一種治療良性前列腺增生的復方控釋膠囊的制備方法及該復方控釋膠囊的制作方法

專利名稱：：一種治療良性前列腺增生的復方控釋膠囊的制備方法及該復方控釋膠囊的制作方法
技術領域：
：本發明屬于醫藥
技術領域：
，涉及一種用于治療高血壓和良性前列腺增生的藥物的制劑，具體涉及由兩種或多種藥物復配制備的具有控釋能力的制劑的制備方法。
背景技術：
：良性前列腺增生是常見的男性老年性疾病，主要原因是年齡的增長和有功能睪丸的存在，所引起的排尿梗阻，其主要原因有兩個方面一是睪丸產生的睪酮，在(il還原酶的作用下，轉變成雙氫睪酮，作用于前列腺使前列腺增生。增生的腺體突入膀胱，壓迫尿道引起膀胱出口機械性梗阻。另一方面是膀胱頸、后尿道、前列腺體及包膜含有豐富的a受體，因受機械性梗阻的刺激，上述部位a受體興奮使其張力增高，出現功能性梗阻，從而加重排尿梗阻的癥狀良性前列腺增生引起排尿困難的原因，主要是前列腺增生所致的機械性梗阻以及機械性梗阻剌激膀胱頸、后尿道，前列腺體等的部位受體，使其產生興奮性致上述部位張力增高，而出現功能性梗阻的結果。在臨床上治療過程中，很難確定是機械性梗阻，還是功能性梗阻。因此治療上只有同時解決良性前列腺增生病人尿路梗阻的兩個主要原因，才能收到較好的治療效果。臨床治療中經常使用的藥物是非那雄胺和多沙唑嗪，可使肥大的前列腺縮小，改善前列腺增生有關的癥狀。臨床藥理實驗還提示非那雄胺和多沙唑嗪兩種藥物可以聯用，并有相互協同作用，與單獨使用每種藥物相比，兩種藥物聯用顯著地降低了前列腺增生進展的發生率，并延緩了前列腺增生的進展。但聯合用藥的不良反應發生率較單獨使用非那雄胺或多沙唑嗪高，由于多沙唑嗪有明顯的降壓作用，對立位血壓和心率影響較大，吸收較快，達峰時間2-3小時，可引起血壓驟降，導致體位性低血壓不良反應，患者不耐受。常見的不良反應有衰弱、體位性低血壓、周圍性水腫、眩暈、性欲降低、鼻炎、異常射精、陽痿和性功能異常。已有北京賽科藥業有限責任公司在進行非那雄胺和多沙唑嗪復合制劑的研究，專利申請200410074655.X公開了兩者的復方普通制劑，并在實施例中公開了片劑和普通膠囊劑的配比與制備過程，顯示是將兩種藥物和藥用輔料直接混合制成普通復方制劑。普通復方制劑映證了兩種藥物在治療效果方面的相互協同作用，然而，并未克服聯合用藥的不良反應，藥物對人體的毒副反應加大。另一方面，活性藥物的簡單復合，不能有效地協調藥物釋放的過程，因此應該從合理有效地控制釋放的角度進一步深化藥物復合的方式和過程。山東省醫藥工業研究所在專利200610045556.8中公開了一種甲磺酸多沙唑嗪膠囊的制備方法，使用聚丙烯酸樹脂類和/或乙基纖維素作為緩釋輔料，是將黏合劑和藥物各自溶解混合后，用霧化噴槍噴射到空白丸芯制成藥物小丸，再將緩釋材料溶解，加入增塑劑和抗粘劑制成緩釋膜包衣液，再用霧化噴槍將包衣液噴射到藥物小丸表面制成緩釋小丸，裝入空膠囊得到。這種方法的缺陷是該工藝的控釋精確性還欠缺，使用該工藝制成的藥物小丸，不能有效地控制和協調藥物的釋放速度和程度。另外，該專利目標是制備單藥膠囊，在輔料選取和設計中只需考慮與單藥的匹配，其輔助材料的選取和緩釋小丸的制備程序不適用于復方控釋藥物。
發明內容本發明的首要目的是提供一種治療良性前列腺增生的復方控釋膠囊的制備方法，使得到的控釋制劑不僅通過不同藥物成分的相互協同發揮更好的療效，還可平穩釋放藥物，避免波峰和波谷血藥濃度的差異，減少藥物對人體的毒副反應，可以減少患者服藥時間，提高服藥的順應性。一種治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，是分別制備含非那雄胺藥物的普通微丸和含多沙唑嗪藥物的緩釋微丸，將兩種微丸混合后裝于空膠囊而成，膠囊中藥物多沙唑嗪與非那雄胺的質量比為1:0.6252.5。其中，多沙唑嗪藥物為多沙唑嗪或其藥用鹽，所述藥用鹽可以為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽，優選多沙唑嗪或甲磺酸多沙唑嗪。所述多沙唑嗪緩釋微丸以含多沙唑嗪藥物的普通微丸為丸心，以溶于乙醇的高分子聚合物為包衣材料。所述多沙唑嗪緩釋微丸按以下步驟制備1)、將藥物和微晶纖維素、乳糖、黏合劑混合后經濕法制粒、滾圓、干燥得到藥物微丸；2)、將乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素溶于乙醇制成包衣液；3)、將藥物微丸用包衣液包衣，得到多沙唑嗪緩釋微丸。這里，步驟l)中黏合劑為淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維5素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種；所述步驟2)中乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的重量比為(1:6)(3:1)，優選(1:1)(1:6);所述步驟3)中包衣增重為2-30wt%，優選5-17wt呢；所述緩釋微丸中藥物含量為0.5-50wt%，優選4-6wt%。所述非那雄胺普通微丸以空白微丸為丸心，以非那雄胺、黏合劑和乙醇混合為包衣材料而制得。所述非那雄胺普通微丸按以下步驟制備1)將藥物、黏合劑、助溶劑和乙醇混合制成包衣液；2)用包衣液將空白丸芯包衣得到非那雄胺普通微丸；所述非那雄胺普通微丸中藥物含量為0.5-50wt^，優選4-6wt%。這里，步驟l)中助溶劑為十二垸基硫酸鈉、吐溫(Tween)、司盤(Span)、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等中的一種或幾種。治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法具體包括以下步驟步驟一、制備多沙唑嗪緩釋微丸1)、將藥物多沙唑嗪和微晶纖維素、乳糖、黏合劑混合后經濕法制粒、滾圓、干燥得到藥物微丸；2)、將乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素按重量比(1:6)(3:1)溶于乙醇制成包衣液；3)、將藥物微丸用包衣液包衣，包衣增重為5-17wt%，得到多沙唑嗪緩釋微丸。步驟二、制備非那雄胺普通微丸1)將藥物非那雄胺、黏合劑、助溶劑和乙醇混合制成包衣液；2)用包衣液將空白丸芯包衣，得到非那雄胺普通微丸。步驟三制備非那雄胺-多沙唑嗪復方控釋膠囊將制得的多沙唑嗪緩釋微丸和非那雄胺普通微丸按比例混合，裝入空膠囊即得，所述復方控釋膠囊中含藥物多沙唑嗪與非那雄胺的質量比為1:0.6252.5。10、以上任一權利要求所述方法制備得到的治療良性前列腺增生復方控釋膠囊。本發明另一目的是提供由上述方法制備得到的治療良性前列腺增生的復方控釋制劑，具體的，為非那雄胺與多沙唑嗪復方控釋膠囊。本發明制備方法其目標是得到新的藥物組合物，使多沙唑嗪緩釋微丸的藥物釋放與非那雄胺普通微丸的藥物釋放得到有效地協調，因此工藝中對藥物的釋放6過程實施了準確控制。該方法將不同藥物成分分別用不同工藝進行造粒，其中一種制成緩釋微丸，另一種制成普通微丸，將兩種微丸再組合在一起制成復合膠囊制劑。實驗表明兩種藥物有效成分不僅可以相互協同發揮更好的療效，還可平穩釋放藥物，避免波峰和波谷血藥濃度的差異，減少藥物對人體的毒副反應。另一方面，在制備過程中，重點篩選高分子聚合物乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素作為多沙唑嗪的緩釋制劑輔料，合理調配特定藥物與輔料的組合比例和組合方式，以控制藥物釋放的時間和節奏，達到復方藥物的控釋目的。本發明方法制備得到的非那雄胺-多沙唑嗪復方控釋膠囊，通過控釋不僅可減少藥物對人體的毒副反應，還可以減少患者服藥時間，提高服藥的順應性，可用于作為治療高血壓和良性前列腺增生的新藥。圖1為Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同復方制劑后血藥濃度一時間曲線。圖2為Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同復方制劑后血壓一時間曲線。圖3為藥物在不同組合高分子聚合物包衣材料的溶出曲線。具體實施例方式本發明在制備復方制劑時，主要致力于改善復配組分的藥物動力學特性，使血漿藥物濃度參數更為平穩，減少普通復方制劑所具有的副作用。因此，本發明是將兩種藥效組分分別制成微丸，通過使用不同的膜包衣方式和材料，將其中一種藥物制成緩釋微丸，另一種藥物制成普通微丸，然后再混合組配，以此來控制兩種藥物的釋放速度，并利用兩種藥物釋放速度的差異，使該藥物組合物達到了理想的協同效果，不僅可以快速有效改善病癥，顯著減少首劑效應和副作用的發生，而且提高了安全性和耐受性，將療效與安全性理想結合。本發明使用膜包衣技術制備控釋復方制劑，具體為控釋復方膠囊，本發明主要研究了用于治療高血壓和良性前列腺增生的非那雄胺-多沙唑嗪復方控釋膠囊。首先，本發明通過大量的實驗研究，確定將兩種藥物中多沙唑嗪制成緩釋微丸有助于提高安全性減少副作用的發生，另一種藥物非那雄胺為普通微丸，由于藥物的釋放速度快，也可稱為速釋微丸，有助于快速有效地改善病癥。非那雄胺速釋微丸是通過藥物包衣技術將藥物均勻包裹在空白丸芯上而制得；多沙唑嗪緩釋微丸是通過擠出滾圓技術將多沙唑嗪制成微丸，然后通過高分子聚合物包衣實現藥物緩釋的目標。以下以具體實施例說明本發明的復方控釋膠囊的制備。實施例l:非那雄胺速釋微丸的制備非那雄胺微丸包衣制備工藝將配方中的藥物、黏合劑、助溶劑和有機溶劑混合制成包衣液；在流化床中將用上述的包衣液將空白糖丸丸芯包衣，包衣時，控制100mg微丸中含非那雄胺5mg。這里，藥物為非那雄胺；黏合劑可選自淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種混合；有機溶劑可選用甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮或其中任意一種或幾種的混合或其任意一種或幾種的水溶液；當藥物溶解程度不夠時，可加入助溶劑，助溶劑選自十二垸基硫酸鈉、吐溫(Tween)、司盤(Span)、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等中的一種或幾種混合。配方A:非那雄胺3.90g羥丙基纖維素0.04g乙醇50g配方B:非那雄胺3.90g羥丙甲纖維素0.10g十二烷基硫酸鈉0.20g乙醇40g配方C:非那雄胺3.90g聚維酮0.10g乙醇40g配方D:非那雄胺3.90g甲基纖維素0.04g吐溫800.20g乙醇60g配方E:非那雄胺3.90g乙基纖維素0.10g硬脂酸甘油酯0.20g乙醇50g實施例2:多沙唑嗪緩釋微丸的制備1、多沙唑嗪緩釋微丸包衣制備工藝首先將藥物和填充劑、黏合劑混合后進行濕法制粒，然后擠出滾圓制備成藥物微丸，藥物微丸干燥后，用流化床用包衣液包衣，包衣增重為5-17%。這里，藥物微丸中藥物為多沙唑嗪或其藥用鹽，藥用鹽可以為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽，優選甲磺酸多沙唑嗪；黏合劑選自淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種；填充劑為選自乳糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、糖粉、糊精、淀粉、預膠化淀粉、微晶纖維素、無機鹽等中的一種或多種的混合。可控制微丸非那雄胺藥物含量在l60wt%。2、包衣材料的優化包衣液由高分子聚合物溶于有機溶劑中制成。有機溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮或其中任意一種或幾種的混合或其任意一種或幾種的水溶液。包衣液的組成對于緩釋微丸的緩釋效果有直接影響。本發明中，高分子聚合物優選為乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素復合使用，以重量計，其使用比例為l:63:1，在該比例下，藥物的釋放速度和程度達到設計要求，且可控性較好。由于多沙唑嗪需要緩釋釋放才能達到最佳效果，本發明研究了可用于多沙唑嗪緩釋微丸中的高分子聚合物組合(參見表l)，以期得到最適于多沙唑嗪藥物釋放的高分子聚合物組合。將不同組成的聚合物包裹藥物后進行溶出實驗，繪制溶出曲線如圖3所示，并計算藥物在24小時累計釋放度列于表1:表1高分子聚合物種類組方序號比例24h累計釋放度(％)甲基纖維素乙基纖維素11:420,6122:332,549<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>結果表明，聚丙烯酸樹脂/羥丙基甲基纖維素(組方4一6)和乙基纖維素/羥丙基甲基纖維素(組方7—9)的組方在累積釋放度上均能做到較完全釋放，甲基纖維素/乙基纖維素(組方l-3)釋放不完全；但是聚丙烯酸樹脂/羥丙基甲基纖維素的組方(組方4一6)藥物釋放速度過快，在68小時就達到完全釋放，緩釋效果不明顯；所以本發明最終選用乙基纖維素/羥丙基甲基纖維素的組合作為控制藥物釋放的高分子聚合物，在使用比例為1:63:1范圍內，尤其在1:11:6范圍內，藥物基本呈線性溶出，在24小時內能較完全釋放。實施例3、多沙唑嗪緩釋微丸的制備按照實施例2的優選工藝，制備得到以下多沙唑嗪緩釋微丸。配方1:藥物微丸多沙唑嗪4.00g糖粉62.00g淀粉24.04g羥丙纖維素10.Og包衣液乙基纖維素10.Og羥丙基甲基纖維素10.Og乙醇380.Og配方2:藥物微丸10甲磺酸多沙唑嗪5.0g糖粉55.0g微晶纖維素25.0g羥丙甲纖維素15.0g包衣液乙基纖維素10.0g羥丙基甲基纖維素10.0g乙醇380.0g配方3:配方4:藥物微丸多沙唑嗪4.0g乳糖70.0g微晶纖維素20.0g聚維酮6.0g包衣液乙基纖維素10.0g羥丙基甲基纖維素10.0g乙醇380.0g藥物微丸多沙唑嗪4.0g甘露醇75.0g預膠化淀粉18.0g甲基纖維素3.0g包衣液乙基纖維素10.0g羥丙基甲基纖維素10.0g乙醇380.0g配方5:11藥物微丸多沙唑嗪鹽酸鹽4.5g乳糖92.5g乙基纖維素3.0g包衣液乙基纖維素15.0g羥丙基甲基纖維素5.0g乙醇380.0g配方6:藥物微丸多沙唑嗪4.00g微晶纖維素85.04g聚維酮11.0g包衣液乙基纖維素15.0g羥丙基甲基纖維素5.0g乙醇380.0g配方7:藥物微丸多沙唑嗪4.0g淀粉80.0g羥丙甲纖維素16.0g包衣液乙基纖維素5.0g羥丙基甲基纖維素15.0g乙醇380.0g。實施例4:非那雄胺多沙唑嗪控釋膠囊的制備將實施例1和2分別制備的兩種微丸按下表2組配方式按兩種藥物的量分別混合均勻，然后裝入空膠囊，每一膠囊裝入量為100mg。表2:非那雄胺-多沙唑嗪復方控釋膠囊<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>以下對本發明制備的復方控釋膠囊進行實驗驗證實驗一、非那雄胺多沙唑嗪不同配比復方對前列腺增生的影響成年SD雄性大鼠80只，體重70-110g。按照表3隨機分為8組。除正常組外，其余7組大鼠分別做去勢手術:大鼠用3.(m水合氯醛腹腔注射麻醉(10ml/kg)，經陰囊行無菌手術，摘除雙側睪丸。手術后7天開始用藥:模型組去勢大鼠皮下注射丙酸睪丸酮5mg/kg(給藥量為2ml/kg)，同時用溶媒灌胃(20ml/kg);陽性組去勢大鼠在皮下注射丙酸睪丸酮的同時用多沙唑嗪(Doxazosin，Dox)、非那雄胺(Finasteride,Fin)灌胃，每天1次。配比組去勢大鼠在皮下注射丙酸睪丸酮的同時用不同劑量的組方灌胃，每天1次。正常對照組大鼠皮下注射用油，用生理鹽水灌胃，每天1次。皮下注射體積均為2ml/kg，灌胃給藥體積均為20ml/kg。給藥14d后，處死動物剖取前列腺組織，稱重，排水法測體積，計算前列腺系數，前列腺系數=前列腺質量/體重*100,計算前列腺增生抑制率(％)抑制率(％)=(給藥組系數-正常組系數)+(模型組系數-正常組系數)X100%表3多沙唑嗪(Dox)、非那雄胺(Fin)配比對照表<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>結果上述實驗結果如表4顯示。與模型對照組比較，Dox2.0-4.0mg/kg對前列腺系數的增加、前列腺提及的增加有減小的作用趨勢，前列腺增生抑制率為3.1-18.5%,但未見有生物統計學差異，表明Dox2.0-4.0mg/kg對前列腺增生無顯著性的影響("0.05);Fin5.0mg/kg對前列腺系數的增加、前列腺體積的增加有顯著減小(代O.05或代O.Ol)，前列腺增生抑制率為53.1%,2.5mg/kg劑量前列腺增生抑制率為13.1%，但未見有顯著性生物統計學差異，表明Fin5.0mg/kg為有效劑量，Fin2.5mg/kg為無效劑量；Dox與Fin形成的復方，在Dox:Fin(2:5和4:5)比例復合后，對前列腺系數的增加、前列腺體積的增加有非常顯著減小(代O.Ol)，前列腺增生抑制率分別為84.6%、93.1%，遠遠高于Dox2.Omg/kg劑量(3.1%)、Dox4.Omg/kg劑量(18.5%)和Fin5.Omg/kg劑量(53.1%),并具有顯著性生物統計學差異(代O.Ol)，使前列腺增生抑制率明顯提高，由3.1%-53.1%增加到84.6%-93.1%，并且有劑量關系表明復合后出現了協同作用，藥效顯著提高；Fin無效劑量2.5mg/kg(13.1%)與無效的Dox(2-4mg/kg，3.1%和18.5%)復合后均能產生顯著作用，由3.1%-18.5%增加到28.5%-36.9%，并具有顯著性生物統計學差異(代O.Ol)表明形成復方后藥效作用劑量明顯降低。結論Dox與Fin形成的復方對前列腺增生有明顯的協同作用。形成復方有效比例劑量范圍為Dox(2-4mg/kg):Fin(2.5-5.Omg/kg)，形成復方后有效作用劑量明顯降低。表4多沙唑嗪(Dox)、非那雄胺(Fin)及復方配比對前列腺增生影響<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>與模型對照組比較*代0.05，**尸<0.01，與正常對照組比較※代0.05，※※尸〈0.01與Finl組比較A代O.05,△A尸<0.01，與Fin2組比較ft代0.05，〈0.01200910000227.5勢溢1被12/16:a;實驗二、非那雄胺多沙唑嗪不同配比復方對排尿功能的影響雄性SD大鼠250-300g按照體重，隨機分組(參見表3)，以烏拉坦l.5g/kg腹腔注射麻醉后仰位固定。行十二指腸插管術，以備給藥。于下腹部恥骨聯合處，縱向切開皮膚，沿腹白線做切口，打開腹腔，暴露膀胱。在膀胱頂部造孔，將自制雙腔套管插入膀胱并以細線結扎固定。套管內腔經硅膠管與恒流蠕動泵相連，以O.20ml/min流速持續灌注生理鹽水。套管外腔經三通及壓力換能器與八道生理記錄儀相連，記錄膀胱各參數變化。待膀胱內壓穩定30min后，十二指腸插管給藥，記錄給藥前、后膀胱排尿壓(VMP，cmH20)、排尿間隔(ICI,min)和排尿容量(VMV，ml)的變化情況。實驗數據以實測值和變化率表示，以t檢驗評價組間顯著性差異。結果上述實驗結果列于表5。顯示，與空白對照組比較，Dox4.0mg/kg可顯著降低大鼠膀胱VMP(代O.Ol)，降低幅度為13.2%±7.8%，明顯縮短(代O.01)，縮短幅度為9.2%±8.5%明顯減少VMV(代O.01)，減少幅度為10.8%±26.4%;2.0mg/kg劑量未見有顯著性生物統計學差異，表明Dox4.Omg/kg為有效劑量，Dox2.0mg/kg為無效劑量；Fin2.5-5.0mg/kg對大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有減小的作用趨勢，但未見有生物統計學差異(AO.05)，表明Fin2.5-5.Omg/kg對大鼠排尿功能無顯著性的影響；Dox與Fin形成的復方，在Dox:Fin(4:5)比例復合后，對大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有非常顯著減小(代O.Ol)，變化幅度分別為16.2%±9.8%、12.2%±10.3%、15.8%±20.4%，高于Dox4.Omg/kg作用劑量和Fin5.Omg/kg劑量；Dox有效劑量4mg/kg與無效的Fin(2.5-5.Omg/kg)復合后，對大鼠膀胱VMP、ICI、VMV作用明顯增強，并且有劑量關系。表明復合后出現了協同作用，藥效顯著提高；Fin無效劑量2.5-5.Omg/kg與無效Dox劑量4mg/kg復合后均能產生顯著作用，使大鼠膀胱VMP、ICI、VMV有顯著減小(代O.Ol)，表明形成復方后藥效作用劑量明顯降低。結論Dox與Fin形成的復方對大鼠排尿功能有明顯的協同作用。形成復方有效比例劑量范圍為Dox(2-4mg/kg):Fin(2.5-5.Omg/kg)，形成復方后有效作用劑量明顯降低。表5非那雄胺多沙唑嗪不同配比復方對排尿功能的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實驗三、非那雄胺多沙唑嗪控釋復方制劑與普通復方制劑的藥代動力學研究選用正常Beagle犬(雌雄各半)，每組6只，選用普通復方制劑(將2.5mg非那雄胺和2mg多沙唑嗪純品簡單混合)和本發明控釋復方制劑(膠囊4)，進行經口灌胃給藥，Dox和Fin按照2:2.5比例進行復合。犬取4.5mg/kg劑量，各組動物分別于給藥后按照上述時間點于服藥前0h和服藥后0.25、0.50、1.0、1.5、2.0、2.5、3、4、6、8、10、12、24、36、48、60、72h，并從靜脈取血，離心，分離出血漿。取lml血漿按下述方法測定藥物濃度。并于服藥前和服藥后O.50、1.0、2.0、4、6、8、10、24h測定血壓(匪Hg)。于離心管中精密加入血漿樣品lml,內標溶液(醋酸甲羥孕酮2ug/ml)20ul，渦旋混勻，加入NaOH(O.lmol/L)溶液0.1ml，渦旋混勻，加人乙酸乙醋5ml,渦旋3min，于4000r/min離心5min。分取有機相4ml于另一離心管中，于5(TC水浴中以氮氣流吹干。殘渣用IOOul流動相溶解，16000r/min離心3min，吸取上清液轉移至自動進樣器樣品瓶中，進行LC-MS分析。血藥濃度一時間數據用DAS2.l藥學與統計程序藥動學模塊處理，進行藥動學模型判別，并計算主要的藥動學參數。結果Beagle犬口服非那雄胺多沙唑嗪不同復方制劑后血藥濃度一時間曲線見圖l;藥動學參數見表6，血壓監測值見圖2。表6不同復方制劑藥動學參數藥代參數復方普通制劑復方緩釋制劑多沙唑嗪非那雄胺多沙唑嗪非那雄胺t/2a(h)1.9871.9575.5191.85t/2p(h)21.9652.16515.4872.497V(L/kg)15.06542.02942.87635.275CL(L7h/kg)2.76716.4481.91412.307AUC(ug/L*h)703.57146.71973.875188.33MRT(h)16.4866.31725.5657.05Tmax(h)33102.5Cmax(pg/L)58.0123.6827.0026.02從圖l血藥濃度一時間曲線和表6藥代動力學參數可以看出，多沙唑嗪制成緩釋制劑后，血藥濃度達峰時間Tmax明顯延長，由3h延長到10h，達峰濃度Cmax18明顯減小，由58.01ug/L減小到26.02ug/L，在體內消除半衰期t/2卩明顯加快，由21.965h加快到15.487h;藥時曲線下下面積AUC明顯增加，由703.57ug/Ph增加到973.875ug/L*h。以上結果表明，本發明控釋復方制劑，多沙唑嗪在體內有明顯的緩釋效果。從對應的血壓-時間監測曲線(圖2)可以看出，普通復方制劑給藥后在3h左右使動物的正常收縮血壓急速下降，下降幅度達41%，造成異常性突發低血壓，10h以后才開始逐步恢復正常；而緩釋復方制劑給藥后在3h內血壓出現輕微下降，10h內正常血壓最大下降幅度為10.8%，整個用藥過程血壓基本接近正常，未見低血壓。正常情況下，血壓出現10%20%的下降為晝夜血壓節律正常型，不會產生明顯的不適感，超過20%為異常，會出現明顯的不適等副反應；說明本發明控釋復方制劑中多沙唑嗪在體內緩釋的結果，減少了由于多沙唑嗪快速吸收所引起的低血壓等副作用，保持了較好療效濃度減低了毒性濃度，并保證了療效穩定。權利要求1、一種治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，是分別制備含非那雄胺藥物的普通微丸和含多沙唑嗪藥物的緩釋微丸，將兩種微丸混合后裝于空膠囊而成，膠囊中藥物多沙唑嗪與非那雄胺的質量比為1∶0.625～2.5。2根據權利要求1所述治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，其特征在于，多沙唑嗪藥物為多沙唑嗪或其藥用鹽，所述藥用鹽可以為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽，優選多沙唑嗪或甲磺酸多沙唑嗪。2.根據權利要求1所述治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，其特征在于，多沙唑嗪藥物為多沙唑嗪或其藥用鹽，所述藥用鹽可以為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽，優選華沙唑嗪或甲磺酸多沙唑嗪。3、根據權利要求l所述治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，其特征在于，所述多沙唑嗪緩釋微丸以含多沙唑嗪藥物的普通微丸為丸心，以溶于乙醇的高分子聚合物為包衣材料。4、根據權利要求3所述治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，其特征在于，所述多沙唑嗪緩釋微丸按以下步驟制備1)、將藥物和微晶纖維素、乳糖、黏合劑混合后經濕法制粒、滾圓、干燥得到藥物微丸；2)、將乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素溶于乙醇制成包衣液；3)、將藥物微丸用包衣液包衣，得到多沙唑嗪緩釋微丸。5、根據權利要求3所述治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，其特征在于，所述步驟l)中黏合劑為淀粉漿、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、聚維酮、明膠、聚乙二醇等中的一種或幾種；所述步驟2)中乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的重量比為(1:6)(3:1)，優選(1:1)(1:6);所述步驟3)中包衣增重為2-30wt%，優選5-17wt%;所述緩釋微丸中藥物含量為0.5-50wt^，優選4-6wt%。6、根據權利要求l所述治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，其特征在于，所述非那雄胺普通微丸以空白微丸為丸心，以非那雄胺、黏合劑和有機溶劑混合為包衣材料而制得。7、根據權利要求6所述治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，其特征在于，所述非那雄胺普通微丸按以下步驟制備1)將藥物、黏合劑、助溶劑和有機溶劑混合制成包衣液；2)用包衣液將空白丸芯包衣得到非那雄胺普通微丸；所述非那雄胺普通微丸中藥物含量為0.5-50wt%，優選4-6wt%。8、根據權利要求7所述治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，其特征在于，所述步驟l)中有機溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇，丙酮或其中任意一種或幾種的混合或其任意一種或幾種的水溶液；助溶劑為十二垸基硫酸鈉、吐溫(Tween)、司盤(Span)、磷脂、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯等中的一種或幾種。9、根據權利要求l所述治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法，其特征在于，包括以下步驟步驟一、制備多沙唑嗪緩釋微丸1)、將藥物多沙唑嗪和微晶纖維素、乳糖、黏合劑混合后經濕法制粒、滾圓、干燥得到藥物微丸；2)、將乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素按重量比(1:6)(3:1)溶于乙醇制成包衣液；3)、將藥物微丸用包衣液包衣，包衣增重為5-17wt。/。，得到多沙唑嗪緩釋微丸。步驟二、制備非那雄胺普通微丸1)將藥物非那雄胺、黏合劑、助溶劑和乙醇混合制成包衣液；2)用包衣液將空白丸芯包衣，得到非那雄胺普通微丸。步驟三制備非那雄胺-多沙唑嗪復方控釋膠囊將制得的多沙唑嗪緩釋微丸和非那雄胺普通微丸按比例混合，裝入空膠囊即得，所述復方控釋膠囊中含藥物多沙唑嗪與非那雄胺的質量比為1:0.6252.5。10、以上任一權利要求所述方法制備得到的治療良性前列腺增生復方控釋膠囊。全文摘要一種治療良性前列腺增生復方控釋膠囊的制備方法及治療良性前列腺增生復方控釋膠囊，屬于醫藥
技術領域：
。該方法是分別制備含非那雄胺藥物的普通微丸和含多沙唑嗪藥物的緩釋微丸，將兩種微丸混合后裝于空膠囊。膠囊中藥物多沙唑嗪與非那雄胺的質量比為1∶0.625～2.5。本發明利用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素作為緩釋制劑輔料，并結合與復配藥物相協調的制備工藝，得到了非那雄胺多沙唑嗪復方控釋膠囊。該制劑中兩種藥物有效成分不僅可以相互協同發揮更好的療效，還可平穩釋放藥物，避免波峰和波谷血藥濃度的差異，減少藥物對人體的毒副反應；還可以減少患者服藥時間，提高服藥的順應性，可作為治療高血壓和良性前列腺增生的藥物。文檔編號A61K9/48GK101485642SQ20091000022公開日2009年7月22日申請日期2009年1月12日優先權日2008年9月8日發明者孫從新,孫宇章,王愛玲,趙志惠,邢東東,禮鄭,鄭少輝,郭旻彤,黃圓圓申請人:中國醫藥研究開發中心有限公司