專利名稱:用于治療胃腸道炎癥的組合物的制作方法
用于治療胃腸道炎癥的組合物交叉引用本申請要求于2007年11月13日提交的美國臨時申請60/987720 ;于2007年12月6日提交的美國臨時申請61/012012;于2007年12月21日提交的美國臨時申請 61/015998 ;于2008年1月8日提交的美國臨時申請61/019818 ;于2008年3月7日提交 的美國臨時申請61/034941 ;于2008年3月10日提交的美國臨時申請61/035348 ;于2008 年5月16日提交的美國臨時申請61/054103 ;于2008年5月16日提交的美國臨時申請 61/054104 ;于2008年5月16日提交的美國臨時申請61/054105 ;于2008年5月16日提 交的美國臨時申請61/054106;于2008年5月16日提交的美國臨時申請61/054107和于 2008年8月20日提交的美國臨時申請61/090658的權益,這些申請通過參考引入本文。
背景技術:
胃食管反流疾病(GERD)是最常見的胃腸(GI)問題之一。GERD是由食管中的異常 反流引起的。胃灼熱(heartburn)是指示GERD的常見癥狀。其他與GERD相關的癥狀包括, 以非限定性實例的方式,吞咽痛、口中苦味、噯氣、惡心、吞咽困難、反胃(regurgitation)、 喉炎、咳嗽、聲嘶和哮喘也與GERD相關。
發明概要因此,本發明的某些實施方式提供了治療或減輕胃食管反流疾病(GERD)癥狀或 相關炎癥的方法。具體的,本發明的部分實施方式提供了通過給予個體治療有效量的皮質 類固醇來在個體中治療或減輕胃食管反流疾病(GERD)的癥狀或相關炎癥的方法。在具體 實施方式中,所治療的胃食管反流疾病是非糜爛性反流疾病(NERD)。在其他具體實施方式
中,所述胃食管反流疾病是糜爛性食管炎(EE)。在本發明的部分實施方式中,在本文描述 的方法中利用的皮質類固醇是局部用(topical)皮質類固醇。具體的局部用皮質類固醇包 括,以非限定性實例的方式,布地奈德和氟替卡松。在某些實施方式中,本文描述的方法包括向個體給予大約0. Img至大約20mg/天; 或至少250 μ g/天的皮質類固醇。在具體實施方式
中,向個體給予在大約300 μ g/天和大 約4mg/天之間,或在大約500 μ g/天和大約6mg/天之間的皮質類固醇。在更具體的實施 方式中,向個體給予在大約500 μ g/天和大約3mg/天之間的皮質類固醇。在部分實施方式 中,向個體給予少于500 μ g/天的皮質類固醇。在部分實施方式中,本文描述的方法進一步包括向個體給予治療有效量的酸抑制 劑。在某些實施方式中,所述酸抑制劑是H2RA。在部分實施方式中,所述皮質類固醇和 H2RA被同時給予。在具體實施方式
中,H2RA選自,以非限定性實例的方式,西咪替丁、法莫替 丁、尼扎替丁和雷尼替丁。在更具體的實施方式中,所述H2RA是雷尼替丁。在部分實施方 式中,所述H2RA是以在Img和500mg之間的量來給予的。在其他實施方式中,所述酸抑制劑是質子泵抑制劑。在部分實施方式中,所述皮質 類固醇和所述質子泵抑制劑被同時給予。在具體實施方式
中,所述質子泵抑制劑選自,以非限定性實例的方式,奧美拉唑、羥基奧美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷 JiliiP^>dontoprazole>habeprazole>lMii^>ransoprazole>pariprazole>^E!^iiR^>s- If 那拉唑-Na和右蘭索拉唑(dexlansorazole)。在更具體的實施方式中,所 述質子泵抑制劑 是奧美拉唑。在某些實施方式中,所述質子泵抑制劑以在Img和600mg之間的量給予。此 夕卜,除了給予治療有效量的皮質類固醇和質子泵抑制劑之外,本發明的某些實施方式包括 有進一步包括向所述個體給予治療有效量H2RA的方法。在本文描述的任意方法中,本發明包括其中皮質類固醇以藥物組合物的形式給予 的方法,所述藥物組合物包含皮質類固醇和至少一種輔料。在具體實施方式
中,這種藥物組 合物是有粘性的。在其他實施方式中,藥物組合物是沒有粘性的。在部分實施方式中,所述 輔料增加組合物與個體食管的交互作用。在某些實施方式中,輔料是粘性增強劑、粘膜粘著 齊U、吸收增強劑或它們的組合。在本文中使用時,粘膜粘著劑是粘附到胃腸表面(例如,胃 腸上皮或粘膜的兩者之一或兩者)的試劑。在部分實施方式中,粘性增強輔料選自,以非限定性實例的方式,纖維素(包括 纖維素衍生物)、阿拉伯膠、瓊脂、硅酸鋁鎂、藻酸鈉、硬脂酸鈉、墨角藻、膨潤土、卡波姆、 角叉菜膠、卡波普(Carbopol)、纖維素、微晶纖維素(MCC)、角豆膠(ceratonia)、角叉菜 (chondrus)、右旋糖、富塞蘭藻膠、明膠、印度膠、瓜爾膠、鋰皂石(hectorite)、乳糖、蔗糖、 麥芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、梧桐 膠、黃原膠、聚乙二醇(例如PEG200-4500)、黃蓍膠、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙 基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙 烯酸羥乙酯)、氧化聚明膠、果膠、聚明膠肽、聚維酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共 聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羥丙基纖維 素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP,聚 維酮)、Splenda (由McNeil Nutritionals,LLC Fort Washington分銷,PA 19034-2299; 包含右旋糖、麥芽糊精和蔗糖素(sucralose))和它們的組合。在具體實施方式
中,粘性增 強輔料是MCC和CMC的組合(例如,Avicel RC-591)。在部分實施方式中,藥物組合物的粘度是大于大約2cP、大于大約50cP、大約50cP 至大約800cP、或大約90cP至大約200cP、或大約300cP至大約800cP、或大約300cP至大約 500cP或大約400cP至大約600cP,并且其中所述粘度是在25攝氏度下測量的。在具體實 施方式中,藥物組合物的粘度是大約250cP至大約600cP。在某些實施方式中,粘膜粘著劑選自,以非限定性實例的方式,可溶性聚乙烯吡咯 烷酮聚合物(PVP)、水可溶脹但水不溶解的纖維性交聯羧基官能化聚合物、交聯聚(丙烯 酸)、卡波姆均聚物、卡波姆共聚物、親水多糖膠、麥芽糊精、交聯藻酸凝膠(cross-linked alignate gum gel)、水可分散的聚羧酸鹽乙烯聚合物(polycarboxylated vinyl polymer) 和它們的組合。在其他實施方式中,粘膜粘著劑至少選自二氧化鈦、二氧化硅和粘土以及它 們的混合物。在部分實施方式中,吸收增強劑選自,以非限定性實例的方式,酰基肉毒堿;表 面活性劑;十二烷基硫酸鈉;皂苷;膽汁鹽或膽汁酸,包括但不限于膽烷酸、膽酸(chilic acid)、去氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸、鵝去氧膽酸、石膽酸、熊膽酸、熊去氧膽酸、異熊去 氧膽酸、lagodeoxycholic acid、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、去氫膽酸、豬膽酸、豬去氧膽酸或它們的組合;二氫夫西地酸鹽(dihydrofusidates);脂肪酸衍生物;殼聚糖;卡波普;纖維性藥劑;留醇,包括但不限于結構上相關于留族化合物的醇,包括但不限于膽甾 烷醇、糞留醇、膽留醇、表膽留醇、麥角留醇、麥角鈣化醇或它們的組合;淀粉;葡聚糖;環糊 精;和它們的組合在某些實施方式中,本發明提供了方法,其中皮質類固醇以用于口服的單位劑型 給藥。在部分實施方式中,所述個體是成人。在其他實施方式中,所述個體是兒童或嬰 兒。在某些實施方式中,所述兒童或嬰兒小于19歲、小于12歲、小于8歲、小于6歲、小于 4歲或小于2歲。通過參考引入在本說明書中提及的所有公開物和專利申請都在此通過參考引入,達到如同每個 單獨的公開物或專利申請都被具體和獨立的指明被通過參考引入的程度。發明詳述在某些實施方式中,本發明涉及用于治療胃腸道炎癥的癥狀和/或相關炎癥的方 法和藥物組合物。在部分實施方式中,本文給出的組合物和方法被用于治療胃腸道反流疾 病的癥狀和/或相關炎癥。在具體實施方式
中,本文給出的是用于治療胃食管反流疾病 (GERD)的癥狀和/或相關炎癥的組合物和方法。在部分實施方式中,本文給出的是在個體 中用于治療胃腸道的癥狀和/或相關炎癥(例如,與胃腸道反流疾病相關)的方法,包括向 所述個體口服給予皮質類固醇。在部分實施方式中,本文給出的是在個體中用于治療胃食 管反流疾病(GERD)的癥狀和/或相關炎癥的方法,包括向所述個體口服給予皮質類固醇。 在部分實施方式中,所述治療的GERD癥狀是胃灼熱、反酸、酸敏感、胸痛和/或喂養不耐受 (feeding intolerance)0盡管酸反流的大多數發生是察覺不到的,GERD癥狀在大約50%患者中至少每月 一次和在大約20%患者中至少每周一次。有GERD的患者在生活質量評價中比有充血性心 力衰竭或甚至心絞痛的患者計分更低。每年在美國用于治療GERD花費數十億美元。雖然短暫反流事件可以自然的發生,GERD還是與正常食管防御的損傷有關。在 GERD患者中,胃食管反流可以引起食管鱗狀粘膜的炎癥表現和/或上皮的超常增生。可以 在缺少幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)和胃炎的其他誘因時發現由GERD引起的炎 癥。在GERD中,鱗狀粘膜的組織學改變最可能發生在接近于鱗_柱狀細胞連接處(Z線)。 在鱗狀粘膜中的傳統反應性改變典型地在Z線之上至少3cm處發現。非糜爛性反流疾病(NERD)和糜爛性食管炎(EE)是胃食管反流疾病(GERD)的主 要表現,NERD最常見。盡管患有非糜爛型的GERD,NERD患者患有與EE相關的類似或相同 的癥狀。此外,NERD患者以相同的嚴重度遭受這些癥狀的折磨,并且體驗到對他們生活質 量相同水平的損害。在部分實例中,有NERD的患者事實上比EE患者遭受更嚴重的胃灼熱 癥狀折磨。巴雷特食管炎(Barret’ s Esophagus)是更罕見和嚴重形式的糜爛GERD。大約50%的NERD患者顯示過度酸反流和另外的50%看起來具有在正常生理范 圍內的食管酸暴露。有幾種理論解釋為什么這些患者,特別是有在正常生理范圍內酸暴露 的那些,體驗到GERD癥狀。部分患者可能是對生理量的酸暴露高度敏感,部分患者可能體 驗到作為非酸相關食管刺激結果的GERD癥狀,和部分患者可能對食管pH改變敏感。不像NERD,大約75-90%的EE患者被暴露于食管中過量的酸。此外,對食管中過量酸的增強暴露 與EE的糜爛性特征相關。最后,當與患有NERD或EE的患者相比時,患有巴雷特食管炎的 GERD患者看起 來被暴露于最高水平的食管酸中。在部分實施方式中,本發明提供了治療非糜爛性反流疾病(NERD)的癥狀和/或相 關炎癥的方法。在其他實施方式中,本發明提供了預防糜爛性食管炎(EE)的癥狀和/或相 關炎癥的方法。在另外的實施方式中,本發明提供了治療巴雷特食管炎的癥狀和/或相關 炎癥的方法。在部分實施方式中,本發明提供了治療GERD相關嗜中性炎癥的方法。在某些 實施方式中,本發明提供了治療患有GERD的癥狀和/或相關炎癥的個體的方法,其中所述 個體不同時患有嗜酸性食管炎。在某些實施方式中,本發明提供了治療患有GERD的癥狀和 /或相關炎癥的個體的方法,其中所述個體有< 15的嗜酸性細胞/HPF。在某些實施方式 中,本文提供了通過向個體給予治療有效量的皮質類固醇,例如以本文所述組合物的形式, 來治療非嗜酸性食管炎或胃炎的方法。在部分實施方式中,根據本文描述方法治療的個體被診斷為患有GERD和嗜酸性 食管炎(EoE)、顯示GERD和嗜酸性食管炎(EoE)的癥狀或被懷疑患有GERD和嗜酸性食 管炎(EoE)。在部分實施方式中,根據本文描述方法治療的個體被診斷為患有GERD、顯示 GERD的癥狀、或被懷疑患有GERD,所述GERD具有大于O的嗜酸性粒細胞計數,但小于7或 小于15的嗜酸性粒細胞/HPF。在某些實施方式中,本文提供了通過向個體給予治療有效 量的皮質類固醇來治療個體中的胃食管反流疾病(GERD)的方法,其中所述GERD對于至少 一種酸抑制劑(例如,至少一種PPI和/或H2RA)是不應的(refractory)(例如,無應答 (non-responsive)或實質上無應答)。在部分實施方式中,本發明提供了通過向個體給予治療有效量的皮質類固醇和治 療有效量的第二藥劑來治療個體中的胃食管反流疾病(GERD)的癥狀和/或相關炎癥的方 法。在某些實施方式中,所述第二藥劑是酸抑制劑。在部分實施方式中,所述皮質類固醇和 所述第二藥劑被聯合給予。在其他實施方式中,所述皮質類固醇和所述第二藥劑被順序給予。在本文中使用時,除非另外聲明,術語“一”和“所述”的使用包括了單個或多個實 施方式。在本文中使用時,短語“治療的方法”或“用于治療的方法”包含了預防、減少發病 率、提供預防性的治療、治療和減輕的方法。在本文中使用時,術語“或”包括“和”和“或”。在本文中使用時,短語“治療GERD”包括治療GERD的癥狀和治療GERD相關的炎癥。在本文中使用時,短語“治療有效量”是足夠引起GERD癥狀或相關炎癥改變的量, 或使用本術語的上下文中合適的其他情況。化合物在本發明中使用的化合物包括可以被用于治療GERD的局部用類固醇,所述GERD 包括糜爛性食管炎、非糜爛性反流疾病和/或巴雷特食管炎。在一個實施方式中,局部用類 固醇是布地奈德。在另一個實施方式中,所述局部用類固醇是氟替卡松或氟替卡松丙酸酯。 在某些實施方式中,本文有用的化合物是皮質類固醇。
在本文公開的任意方法和/或藥物組合物中有用的皮質類固醇包括,以非限定性 實例的方式,阿氯米松、安西耐德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、環索奈德、氯倍他索、氯 倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、可的伐唑、地夫可特、去氧皮質酮、地奈德、去羥米松、地塞米 松、二氟拉松、二氟可龍、二氟潑尼酯、氟氯縮松、氟氫可 的松、氟氫縮松、氟米松、氟尼縮松、 氟輕松、醋酸氟輕松、氟可丁、氟可龍、氟米龍、氟培龍、氟潑尼定、氟替卡松、福莫可他、哈西 奈德、鹵米松、醋丙氫可的松、氫化可的松丁丙酸酯、氫化可的松丁酸酯、氯替潑諾、甲羥松、 甲潑尼松、甲潑尼龍、醋丙甲潑尼龍、糠酸莫米他松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松、潑尼松 龍、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、烏倍他索和他們的組合、藥學上可接受的鹽 和酯。在本發明的一個實施方式中,本文使用的皮質類固醇是布地奈德。布地奈德也被稱 為 16,17-(亞丁基二(氧))-11,21-二羥基-,(11-β,16-α)-孕甾-1,4-二烯-3,20-二 酮。在另一個具體的實施方式中,所述皮質類固醇是氟替卡松或氟替卡松丙酸酯。在本文中 使用時,對局部用類固醇或皮質類固醇的任意提及都包括了對其藥學上可接受鹽的公開。在某些實施方式中,在本文利用的皮質類固醇是以顆粒形態利用的(例如皮質類 固醇顆粒懸浮或分散在水介質中)。在具體實施方式
中,所述顆粒是微粒。在部分實施方式 中,所述微粒具有大約0. 1微米到大約50微米的平均直徑。在具體實施方式
中,所述微粒 具有大約1微米到大約20微米的平均直徑。在某些實施方式中,至少95%、至少98%或至 少99%的微粒具有小于10微米的直徑。在部分實施方式中,本文描述的組合物或制劑包含小于50% w/w、小于40% w/ W、小于 30 % w/w、小于 20 % w/w、小于 10 % w/w、小于 8 % w/w、小于 6 % w/w、小于 5 % w/ w,/Jn^ 4% w/w、小于 3% w/w、小于 2% w/w、或大約 2% w/w、小于 1 % w/w、小于 0. 5% w/w、小于0. 3% w/w、小于0. 2% w/w或大約0. 2% w/w的不可溶顆粒。在某些實施方式 中,本文描述的組合物或制劑實質上沒有非皮質類固醇顆粒(substantially free of non-corticosteroid particles)0此外,任意合適的用于治療GERD的附加活性藥物被任選地包括在本文描述的組 合物或方法中。在具體實施方式
中,本文描述的組合物或制劑包含治療有效量的皮質類固 醇和治療有效量的至少一種附加活性藥物。在部分實施方式中,所述至少一種附加活性藥 物是治療、預防或減輕涉及胃腸道(例如食管)炎性疾病的癥狀和/或相關炎癥的藥物。可 以理解在某些實例中,當皮質類固醇聯合附加活性藥物使用時,皮質類固醇的治療有效量 小于沒有附加活性藥物時的治療有效量。在某些實施方式中,本發明提供了在個體中通過給予治療有效量的皮質類固醇和 治療有效量的附加活性藥物(例如酸抑制劑)來用于預防、減少其發病率、治療或減輕胃食 管反流疾病(GERD)的癥狀和相關炎癥的方法和藥物組合物。在部分實施方式中,當皮質類 固醇的治療是結合對治療GERD有用的附加活性藥物(例如酸抑制劑)(或同時或分開)給 予時,皮質類固醇的治療有效量小于無附加活性藥物(例如酸抑制劑)給予時的治療有效 量。此外,在各種實施方式中,附加活性藥物(例如酸抑制劑)的治療有效量小于無皮質類 固醇給予時需要的治療有效量。此外,本文提供了在個體中治療、預防或減輕GERD的方法,包括向個體口服給予 結合或聯合至少一種附加活性藥物的皮質類固醇。在某些實施方式中,所述皮質類固醇和 所述至少一種附加活性藥物在單一劑型中。在其他實施方式中,所述皮質類固醇和所述至少一種附加活性藥物在分開的劑型中,并且以任意方式給予,所述方式包括但不限于,同時、順序或在不同的時間。例如,在某些實施方式中,在一段時間給予幾次劑量的皮質類固 醇組合物,之后不再繼續給予皮質類固醇組合物,和給予至少一種附加活性藥物至少一次。在部分實施方式中,在本文描述的組合物、制劑或方法中利用的所述至少一種附 加活性藥物是治療、預防或減輕GERD的癥狀和/或相關炎癥的藥物。在更具體的實施方 案中,所述至少一種附加活性藥物不是第二種皮質類固醇。在某些實施方案中,所述至少 一種附加活性藥物是酸抑制劑(例如,H2拮抗劑和/或PPI)。在某些實施方案中,至少一 種附加活性藥物是,以非限定性實例的方式,質子泵抑制劑(PPI)、H2拮抗劑、減少一過性 下食管括約肌松弛(TLESR)的藥物、5-羥色胺能藥物/促動力藥、鉀離子競爭性酸阻滯劑 (P-CAB)、粘膜保護劑、組胺H3激動劑、抗胃泌素藥物、mGlUR5拮抗劑、乙酰膽堿調節劑、5HT4 受體激動劑、5HT3受體拮抗劑、5Η \受體拮抗劑或它們的組合。在部分實施方式中,所述酸抑制劑是質子泵抑制劑(PPI)。在某些實施方式中,所 述皮質類固醇和所述PPI被聯合給予。在部分實施方式中,本發明提供了用于治療GERD的 藥物組合物,其包含治療有效量的皮質類固醇和治療有效量的PPI。在部分實施方式中,所 述PPI可以用保護層包衣,例如腸溶包衣,以便對抗酸性環境,例如胃,用于在目標區域(例 如下胃腸道,包括十二指腸)延遲釋放。在本文有用的PPI包括,以非限定性實例的方式,奧美拉唑、羥基奧美拉唑、艾 美拉唑、替那拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、dontoprazole、habeprazole、哌拉唑、 ransoprazole> pariprazole、來明拉P坐、s_替那拉P坐-Na禾口右蘭索拉P坐。在各種實施方式中,所述酸抑制劑是組胺2或H2受體拮抗劑(H2RA)或吐阻滯劑。 在某些實施方式中,所述皮質類固醇和所述H2RA被聯合給予。在部分實施方式中,本發明提 供了用于治療GERD的藥物組合物,其包含治療有效量的皮質類固醇和治療有效量的H2RA。 在本文中使用時,術語“H2RA”的使用包括了涉及H2受體拮抗劑和/或H2阻滯劑的公開。在本文中有用WH2RA包括,以非限定性實例的方式,西米替丁、雷尼替丁、法莫替 丁和尼扎替丁。在部分實施方式中,減少TLESR的藥物選自,以非限定性實例的方式,GAGBB激動 劑(例如巴氯芬)、膽囊收縮素(CCK-A或CCK-1)拮抗劑、抗膽堿能藥物、NO合酶抑制劑和 它們的組合。在部分實施方式中,5-羥色胺能藥物/促動力藥是5-HT4受體激動劑(例如 選擇性5-HT4受體激動劑),包括,以非限定性實例的方式,西沙必利、莫沙必利、替加色羅、 ATI-7505和它們的組合。在部分實施方式中,鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)選自,以非限 定性實例的方式,soraprazan (BY359), revaprazan (YH1885), AZD0865, CS-526 和它們的組 合。在某些實施方式中,粘膜保護劑選自,以非限定性實例的方式,硫糖鋁。在部分實施方式 中,粘膜保護劑包括一種或多種前列腺素E2(PGE2)、表皮生長因子(EGF)和/或轉化生長因 子-α (TGF-α)或它們的類似物。在具體實施方式
中,粘膜保護劑包含PGE2類似物曲莫前 列素。在部分實施方式中,組胺H3激動劑選自,以非限定性實例的方式,(R) - a -甲基-組 胺。在某些實施方式中,抗胃泌素藥物選自,以非限定性實例的方式,膽囊收縮素(CCK-B或 CCK-2)拮抗劑。膽囊收縮素(CCK-B或CCK-2)拮抗劑包括,以非限定性實例的方式,Z-360。在各種實施方式中,本文描述的皮質類固醇與至少一種輔料組合。在部分實施方 式中,所述輔料能增加組合物與胃腸道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮層)的交互作用,包括增加組合物粘性、賦予組合物粘膜粘著劑特征或增強組合物通過胃腸道(例如食 管)表面(例如粘膜或上皮層)吸收的輔料。在某些實施方式中,選擇的輔料增加組合物與胃腸道表面(例如胃腸道或胃腸道 特定位置,例如食管,的粘膜和/或上皮)的交互作用至少1. 02倍、至少1. 05-倍、至少1. 1 倍、至少1. 2倍、至少1. 25-倍、至少1. 5-倍、至少2-倍、至少3-倍、至少4-倍、至少5-倍。 在某些實施方式中,組合物增加的交互作用是被吞咽的組 合物團塊通過后產生的組合物與 食管交互作用的至少1.02倍、至少1.05-倍、至少1. 1倍、至少1.2倍、至少1.25-倍、至 少1. 5-倍、至少2-倍、至少3-倍、至少4-倍、或至少5-倍。在某些實施方式中,這些增加 被測量,并與其他缺少輔料的類似組合物的測量數值比較,所述輔料增加組合物與胃腸道 表面交互作用。在某些實例中,組合物增加的交互作用被測量為存在于食管中的組合物數 量的函數(例如,在團塊已經通過食管之后)。在具體實例中,存在于食管中組合物的數量 以任意合適的方式測量,例如放射性標記組合物并利用伽馬閃爍法測量食管中組合物的數 量。組合物與粘膜層交互作用的增加能通過多種方法測量。在一個實例中,物質沿粘膜層 長度的保留時間(retention time)能被測量,其中輔料存在與其不存在相比較,保留時間 增加了。在另一方面,組合物吸收的數量也能被定量為組合物與粘膜層交互作用的量度。 在另一方面,組合物的駐留時間(residence time)也能被定量,輔料存在與其不存在相比 較,駐留時間增加了。在另一個實施方式中,輔料存在和不存在時活性藥物的吸收測量能被 比較,其中吸收的速率或數量能表明本文公開的組合物與胃腸道(例如食管)表面(例如 粘膜或上皮層)交互作用的增加。在另一個實施方式中,增加的交互作用可以通過被治療 疾病或失調的生理表現或癥狀的減少來測量。在其他實施方式中,胃腸道(例如食管)表 面(例如粘膜或上皮層)的透過性或其他細胞特征的改變也能被定量,其中透過性的改變 可以表明本文公開的組合物與胃腸道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮層)交互作用的 增加。在本發明一個方面,輔料的使用可以起到降低為引起反應在不存在輔料時所需要 的活性藥物數量的作用。在部分實施方式中,輔料可以降低使用的皮質類固醇的數量。類似 地,輔料可以降低所需要的酸抑制劑的數量,例如,從不存在輔料時大約Img至大約750mg 酸抑制劑,至存在輔料時大約500 μ g至大約600mg。本文提供了用于治療胃食管反流疾病(GERD)的癥狀和/或相關炎癥的方法和藥 物組合物,所述胃食管反流疾病包括糜爛性食管炎(EE)、非糜爛性反流疾病(NERD)和巴雷 特食管炎。在一方面,本文提供了口服藥物組合物,包含⑴皮質類固醇和(ii)H2RA。在另一方面,本文提供了用于治療GERD的癥狀和/或相關炎癥的口服藥物組合 物,包含⑴皮質類固醇;(ii)H2RA;和(iii)輔料或輔料的組合。在部分實施方式中,所述 輔料可以增加組合物與胃腸道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮層)的交互作用,包括增 加組合物粘性、賦予組合物粘膜粘著特征或增強組合物通過胃腸道(例如食管)表面(例 如粘膜或上皮層)吸收的輔料。在一個方面,本文提供了用于治療GERD的癥狀和/或相關炎癥的口服藥物組合 物,包含⑴皮質類固醇和(ii)質子泵抑制劑(PPI)。在另一個方面,本文提供了用于治療GERD的癥狀和/或相關炎癥的口服藥物組合物,包含(i)皮質類固醇;(ii)質子泵抑制劑(PPI);和(iii)輔料或輔料的組合。在部分實施方式中,所述輔料可以增加組合物與胃腸道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮層)的 交互作用,包括增加組合物粘性、賦予組合物粘膜粘著特征或增強組合物通過胃腸道(例 如食管)表面(例如粘膜或上皮層)吸收的輔料。在部分實施方式中,所述PPI可以用保 護層包衣,例如腸溶衣,以便對抗酸性環境,例如胃,用于在目標區域(例如下胃腸道,包括 十二指腸)延遲釋放。在一個方面,本文提供了用于治療GERD的癥狀和/或相關炎癥的口服藥物組合 物,包含(i)皮質類固醇;(ii)PPI ;(iii)H2RA ;和(iv)輔料或輔料的組合。在部分實施方 式中,所述輔料可以增加組合物與胃腸道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮層)的交互作 用,包括增加組合物粘性、賦予組合物粘膜粘著特征或增強組合物通過胃腸道(例如食管) 表面(例如粘膜或上皮層)吸收的輔料。在部分實施方式中,所述PPI可以用保護層包衣, 例如腸溶衣,以便對抗酸性環境,例如胃,用于在目標區域(例如下胃腸道,包括十二指腸) 延遲釋放。在某些實施方式中,本文公開和使用的藥物組合物包含一種或多種輔料和/或一 種或多種附加活性藥物。本文有用的輔料包括,以非限定性實例的方式,粘膜粘著劑、粘性 增強劑、粘合劑、填充劑、潤滑劑、溶劑、混懸劑、矯味劑、著色劑、甜味劑、防腐劑、抗氧化劑、 緩沖劑、濕潤劑、螯合劑、表面活性劑等等。本文有用的附加活性藥物包括,以非限定性實例 的方式,質子泵抑制劑(PPI)、H2拮抗劑、減少一過性下食管括約肌松弛(TLESR)的藥物、 5-羥色胺能藥物/促動力藥、鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)、粘膜保護劑、組胺H3激動 齊IJ、抗胃泌素藥物、mGlUR5拮抗劑、乙酰膽堿調節劑、5ΗΤ4受體激動劑、5ΗΤ3受體拮抗劑、5Η \ 受體拮抗劑、抗生素或它們的組合。在某些實例中,本文有用的附加活性藥物也用于延長在 組合物和胃腸道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮層)之間的接觸時間。例如,在某些 實施方式中,附加活性藥物也增加組合物的粘性、賦予組合物粘膜粘著特征和/或增強組 合物通過胃腸道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮層)的吸收。在某些實施方式中,所述酸抑制劑是吐肌。H2RA包括,以非限定性實例的方式,西 米替丁、雷尼替丁、乙溴替丁、pabutidine、拉呋替丁、洛克替丁和法莫替丁。在具體實施方 式中,H2RA是雷尼替丁。在某些實施方式中,所述酸抑制劑是PPI。PPI包括,以非限定性實例的方式,奧美 拉唑、羥基奧美拉唑、艾美拉唑、替那拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、dontoprazole, hab印razole、喊拉唾、ransoprazole、pariprazole禾口來明拉唾。在一個非限定性的實例中, PPI是奧美拉唑。在某些實施方式中,皮質類固醇與輔料聯合給予。在部分實施方式中,輔料被包括 在包含皮質類固醇的組合物中,以便增加被遞送組合物的粘性。在各種實施方式中,在包含 皮質類固醇的組合物的口服劑型內的液體粘性增加了。在其他實施方式中,一旦口服劑型 溶解(例如在唾液中),輔料就增加包含皮質類固醇的組合物的口服劑型的粘性。可以理解 在本發明的各種實施方式中,口服劑型(或溶解的口服劑型)的粘性是在足以向食管遞送 有效量組合物的水平。在部分實施方式中,向食管遞送的組合物有效數量是指足以包被食 管和其后把組合物遞送到受影響區域的數量,所述區域包括但不限于,下食管、食管_胃接 合部、胃、十二指腸和/或Z線的3cm內。在某些實施方式中,口服劑型(或溶解的口服劑型)的粘性是這樣的,當口服給予時其不是粘稠到引起吞咽困難、引起作嘔或不適口的。本 領域常規技術人員能確定本文給出的組合物的粘性,和因此可以確定合適的范圍。在某些 實施方式中,口服劑型(或溶解的口服劑型)的粘性是足以提供皮質類固醇對食管暴露的 充足時間段的粘性,以便在給予包含皮質類固醇的口服劑型后,GERD的 癥狀和/或相關炎 癥被減少。用于確定足夠粘性的一種方法可以包括監測組合物與胃腸道(例如食管)表面 (例如粘膜或上皮層)之間的交互作用的變化,包括但不限于測量輔料不存在和存在時組 合物的駐留或保留時間的變化。另一個用來確定是否組合物足夠粘稠的方法是通過確定在 用組合物治療后食管的炎癥是否減少。也能通過任意測量物質或制劑給出的剪切抵抗力的方法來確定粘性。在藥學領 域,許多粘度計可以使用于此,和例如包括由Brookfield制造的那些。可以被用于本文描述的藥學組合物的粘性增強輔料包括但不限于,纖維素或纖 維素衍生物、阿拉伯膠、瓊脂、硅酸鋁鎂、藻酸鈉、硬脂酸鈉、墨角藻、膨潤土、卡波姆、角叉 菜膠、卡波普(CarbopOl)、纖維素、微晶纖維素(MCC)、角豆膠、角叉菜、右旋糖、富塞蘭藻 膠、明膠、印度膠、瓜爾膠、鋰皂石、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、 小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、梧桐膠、黃原膠、聚乙二醇(例如PEG200-4500)、 黃蓍膠、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、 羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、氧化聚明膠、果膠、聚明膠 肽、聚維酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧 基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧 甲基纖維素鈉(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP,聚維酮)、Splenda (由McNeil Nutritionals,LLC Fort Washington分銷(distributed),PA 19034-2299)或它們的組合。 在一個非限定性實例中,粘性增強輔料是Splenda 。在具體實施方式
中,粘性增強輔料是 MCC和CMC的組合(例如,Avicel RC-591)。在部分實施方式中所述CMC/MCC組合(例如 Avicel RC-591)存在于組合物中的數量是大約lmg/mL至大約150mg/mL、lmg/mL至大 約75mg/mL或大約5mg/mL至大約40mg/mL。在某些實施方式中,所述CMC/MCC混合重量比 是在大約1/99和大約99/1之間、大約20/80和大約5/95之間或大約15/85和大約10/90 之間。在具體實施方式
中,所述CMC是NaCMC和所述CMC/MCC混合重量比是大約11/89。在部分實施方式中,組合物的粘性是至少大約1厘泊(cP)、至少大約2cP、至少大 約3cP、至少大約5cP、至少大約10cP、至少大約15cP、至少大約20cP、至少大約25cP、至少 大約30cP、至少大約35cP、至少大約40cP或至少大約50cP。在部分實施方式中,組合物的 粘性是至少大約lOOcP。在某些實施方式中,組合物的粘性,在25攝氏度測量,是大約50cP 至大約250000cP、大約50cP至大約70000cP、大約50cP至大約25000cP、大約50cP至大約 lOOOOcP、大約50cP至大約3000cP或大約50cP至大約2000cP。在一個方面,組合物的粘 性,在25攝氏度測量,是從大約25厘泊(cP)至大約800cP、大約50cP至大約800cP或大 約300cP至大約800cP (例如用Brookfield粘度計測量)。在另一個方面,組合物的粘度 可以是從大約IOOcP至大約200cP、大約200cP至大約300cP、大約250cP至大約600cP或 大約400cP至大約600cP。在具體實施方式
中,制劑的粘性是大約30cP、大約lOOcP、大約 200cP、大約300cP、大約400cP、大約500cP或大約250000cP (例如用裝配有超低適配器的Brookfield粘度計在25攝氏度測量)。在部分實施方式中,本文描述的組合物或制劑包含粘性增強劑,當口服給予個體時,所述粘性增強劑給予組合物的粘性足以提供在食管上的 增加滯留,但還允許活性藥物(溶解物或顆粒)的遷移。換句話說,在部分實施方式中,粘 度高到足夠增加組合物在胃腸道(例如食管)表面(例如粘膜或上皮層)上的駐留時間, 但是沒有高到阻止活性藥物在組合物內的遷移,例如朝向胃腸道(例如食管)表面(例如 粘膜或上皮層)。也能通過任意測量物質或制劑給出的剪切抵抗力的方法來確定粘性。在藥學領 域,許多粘度計可以使用于此,和例如包括由Brookfield制造的那些。在某些實施方式中,本文描述的藥物組合物是非牛頓流體或牛頓流體。在部分實 施方式中,本文描述的組合物是非牛頓的。在具體實施方式
中,所述非牛頓流體是塑性、假 塑性或脹流性(dilatant)非牛頓流體。在部分具體實施方式
中,所述非牛頓流體是觸變 的。在某些實施方式中,所述非牛頓流體組合物剪切時變薄,和無剪切時變厚。因此,在部分 實施方式中,本文提供了流體藥物組合物,其適于在輕微或中等的攪拌后易于傾倒。此外, 在部分實施方式中,本文提供了流體藥物組合物,其適于在輕微或中等的攪拌后易于傾倒, 而在口服給予時變得足夠粘稠以允許藥物組合物至少部分包被在食管上和向食管局部釋 放治療有效量的皮質類固醇。在部分實施方式中,所述至少一種附加輔料選自非牛頓粘性 增強劑(即,為本文組合物提供非牛頓特征的藥劑)。非牛頓粘性增強劑包括,以非限定性 實例的方式,阿拉伯膠(例如以本文描述藥物組合物的大約5-10% w/w使用)、藻酸(例如 大約0. 5-20% w/w)、卡波姆、CaCMC、NaCMC、角叉菜膠(例如大約0. 3-12% w/w)、角豆膠(例 如大約0. 1-1 % w/w)、殼聚糖(例如大約0. 5-2% w/w)、膠體二氧化硅(例如大約2-10% w/w)、乙基纖維素(例如大約5-25% w/w)、明膠、瓜爾膠(例如大約1-2. 5% w/w)、HEC、輕 乙基甲基纖維素(例如大約1-5% w/w)、羥丙基纖維素(例如大約1-10% w/w)、HPMC、硅酸 鎂鋁(例如大約2-10% w/w)、一種或多種麥芽糊精、甲基纖維素(例如大約1-2% w/w)、聚 乙二醇(例如大約45-60% w/w)、聚維酮(例如大約10-15% w/w)、皂石、藻酸鈉(例如大 約1-5% w/w)、蔗糖(例如大約50-70% w/w)、西黃耆膠(例如大約0. 1-2% w/w)、黃原膠 (例如大約0. 1-1% w/w)、它們的組合。牛頓流體可被描述為其粘性等于被垂直于剪切方向的速度梯度分開的流體施加 的剪切應力。在某些實施方式中,所述至少一種附加輔料選自牛頓粘性增強劑(即,為本文 組合物提供牛頓特征的藥劑)。牛頓粘性增強劑包括,以非限定性實例的方式,甘油(例如 大約50-80% w/w)、聚葡萄糖(polydextrose)(例如大約50-70% w/w)和它們的組合。在部分實施方式中,本文描述的藥物組合物在胃腸道(例如食管)的表面(例如 粘膜或上皮層)上有充分的可分散性和/或有合適的流動特征。在某些實施方式中,組合 物的可分散性和/或流動特征是合適的,以致允許藥物組合物或本文描述的藥物組合物的 單位劑量在胃腸道(例如食管)的表面(例如粘膜或上皮層)上散布和/或流動,并且至 少部分包被在胃腸道(例如食管)的表面(例如粘膜或上皮層)上。在部分實施方式中, 通過至少部分包被胃腸道(例如食管)的表面(例如粘膜或上皮層),皮質類固醇實現向胃 腸道位點的局部釋放。輔料,例如,舉例,本文給出的那些,可以被包含到組合物中的粘膜粘著劑包括但 不限于,至少一種可溶聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP);卡波普;水可溶脹但水不可溶解的纖維性交聯羧基官能化聚合物;交聯聚(丙烯酸)(例如Carbopol 947P);卡波姆均聚合物; 卡波姆共聚合物;親水多糖膠、一種或多種麥芽糊精、交聯藻酸凝膠、水可分散的聚羧酸鹽 乙烯聚合物、選自二氧化鈦、二氧化硅和粘土的至少兩種顆粒組分、或它們的混合。所述粘 膜粘著劑可以與粘性增加輔料聯合使用,或可以單獨使用以增加組合物與食管的交互作 用。在某些實施方式中,粘膜粘著劑還向組合物賦予增加的粘性特征(與缺乏粘膜粘著劑 的組合物比較)。在其他實施方式中,粘膜粘著劑實質上不影響組合物的粘性。在某些實施方式中,粘膜粘著劑和/或粘性增強劑包含一種或多種麥芽糊精。在 各個方面,麥芽糊精的物理特征依賴于例如具體麥芽糊精的右旋糖當量來變化。在某些方 面,具體麥芽糊精的右旋糖當量影響麥芽糊精的粘性、吸濕性、甜味、保濕性、塑性、可溶性 和或粘膜粘著性。因此,在各種實施方式中,麥芽糊精的選擇是根據期望給予本文描述藥物 組合物的具體特征來進行的。在某些實施方式中,麥芽糊精被選擇,其增加本文描述組合物 的粘膜粘著特征且在實質上不增加組合物的粘性(例如與另外缺乏麥芽糊精的相同組合 物比較)。在其他實施方式中,麥芽糊精被選擇,其增加本文描述組合物的粘性,且在實質 上不增加組合物的粘膜粘著性(例如與另外 缺乏麥芽糊精的相同組合物比較)。在部分實 施方式中,口服藥物組合物包含增加口服藥物組合物粘性的第一麥芽糊精和增加口服藥物 組合物的粘膜粘著特征的第二麥芽糊精(例如與另外缺乏第二麥芽糊精的相同組合物比 較)°在部分實施方式中,本文描述的組合物或制劑包含在口服藥物組合物中的每mL 液體載體小于大約0. Ig或小于大約Ig的麥芽糊精。在某些實施方式中,本文描述的組合物 或制劑包含至少一種麥芽糊精。在某些實例中,本文描述的組合物包含小于2g的麥芽糊精 /mL組合物、小于1. 5g的麥芽糊精/mL組合物、小于Ig的麥芽糊精/mL組合物、小于0. 5g 的麥芽糊精/mL組合物、小于0. 25g/mL的麥芽糊精/mL組合物、大約0. 05g的麥芽糊精/mL 組合物至大約0. 5g的麥芽糊精/mL組合物、大約0. 05g的麥芽糊精/mL組合物至大約0. 4g 的麥芽糊精/mL組合物、大約0. 05g的麥芽糊精/mL組合物至大約0. 3g的麥芽糊精/mL組 合物、大約0. Ig的麥芽糊精/mL組合物至大約0. 5g的麥芽糊精/mL組合物、大約0. Ig的 麥芽糊精/mL組合物至大約0. 4g的麥芽糊精/mL組合物、大約0. Ig的麥芽糊精/mL組合 物至大約0. 3g的麥芽糊精/mL組合物、大約0. 2g的麥芽糊精/mL組合物至大約0. 5g的麥 芽糊精/mL組合物、大約0. 2g的麥芽糊精/mL組合物至大約0. 4g的麥芽糊精/mL組合物 或大約0. 2g的麥芽糊精/mL組合物至大約0. 3g的麥芽糊精/mL組合物。在部分實施方式 中,本文描述的任意組合物或制劑包含大于大約7% w/w、大于大約8% w/w、大于大約9% w/w、大于大約10% w/w、大于大約11% w/w、大于大約12% w/w、大于大約13% w/w、大于大 約14% w/w、大于大約15% w/w、大于大約16% w/w、大于大約17% w/w、大于大約18% w/ w、大于大約19% w/w、大于大約20% w/w、大于大約21% w/w、大于大約22% w/w、大于大約 23% w/w、大于大約24% w/w、大于大約25% w/w、大于大約26% w/w、大于大約27% w/w、 大于大約28% w/w、大于大約29% w/w或大于大約30% w/w的麥芽糊精。在具體實施方式
中,糊精麥芽糖實質上溶解在組合物或制劑的液體載體中。在某些實施方式中,麥芽糊精具 有的右旋糖當量(DE)大于4、大于5、大于10、大于11、大于12、大于13、大于14、大于15、 大約15、大約4至大約10、大約4至大約9、大約4至大約8、大約11至大約20、大約12至 大約19、大約13至大約18或大約14至大約16。在具體實施方式
中,第一麥芽糊精具有大約4至大約10、大約4至大約9或大約4至大約8的DE和第二麥芽糊精具有大約10至大約20、大約12至大約19或大約13至大約18的DE。在部分實施方式中,在本文描述的組 合物中利用的至少一種麥芽糊精具有足夠高的分子量,以增加皮質類固醇的溶解度或增加 皮質類固醇顆粒的可懸浮性。在部分實施方式中,增強本文描述的組合物或制劑的交互作用的輔料(例如麥芽 糊精)是實質上溶解在組合物或制劑的液體載體中的。在某些實例中,被賦予給本文描述組合物的粘膜粘著特征和/或粘性足夠把有效 量的組合物遞送到,例如,食管以足夠包被食管的量,和此后遞送組合物到受影響區域,包 括但不限于下食管、食管胃接合部、胃、十二指腸和/或Z線的3cm內。并且,在部分實例 中,粘膜粘著特征和/或粘性是在可以口服給藥的水平,即允許患者吞咽、限制嘔吐反應和 是適口的。本領域普通技術人員能確定本文提供組合物的粘膜粘著特征,和因此可以確定 合適的范圍。用于確定足夠粘膜粘著性的方法可以包括監測組合物與胃腸道(例如食管) 表面(例如粘膜或上皮層)交互作用的改變、包括但不限于測量不存在和存在輔料時組合 物的滯留或保留時間。用于確定組合物是否足夠粘膜粘著的另一個方法是通過食管炎癥在 用皮質類固醇治療后是否減少來確定的。粘膜粘著劑也已經被描述,例如,在美國專利6638521、6562363、6509028、 6348502、6319513、6306789、5814330和4900552中,每一個都在此通過參考全文引入。在其他非限定性實例中,粘膜粘著劑能是,例如,至少兩種選自二氧化鈦、二氧化 硅和粘土的顆粒組分,其中組合物在給藥前不再用任何液體進一步稀釋,二氧化硅的水平, 如果存在,是從大約3%至大約15%,按組合物的重量計。二氧化硅,如果存在,可以選自 煅制二氧化硅(fumed silicon dioxide)、沉淀二氧化硅、凝聚(coacervated) 二氧化硅、 膠體二氧化硅和它們的混合物。粘土,如果存在,可以是高嶺礦物、蛇紋石礦物、蒙皂石 (smectite)、伊利石或它們的混合。例如,粘土能是合成鋰皂石(Iaponite)、彭潤土、鋰皂 石、皂石、蒙脫石(montmorillonite)或它們的混合。輔料,例如,舉例,本文給出的,可以被包括在組合物中的是吸收增強劑。吸收增強 劑的實例包括但不限于,酰基肉毒堿;表面活性劑;十二烷基硫酸鈉;皂苷;膽汁鹽或膽汁 酸,包括但不限于膽烷酸、膽酸、去氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺膽酸、鵝去氧膽酸、石膽酸、熊膽 酸、熊去氧膽酸、異熊去氧膽酸、lagodeoxycholic acid、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、 去氫膽酸、豬膽酸、豬去氧膽酸或它們的組合;二氫夫西地酸鹽;脂肪酸衍生物;殼聚糖;卡 波普;纖維性藥劑;留醇,包括但不限于結構上相關于留族化合物的醇,包括但不限于膽甾 烷醇、糞留醇、膽留醇、表膽留醇、麥角留醇、麥角鈣化醇或它們的組合;淀粉;葡聚糖;環糊 精;和它們的組合。吸收增強劑可以表現為增加活性藥物通過胃腸道(例如食管)表面(例 如粘膜或上皮層)的吸收,所述活性藥物包括皮質類固醇和酸抑制劑。吸收增強劑的實例 公開于W02005/113008中,其在此通過參考全文引入。本文關注的組合物也可以包括輔料的組合,所述輔料是粘性增強劑、粘膜粘著劑 和/或吸收增強劑。此外,一種輔料可以顯示多種特性,即,可以同時為粘性增強劑和粘膜 粘著劑。組合物也可以包括不給予粘性增強、粘膜粘著劑或吸收增強活性的特性的輔料。在某些實施方式中,本文提供的組合物包含任意表1-13中給出的組分或是由在 任意表1-13中給出的組分組合制備的。在各種實施方式中,本文利用了一種或多種麥芽糊精、右旋糖、HEC、CMC、MCC、卡波姆和 HPMC。表1 布地奈德組合物#1
布地奈德Img至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC 和 / 或0. 5g 至 IOg HEC
右旋糖Og至IOOg
麥芽糊精Og至IOOg EDTA (例如乙二胺四乙酸二鈉)5mg至200mg
檸檬酸IOmg至Ig
檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)IOmg至2g
聚山梨醇酯80 (例如吐溫80)5mg至IOOmg
矯味劑任選的
甜味劑WS
防腐劑 & ~~適量至IOOmL表2 布地奈德組合物#2
Γ Μ
布地奈德Img至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC 和 / 或Og 至 IOg HEC
右旋糖Ig至IOOg麥芽糊精Og至IOOg EDTA (例如乙二胺四乙酸二鈉)5mg至200mg
檸檬酸IOmg至Ig
檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)IOmg至2g
聚山梨醇酯80 (例如吐溫80)5mg至IOOmg
矯味劑任選的
甜味劑WS 防腐劑
~~適量至IOOmL
表3 布地奈德組合物#3
Γ Μ
布地奈德Img至150mg
CMC、MCC、卡波姆、HPMC 和 / 或Og 至 IOg HEC
右旋糖Og至IOOg
麥芽糊精Ig至IOOg EDTA (例如乙二胺四乙酸二鈉)5mg至200mg
檸檬酸IOmg至Ig
檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)IOmg至2g
聚山梨醇酯80 (例如吐溫80)5mg至IOOmg
矯味劑任選的
權利要求
一種方法,所述方法通過給予個體治療有效量的皮質類固醇在個體中治療或減輕胃食管反流疾病(GERD)的癥狀或與胃食管反流疾病(GERD)相關的炎癥。
2.如權利要求1的方法,其中胃食管反流疾病是非糜爛性反流疾病(NERD)。
3.如權利要求1的方法,其中胃食管反流疾病是糜爛性食管炎(EE)。
4.如權利要求1的方法,其中皮質類固醇是局部用皮質類固醇。
5.如權利要求4的方法,其中局部用皮質類固醇是布地奈德。
6.如權利要求4的方法,其中局部用皮質類固醇是氟替卡松丙酸酯。
7.如權利要求1的方法,其中大約10μ g/天至大約20mg的皮質類固醇被給予個體。
8.如權利要求7的方法,其中在300μ g/天和4mg/天之間的皮質類固醇被給予個體。
9.如權利要求1的方法,其中胃食管反流疾病(GERD)對酸抑制劑是不應的。
10.如權利要求1的方法,還包括給予所述個體治療有效量的氏肌。
11.如權利要求10的方法,其中皮質類固醇和H2RA被同時給予。
12.如權利要求10的方法,其中H2RA選自西米替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁。
13.如權利要求12的方法,其中H2RA是雷尼替丁。
14.如權利要求10的方法,其中給予H2RA的量在Img和500mg之間。
15.如權利要求1的方法,還包括給予所述個體治療有效量的質子泵抑制劑。
16.如權利要求15的方法,其中皮質類固醇和質子泵抑制劑被同時給予。
17.如權利要求15的方法,其中質子泵抑制劑選自奧美拉唑、羥基奧美拉唑、艾美 拉唑、替那拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、dontoprazole、habeprazole、哌拉唑、 ransoprazole、pariprazole、來明拉唑、S-替那拉唑-Na和右蘭索拉唑。
18.如權利要求17的方法,其中質子泵抑制劑是奧美拉唑。
19.如權利要求15的方法,其中給予質子泵抑制劑的量在Img和600mg之間。
20.如權利要求15的方法,還包括給予所述個體治療有效量的H2RA。
21.如權利要求1的方法,其中皮質類固醇以藥物組合物的形式給予,所述藥物組合物 包含皮質類固醇和至少一種輔料。
22.如權利要求21的方法,其中輔料增加組合物與個體食管的交互作用。
23.如權利要求22的方法,其中組合物的粘性是大約2cP或更大,其中粘性是在25攝 氏度和大約13. 2秒―1的剪切速率測量的。
24.如權利要求23的方法,其中組合物的粘性是大約200cP至大約600cP,其中粘性是 在25攝氏度和大約13. 2秒―1的剪切速率測量的。
25.如權利要求22的方法,其中輔料是粘性增強劑、粘膜粘著劑、吸收增強劑或它們的 組合。
26.如權利要求25的方法,其中粘性增強輔料選自阿拉伯膠、瓊脂、硅酸鋁鎂、藻酸鈉、 硬脂酸鈉、墨角藻、膨潤土、卡波姆、角叉菜膠、卡波普、纖維素、微晶纖維素(MCC)、角豆膠、 角叉菜、右旋糖、富塞蘭藻膠、明膠、印度膠、瓜爾膠、鋰皂石、乳糖、蔗糖、麥芽糊精、甘露醇、 山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、梧桐膠、黃原膠、聚乙二醇 (例如PEG200-4500)、黃蓍膠、乙基纖維素、乙基羥基乙基纖維素、乙基甲基纖維素、甲基纖 維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚(甲基丙烯酸羥乙酯)、氧化聚 明膠、果膠、聚明膠肽、聚維酮、碳酸丙烯、甲基乙烯基醚/馬來酸酐共聚物(PVA/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧乙氧乙酯)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP,聚維酮)、SPlenda (右旋糖、麥芽糊精和蔗糖素)和它們的組合。
27.如權利要求26的方法,其中粘性增強輔料是MCC和CMC的組合。
28.如權利要求27的方法,其中CMC/MCC的組合具有大約11/89的混合重量比。
29.如權利要求25的方法,其中粘膜粘著劑選自可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)、 水可溶脹但水不溶解的纖維性交聯羧基官能化聚合物、交聯聚(丙烯酸)、卡波姆均聚物、 卡波姆共聚物、親水多糖膠、麥芽糊精、交聯藻酸凝膠、水可分散的聚羧酸鹽乙烯聚合物和 它們的組合。
30.如權利要求25的方法,其中粘膜粘著劑選自至少二氧化肽、二氧化硅、和粘土及它 們的混合物。
31.如權利要求25的方法,其中吸收增強劑選自酰基肉毒堿;表面活性劑;十二烷 基硫酸鈉;皂苷;膽汁鹽或膽汁酸,包括但不限于膽烷酸、膽酸、去氧膽酸、甘氨膽酸、牛磺 膽酸、鵝去氧膽酸、石膽酸、熊膽酸、熊去氧膽酸、異熊去氧膽酸、lagodeoxycholic acid、甘 氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、去氫膽酸、豬膽酸、豬去氧膽酸或它們的組合;二氫夫西地酸 鹽;脂肪酸衍生物;殼聚糖;卡波普;纖維性藥劑;留醇,包括但不限于結構上相關于留族化 合物的醇,包括但不限于膽留烷醇、糞留醇、膽留醇、表膽留醇、麥角留醇、麥角鈣化醇或它 們的組合;淀粉;葡聚糖;環糊精;和它們的組合。
32.如權利要求1的方法,其中皮質類固醇以用于口服給藥的單位劑量制劑來給予。
全文摘要
本文提供了用于治療胃食管反流疾病(GERD)和其他狀況的癥狀和相關炎癥的方法。本文還提供了對于本發明方法有用的藥物組合物。
文檔編號A61P1/04GK101969957SQ200880125120
公開日2011年2月9日 申請日期2008年11月12日 優先權日2007年11月13日
發明者M·希爾 申請人:梅里蒂奇制藥公司