用于曲坦類化合物離子電滲療法的多胺增強制劑的制作方法

專利名稱：用于曲坦類化合物離子電滲療法的多胺增強制劑的制作方法
技術領域：
本申請要求在2008年6月19日提交的美國申請序列號12/214，555的優先權，在 此將其全部內容引入以作參考。
背景技術：
離子電滲療法(iontophoresis)的方法由LeDuc在1908年描述，因此在離子帶電 的治療劑分子如匹魯卡品、利多卡因和地塞米松的輸送(delivery)中已發現商業用途。在 該輸送方法中，驅使帶正電荷的離子在電解的電系統陽極位置通過(through)皮膚，同時 驅使帶負電荷的離子在電解系統陰極的位置通過皮膚。早期，和目前，離子電滲療法的裝置典型地由通過粘合材料粘貼至患者、各自通過 電線連接至遠程電源的兩個電極構成，通常為微處理器控制的電儀器。最近的公布表明舒馬曲坦(sumatriptan)能夠使用離子電滲療法有效地經皮 (transdermalIy)運輸(Femenia-Font 等人，J. Pharm Sci 94，2183-2186，2005)。在此研 究中，發現舒馬曲坦的離子電滲療法運輸的速率比被動運輸高385倍。另一最近的研究得出以下結論離子電滲療法可用于輸送抗偏頭痛化合物。在此 研究中，使用由通過電線連接至透皮貼劑(transdermal patch)的電子控制器組成的雙組 件系統來輸送佐米曲坦。從該研究呈現該結果的公司得出以下結論其離子電滲療法單元 的可程序化能力可允許快速的初始輸送以快速作用，同時可利用緩釋的、低水平的維持劑 量防止頭痛復發。該裝置的顯著限制在于輸送系統的雙組件結構；控制器和貼劑之間的電 線連接令佩戴者生厭。此外，如果基于單次使用來利用，可程序化控制器可能貴，或者，如果 基于重復使用來利用，可程序化控制器可能丟失、污染、損壞等。

發明內容
本發明至少部分地基于以下令人驚訝的發現在離子電滲療法的制劑中多胺的使 用，通過使用較高電量允許給藥更高劑量的治療劑，而不引起受試者基本量的皮膚刺激。例 如，本發明的多胺制劑允許使用達4mA的電流而對使用該貼劑的受試者沒有引起顯著的紅斑。在一個實施方案中，本發明至少部分地涉及用于輸送曲坦類化合物或其鹽的離子 電滲療法的透皮貼劑(iontophoretic transdermal patch)。所述貼劑包含陽極槽(anode reservoir)、陰極槽和適當的電路。此外，至少一個槽包含如下混合物所述混合物包括但 不限于多胺水凝膠、水、曲坦類化合物或其鹽和任選地一種或多種添加劑。在另一實施方案中，本發明還涉及離子電滲療法的貼劑，其中所述陽極槽包含大 約3. 0%至約5. 0%琥珀酸舒馬曲坦；大約84%至約88%水；大約4. 0%至約7. 0%烷基化 的甲基丙烯酸酯共聚物；大約1. 0%至約6. 0%脂肪酸(例如，約1. 0%至約5. 0%月桂酸和 大約0. 05%至約0. 75%己二酸)；和大約0. 05%至約0. 75%對羥基苯甲酸甲酯。在另一實施方案中，本發明的特征還在于離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述陰極槽包含大約95%至約98%水；大約1.0%至約3.0%羥丙基纖維素；大約0.5%至約 1. 5%鹽；和大約0. 05%至約0. 75%對羥基苯甲酸甲酯。本發明至少部分地還涉及通過使用本文所述的離子電滲療法的透皮貼劑將有 效量的曲坦類化合物或其鹽給藥至受試者來治療受試者(例如，曲坦類化合物應答狀態 (responsive state)，例如偏頭痛)的方法。
具體實施例方式1.本發明的離子電滲療法的貼劑本發明至少部分地涉及用于輸送曲坦類化合物或其鹽的一體化離子電滲療法的 透皮貼劑。術語“離子電滲療法的透皮貼劑，，包括通過使用電流允許通過皮膚給藥曲坦類化 合物以促進通過受試者皮膚從貼劑吸收藥物的一體化裝置。在一個實施方案中，所述貼劑 包括電組件、曲坦類化合物和粘合劑背襯層(adhesive backing layer)。在一個實施方案中，本發明至少部分地涉及用于輸送曲坦類化合物或其鹽的離子 電滲療法的透皮貼劑。所述貼劑包含陽極槽、陰極槽和適當的電路。此外，至少一個槽包含 多胺和包括但不限于水、曲坦類化合物或其鹽和任選地一種或多種添加劑的混合物，所述 添加劑例如但不限于溶解性促進劑(solubility enhancer)、滲透促進劑、防腐劑和/或抗 菌劑。術語“多胺”特別包括具有至少兩個帶正電基團優選氨基的陽離子有機化合物，所 述氨基包括但不限于伯氨基、仲氨基和/或叔氨基。本發明還包括多胺，所述多胺包括例如 吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉基。通常，依照本發明使用的多胺優選包括聚合電解質，所述聚 合電解質為在溶解于水或水性溶劑中時包含兩個以上正電荷的聚合物或大分子。在另一實施方案中，術語“多胺”包括具有兩個以上伯氨基的有機化合物。實例包 括腐胺、尸胺、亞精胺和精胺。其它多胺包括1，4，7，10_四氮雜環十二烷(cyclen)和其它 環多胺。聚合物多胺的實例包括基于氮丙啶單體的那些如聚乙烯胺。根據本發明的一個實施方案，多胺包括丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、烷 基化的丙烯酸酯共聚物和/或烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物。如上定義的，這些共聚物包 含兩個以上氨基。烷基可選自C1至C12烷基(線性或支化)，如，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁 基。烷基化的共聚物還可包括羥基化的烷基，優選C1至(12羥烷基，如，例如羥甲基、羥乙基 或羥丙基。關于多胺，氨基的實例為在有機化合物中、任選地在聚合有機化合物中存在的 “二氨基乙基”部分。本發明的聚合多胺的其它實例包括但不限于甲基丙烯酸酯共聚物如丁基化的和/ 或甲基化的甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯的共聚物。共聚物的其它實例包括在 Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur.)中描述的“基本丁基化甲基丙烯酸酯共聚物”、在USP/ NF中描述的“氨基甲基丙烯酸酯共聚物”和在日本藥物賦形劑(Japanese Pharmaceutical Excipients) ”中描述的“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物Ε”。此類共聚物在商標Eudragit (購自 Evonik Industries,原來的 Degussa)，例如，Eudragit (R) RL 100、Eudragit RL PQ、Eudragit RS 100、Eudragit RS PQ 禾口 Eudragit E 100 下商購可得。
EUDRAGIT E 100是基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯 酸甲酯的陽離子共聚物。該聚合物的平均分子量為大約150，000。通常，如上定義的包含至少兩個氨基的任何多胺可用于本發明的組合物中，條件 是它們為毒物學安全的并且適合用于制藥產品中。可用于生產本發明的組合物的多胺可進 一步選自例如環多胺和大環多胺，如1，4，7，10-四氮雜環十二烷，基于氮丙啶單體的多胺 如聚乙烯亞胺，以及聚乙烯胺、腐胺、尸胺、亞精胺、精胺，以及聚丙烯亞胺、聚乙烯基胺、聚 乙烯基亞胺、聚乙烯基咪唑、聚乙烯基吡啶和聚胍。在一個實施方案中，本發明的多胺化合 物的分子量為1500以上。在另一實施方案中，本發明的組合物包含選自以上定義的多胺化合物的至少兩種 不同多胺化合物的組合。依照本發明組合物使用的多胺化合物以多胺鹽的形式、特別地以水溶性多胺鹽的 形式存在。適合的鹽可通過將上述多胺與適當的酸、優選有機酸通過標準步驟組合或反應 來獲得。在一個實施方案中，所述多胺或多胺鹽的比例在約1重量％至約25重量％、約5 重量％至約20重量％或約10重量％至約18重量％的范圍內，相對于組合物的總重量。在另一實施方案中，陽極槽可包含約3.0%至約10.0%、約4.0%至約9.0%、約 5. 0%至約8.0%、約5. 0%至約6. 0%或約5. 86%烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物，例如丁基 化的甲基丙烯酸酯共聚物，例如Eudragit ElOO0在本發明的另一實施方案中，組合物進一步包含選自脂肪酸和二羧酸的至少一種 酸。然而，也可使用其它種類的有機酸，例如選自羥基烷酸和/或三羧酸的酸。通過將以上討論的多胺例如含氨基的聚丙烯酸酯共聚物與選自脂肪酸和二羧酸 的一種或多種酸組合，獲得相應的多胺鹽。這些多胺鹽通常是水溶性的，在溶解于水時，形 成聚合電解質。此外，已發現包含所述多胺鹽的本組合物特別適合作為在離子電滲療法裝 置中離子的、解離的活性劑的載體或槽。此外，發現，通過在水存在下將多胺與一種或多種所述酸組合，能夠獲得水凝膠， 所述水凝膠作為在離子電滲療法系統中的槽組合物是特別有用的。術語“脂肪酸”包括具有包含達30個碳原子的脂肪族尾部的脂肪族單羧酸，所述 酸可為線性或支化的、飽和或不飽和的。優選地，使用C6至C14飽和脂肪酸。依照本發明可 使用的脂肪酸包括例如己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、辛酸和硬脂酸。術語“二羧酸”包括用兩個羧酸官能團取代的有機化合物，所述化合物包括線性、 支化的和環狀化合物，所述化合物可為飽和或不飽和的。例如，二羧酸可選自二羧基脂肪 酸，特別地C4至Cltl 二羧酸。二羧基脂肪酸的實例包括戊二酸、己二酸和庚二酸。在另一實施方案中，組合物可含有包含至少兩種脂肪酸的組合或包含至少兩種二 羧酸的組合或包含至少一種脂肪酸和至少一種二羧酸的組合。通常，將脂肪酸和/或二羧酸的量調整為至少充分地溶解多胺和/或在組合 物中存在的其它組分。例如，為了獲得具有一種或多種特性如，例如半固體或固體稠度 (consistency)以及皮膚粘合性的水凝膠組合物，此溶解性可能是重要的。優選地，脂肪酸和/或二羧酸在組合物中的總量在0. 1重量％至15重量％的范圍 內，特別地在0. 5重量％至10重量％的范圍內。根據另一實施方案，脂肪酸的濃度可為約0. 1重量％至10重量％，優選0. 5重量％至7. 0重量％。根據另一實施方案，二羧酸的濃度 可為約0. 05重量％至5重量％或約0. 重量至2. 0重量％。本發明的組合物可作為水凝膠與凝膠形成量的水或水性溶劑混合物一起來配制， 所述水凝膠包括至少一種凝膠形成聚合物(例如，如上所述的多胺或其鹽，和/或作為在藥 物制備領域中通常已知的其它凝膠形成聚合物)。可將水和凝膠形成組分的相對量調整為可獲得具有固體或半固體稠度的水凝膠。 然而，本發明的制劑也可作為液體配制。在另一實施方案中，水凝膠組合物可包含另外的可選自由以下組成的組的凝膠形 成聚合物聚丙烯酸酯或纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥乙基纖維素。離子強度可通過改變在水凝膠中水的比例來調整。因而，可將離子強度調整為使 在各特定情況下離子電滲療法方法的效率最優化。術語“曲坦類化合物”包括曲坦類化合物，其衍生物和鹽。該術語還包括含有 2-(1Η-吲哚-3-基)-N，N- 二甲基乙胺部分的化合物。曲坦類化合物的實例包括但不限于 阿莫曲坦、夫羅曲坦、依立曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦，及其在藥學上可 接受的鹽。可用于本發明方法的曲坦類化合物的實例包括列于表1中的那些。為維持有效 量，曲坦類化合物在血漿中的濃度將隨使用的化合物而改變。在舒馬曲坦的情況下，起始血 漿濃度為15-20ng/mL可能通常是有效的。然而，可期望起始濃度為20至25，可能22. 5ng/
mLo表1示出另外的曲坦藥物動力學，其中Cmax為在患者血漿中期望的最大濃度，AUC 為總血漿濃度。表1:曲坦藥物動力學
權利要求
1.一種用于輸送曲坦類化合物或其鹽的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述貼劑包括 陽極槽和陰極槽，其中至少一種所述槽包括含多胺、水、曲坦類化合物或其鹽以及任選地一 種或多種添加劑的混合物。
2.根據權利要求1所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述混合物包含至少約80% 水和約0. 2%至約10%曲坦類化合物。
3.根據權利要求1或2所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述溶液包含約10%至 約18%多胺。
4.根據權利要求1至3任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述多胺為甲基 丙烯酸酯共聚物。
5.根據權利要求4所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述甲基丙烯酸酯共聚物為 烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物。
6.根據權利要求1至5任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述溶液包含約 0.01%至約1.0%抗菌劑。
7.根據權利要求1至6任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述溶液進一步 包含約0. 5%至約7. 0%月桂酸。
8.根據權利要求1至7任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述溶液進一步 包含約0. 至約2.0%己二酸。
9.根據權利要求1至8任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述曲坦類化合 物為阿莫曲坦、夫羅曲坦、依立曲坦、佐米曲坦、利扎曲坦、舒馬曲坦、那拉曲坦，或其藥學上 可接受的鹽。
10.根據權利要求9所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述曲坦類化合物為舒馬 曲坦或其鹽。
11.根據權利要求10所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述曲坦類化合物為琥珀 酸舒馬曲坦或鹽酸舒馬曲坦。
12.根據權利要求1至11任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述貼劑能夠 給藥有效量的所述曲坦類化合物或其鹽而基本不刺激受試者皮膚。
13.根據權利要求1至12任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述貼劑能夠 給藥有效量的所述曲坦類化合物或其鹽而基本不影響皮膚PH。
14.根據權利要求1至13任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述貼劑能夠 給藥有效量的所述曲坦類化合物或其鹽而基本不影響皮膚溫度。
15.根據權利要求1至14任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述溶液的pH 為約3至約8。
16.根據權利要求15所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述溶液的pH為約5.5至約7。
17.根據權利要求16所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述溶液的pH為約6。
18.根據權利要求1至17任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述槽包括溶 解性促進劑、滲透促進劑和/或抗菌劑。
19.根據權利要求1至18任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述貼劑包含 在使用所述貼劑的整個過程中運行的電池。
20.根據權利要求1至19任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述陽極槽包 含所述溶液。
21.根據權利要求1至20任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述貼劑輸送 基本不刺激受試者皮膚的電流。
22.根據權利要求1至21任一項所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述貼劑在少 于一小時內輸送期望濃度的所述曲坦類化合物。
23.一種治療受試者的方法，其包括使用根據權利要求1至22任一項所述的離子電滲 療法的透皮貼劑將有效量的曲坦類化合物或其鹽給藥至受試者。
24.根據權利要求23所述的方法，其中所述有效量對治療曲坦類化合物應答狀態是有 效的。
25.根據權利要求M所述的方法，其中所述曲坦類化合物應答狀態為偏頭痛。
26.一種用于輸送舒馬曲坦或其鹽的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述貼劑包含陽 極槽和陰極槽，其中所述陽極槽包含烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物多胺和以下溶液，所述 溶液包含至少約80%水、約0. 5%至約10%舒馬曲坦或其鹽、約0. 02%至約0. 5%對苯甲 酸甲酯、約1. 0%至約5. 0%月桂酸和約0. 05%至約0. 75%己二酸。
27.根據權利要求沈所述的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述舒馬曲坦或其鹽為琥 珀酸舒馬曲坦。
28.一種用于輸送舒馬曲坦或其鹽的離子電滲療法的透皮貼劑，其中所述貼劑包含陽 極槽和陰極槽，其中所述陽極槽包含大約3. 0%至約5. 0%琥珀酸舒馬曲坦；大約84%至約88%水；大約4. 0%至約7. 0%烷基化的甲基丙烯酸酯共聚物；大約1.0%至約5.0%月桂酸；大約0. 05%至約0. 75%己二酸；和大約0. 05%至約0. 75%對羥基苯甲酸甲酯。
全文摘要
描述用于曲坦類化合物的離子電滲療法的貼劑和組合物。
文檔編號A61F13/00GK102065807SQ200880129909
公開日2011年5月18日 申請日期2008年10月30日 優先權日2008年6月19日
發明者M·薩米提, M·霍斯特曼, T·B·塞布里 申請人:紐帕特公司