諾鈉清除率，減少了頭孢米諾鈉積聚，提高了用藥安全性。權利要求一種抗感染藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物由頭孢米諾鈉、Na2HPO4/NaH2PO4和精氨酸組成，其中頭孢米諾鈉∶Na2HPO4/NaH2PO4∶精氨酸為100∶0.1～10∶1～10，所述的組合物用注射用溶劑溶解后溶液的pH值為6～8。2.如權利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，頭孢米諾鈉Na2HP04/NaH2P04:精氨酸為ioo:o.i5:i5。3.如權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，頭孢米諾鈉Na2HP04/NaH2P04:精氨酸為ioo:i:5。4.如權利要求13任一項所述的藥物組合物，其特征在于，制成注射劑。5.如權利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，制成無菌分裝制品。6.如權利要求5所述的無菌分裝制品的制備方法，包括以下步驟精密稱取頭孢米諾Na2HP04/NaH2P04和精氨酸無菌粉末；過篩；將頭孢米諾、Na2HP04/NaH2P04和精氨酸置于無菌容器中，使用混粉機械進行無菌混粉，分裝于抗生素玻璃瓶中。全文摘要本發明屬于醫藥
技術領域：
，公開了一種含有頭孢米諾的抗感染藥物組合物，還涉及該藥物組合物的制備方法，及其在制備治療感染類疾病的藥物中的應用，通過頭孢米諾鈉、Na2HPO4/NaH2PO4和精氨酸的組合解決了現有技術中頭孢米諾鈉易水解，貯藏和臨床配藥后不穩定的問題，本發明藥物組合物性質穩定、貯藏方便，增強了臨床用藥安全性。文檔編號A61K47/02GK101780087SQ20091000126公開日2010年7月21日申請日期2009年1月16日優先權日2009年1月16日發明者孟憲慧,賈中新,車馮升,郭維城,霍彩霞申請人:深圳四環醫藥有限公司;海南四環心腦血管藥物研究院有限公司