專利名稱：從藥物組合物中回收氟尼辛的方法
技術領域：
本發明一般地涉及從藥物組合物中回收氟尼辛和氟尼辛類似物的新方法。
背景技術：
氟尼辛是非類固醇抗炎藥(NSAID)和環加氧酶抑制劑。 氟尼辛是用于獸藥的有效止痛、解熱和抗炎藥。氟尼辛是2-(2-甲基-3-三氟甲 基苯胺基)煙酸或2-[[2-甲基_3-(三氟甲基)苯基]氨基]吡啶-3-甲酸。氟尼辛葡甲胺是大量藥物產品中的活性藥物成分。包含氟尼辛的藥物產品是例如 Resf lor 、Banamine 溶液、Banamine 糊劑、Banamine 顆粒、Finadyne (均來自 Intervet/Schering Plough AnimalHealth)。因為氟尼辛是昂貴的活性藥物成分，所以對從藥物產品中回收氟尼辛的方法存在 需求，所述藥物產品是生產尾料、不被接受或過期的批次，或者是否則就因技術、質量、生產 或其他原因而無法得到利用的藥物產品。在一些實施方案中，回收的氟尼辛被再利用以制 備新的藥物產品。這就減少了破壞未利用的包含氟尼辛的藥物產品的需求(和由此與之相 關的費用)，而能夠使否則不被利用的氟尼辛得到利用。除本發明提供的經濟效益外，還存在環境效益。包含不被接受的、過期的或未利用 的氟尼辛或氟尼辛類似物批次的藥物廢物(例如人藥或獸藥廢物)可能在被處理后進入被 排水系統污染的供水例如溪流、海洋和地下水。本發明提供再次利用通常被作為藥物廢物 處理的氟尼辛或氟尼辛類似物的方法，由此可能減少對供水的污染。在一些實施方案中，本發明提供了從藥物產品中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的有 效和經濟的方法。發明概述本發明的目的在于提供從未利用的藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的 方法。在一些實施方案中，本發明涉及從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的方 法，所述方法包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；和通過優先溶解從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案中，本發明涉及制備藥物劑型的方法，所述方法包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；通過優先溶解從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物；和將回收的氟尼辛或氟尼辛類似物配制成包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物劑型。在一些實施方案中，本發明涉及氟尼辛或氟尼辛類似物的純化方法，所述方法包 括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；通過優先溶解從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物；和將氟尼辛或氟尼辛類似物純化至至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約 99%的純度。在一些實施方案中，將純化的回收氟尼辛或氟尼辛類似物再配制成新的劑型。在一些實施方案中，本發明涉及從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的方 法，所述方法包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；和通過色譜法從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案中，本發明涉及制備藥物劑型的方法，所述方法包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；通過色譜法從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物；和將回收的氟尼辛或氟尼辛類似物配制成包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種 輔助物質的藥物劑型。在一些實施方案中，本發明涉及氟尼辛或氟尼辛類似物的純化方法，所述方法包 括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；通過色譜法從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物；和將氟尼辛或氟尼辛類似物純化至至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約 99%的純度。在一些實施方案中，將純化的回收氟尼辛或氟尼辛類似物再配制成新的劑型。在一些實施方案中，回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括相對于溶解至少一種輔助物 質優先溶解氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案中，回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括相對于氟尼辛或氟尼辛類似 物優先溶解至少一種輔助物質。在一些實施方案中，回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括使至少一種輔助物質分配在 第一種溶劑中而將氟尼辛或氟尼辛類似物分配在第二種溶劑中。在一些實施方案中，本發明涉及進行藥物商業活動的方法，所述方法包括給患者 或醫療保健提供者提供一種刺激以返回未利用部分的藥物劑型。在其他實施方案中，本發明涉及進行藥物商業活動的方法，所述方法包括從患者或醫療保健提供者得到未利用部分的藥物劑型；和從未利用部分的藥物劑型中回收活性藥物成分。在一些實施方案中，本發明涉及進行藥物商業活動的方法，所述方法包括制備包含活性藥物成分和至少一種輔助物質的藥物劑型；將藥物劑型分發給患者或醫療保健提供者；從患者或醫療保健提供者得到未利用部分的藥物劑型；和
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從未利用部分的藥物劑型中回收活性藥物成分。在涉及進行上述公開的藥物商業活動的方法的一些實施方案中，如果沒有另外披 露，則提供一種刺激(例如付款或折扣)(例如給患者或醫療保健提供者)以得到未利用部 分的藥物劑型。在一些實施方案中，本發明涉及預防環境(例如供水和垃圾填埋場)污染的方法， 所述方法包括給患者或醫療保健提供者提供一種刺激以返回未利用部分的藥物劑型；和從患者或醫療保健提供者得到未利用部分的藥物劑型。在這種方法中，藥物劑型一般以這種方式被處理掉活性藥物成分最終可能污染 供水、否則就是污染環境(例如在垃圾填埋場中)。在一些實施方案中，本發明涉及通過相對于溶解活性藥物成分優先溶解輔助物質 (例如藥學上可接受的賦形劑或非式II的化合物的活性藥物成分)從藥物組合物中回收式 II的化合物(或其藥學上可接受的鹽)的方法。式II的化合物具有如下結構 其中R1是碳、氮、氧、硫或磷；R2是氫、C1^6烷基、C3_8環烷基、芐基、苯基或苯基烷基，其中苯基環可以被一個或兩 個鹵素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代；R3和R4是氫、C1^烷基、CV6鹵代烷基、C1^ 二鹵代烷基、CV6三鹵代烷基、CH2Cl、 CHCl2, CC13、CH2Br, CHBr2, CBr3> CH2F, CHF2, CF3> C3_8 環烷基、C3_8 環鹵代烷基、C3_8 環二鹵代 烷基、C3_8環三商代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、 Cl-6方焼基、C2—6 芳烯基、 雜環、 芐基、苯基或苯基烷基，其中苯基環可以被一個或兩個鹵素、Ch6烷基或Ch6烷氧基取代；CV6 烷基羧基、C1^6商代烷基羧基、c3_8環烷基羧基、c2_6烯基羧基、c2_6烯基羧基、c2_6炔基羧基、 (V6烷氧基羧基、c3_6雜環羧基、芐基羧基、苯基羧基、苯基烷基羧基，其中苯基環可以被一個 或兩個鹵素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代。在一些實施方案中，從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；將溶劑添加到藥物組合物中，所述溶劑相對于氟尼辛或氟尼辛類似物優先溶解輔 助物質以形成混合物；通過進行至少一種操作促進混合物中相對于氟尼辛或氟尼辛類似物的輔助物質 的溶解，所述操作選自下組加熱混合物，冷卻混合物，調節混合物的pH，
調節混合物的體積，分離混合物中的溶劑相，從混合物中除去溶劑相，和攪拌混合物；從混合物中分離氟尼辛或氟尼辛類似物；任選地干燥從混合物中分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和任選地純化氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案中，從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；將溶劑添加到藥物組合物中，所述溶劑相對于氟尼辛或氟尼辛類似物優先溶解輔 助物質以形成混合物(溶劑可以例如選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、叔_ 丁醇、戊 醇、新-戊醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙醚、 二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、三氟乙醇及其組合)；通過進行至少一種操作促進混合物中相對于氟尼辛或氟尼辛類似物的輔助物質 的溶解，所述操作選自下組將混合物加熱到高至并且包括溶劑或溶劑組合的沸點，將混合物冷卻至約_25°C至約25 °C的溫度，將混合物的pH調節至約1至約12的pH，或可選擇地調節至大于約10或小于約4 的pH，調節混合物的體積，分離混合物中的溶劑相，從混合物中除去溶劑相，和攪拌混合物；通過離心或過濾從混合物中分離氟尼辛或氟尼辛類似物(包括任選地用一種或 多種溶劑洗滌氟尼辛或氟尼辛類似物以進一步除去可溶性輔助物質)；任選地在約50°C至約100°C的溫度下干燥從混合物中分離的氟尼辛或氟尼辛類 似物；和任選地通過重結晶或色譜法純化氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案中，本發明涉及通過相對于溶解輔助物質優先溶解式II的化合 物從藥物組合物中回收式II的化合物的方法。在一些實施方案中，從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；將溶劑添加到藥物組合物中(在本文的所有實施方案中還意指包括將藥物組合 物添加到溶劑中)，所述溶劑相對于輔助物質優先溶解氟尼辛或氟尼辛類似物以形成混合 物；通過進行至少一種操作促進混合物中相對于輔助物質的氟尼辛或氟尼辛類似物 的溶解，所述操作選自下組加熱混合物，冷卻混合物，
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調節混合物的pH，調節混合物的體積，分離混合物中的溶劑相，從混合物中除去溶劑相，和攪拌混合物；從混合物中除去未溶解的輔助物質；從混合物中沉淀或結晶氟尼辛或氟尼辛類似物(通過例如減小混合物的溶劑體 積)；從混合物中分離氟尼辛或氟尼辛類似物；任選地干燥從混合物中分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和任選地純化氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案中，從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；將溶劑添加到藥物組合物中，所述溶劑相對于輔助物質優先溶解氟尼辛或氟尼辛 類似物以形成混合物(溶劑可以例如選自水、甲醇、丙酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基 乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、三氟乙醇及其組合)；通過進行至少一種操作促進混合物中相對于輔助物質的氟尼辛或氟尼辛類似物 的溶解，所述操作選自下組將混合物加熱到高至并且包括溶劑或溶劑組合的沸點，將混合物冷卻至約-25 °C至約25 °C的溫度，將混合物的pH調節至約1至約12的pH，或可選擇地調節至大于約10或小于約4 的pH，調節混合物的體積，分離混合物中的溶劑相，從混合物中除去溶劑相，和攪拌混合物；通過離心或過濾從混合物中除去未溶解的輔助物質(包括任選地用一種或多種 溶劑洗滌輔助物質以進一步除去氟尼辛或氟尼辛類似物)；通過蒸發或蒸餾減小溶劑體積以沉淀或結晶氟尼辛或氟尼辛類似物；通過離心或過濾從混合物中分離氟尼辛或氟尼辛類似物(包括任選地用一種或 多種溶劑洗滌氟尼辛或氟尼辛類似物以進一步除去可溶性輔助物質)；任選地在約50°C至約100°C的溫度下干燥從混合物中分離的氟尼辛或氟尼辛類 似物；和任選地通過重結晶或色譜法純化氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案中，本發明包括從藥物組合物中回收式II的化合物的方法，所述 方法通過使輔助物質分配在一種溶劑或溶劑系統中而將式II的化合物分配在不同溶劑或 溶劑系統中來進行。在一些實施方案中，從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；
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將藥物組合物溶于至少兩種溶劑以形成混合物，使得氟尼辛或氟尼辛類似物相對 于輔助物質優先分配在至少一種溶劑中；通過進行至少一種操作促進氟尼辛或氟尼辛類似物溶于至少一種溶劑，所述操作 選自下組加熱混合物，冷卻混合物，調節混合物的pH，調節混合物的體積，分離混合物中的溶劑相，從混合物中除去溶劑相，和攪拌混合物；從混合物中分離包含優先溶解的氟尼辛的至少一種溶劑；任選地對包含氟尼辛或氟尼辛類似物的溶劑重復上述步驟b_d —次或多次以進 一步除去輔助物質；任選地對包含輔助物質的殘留混合物重復上述步驟b_d —次或多次以進一步除 去氟尼辛或氟尼辛類似物；通過例如減小溶劑體積從至少一種溶劑中沉淀或結晶氟尼辛或氟尼辛類似物；從至少一種溶劑中分離氟尼辛或氟尼辛類似物(包括任選地用一種或多種溶劑 洗滌氟尼辛或氟尼辛類似物以進一步除去可溶性輔助物質)；任選地干燥從至少一種溶劑中分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和任選地純化氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案中，從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；將藥物組合物溶于至少兩種溶劑以形成混合物，使得氟尼辛或氟尼辛類似物相對 于輔助物質優先分配在至少一種溶劑中(溶解氟尼辛的溶劑可以例如選自水、甲醇、丙酮、 二甲亞砜、二甲基甲酰胺、三氟乙醇及其組合)；通過進行至少一種操作促進混合物中相對于輔助物質的氟尼辛或氟尼辛類似物 的溶解，所述操作選自下組將混合物加熱到高至并且包括溶劑或溶劑組合的沸點，將混合物冷卻至約_25°C至約25 °C的溫度，將混合物的pH調節至約1至約12的pH，或可選擇地調節至大于約10或小于約4 的pH，調節混合物的體積，和攪拌混合物；從混合物中分離包含優先溶解的氟尼辛的至少一種溶劑；任選地對包含氟尼辛或氟尼辛類似物的溶劑重復上述步驟b_d —次或多次，以進 一步除去輔助物質；任選地對剩余的包含輔助物質的混合物重復上述步驟b_d —次或多次，以進一步 除去氟尼辛或氟尼辛類似物；
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通過蒸發或蒸餾減小溶劑體積以沉淀或結晶氟尼辛或氟尼辛類似物；通過離心或過濾從混合物中分離氟尼辛或氟尼辛類似物(包括任選地用一種或 多種溶劑洗滌氟尼辛或氟尼辛類似物以進一步除去可溶性輔助物質)；任選地在約50°C至約100°C的溫度下干燥從混合物中分離的氟尼辛或氟尼辛類 似物；和任選地通過重結晶或色譜法純化氟尼辛或氟尼辛類似物。在本文公開的一些實施方案中，回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括將藥物組合物溶 于適宜溶劑或溶劑系統、將溶解的藥物組合物注射到色譜柱上、通過經帶有適宜流動相的 色譜柱洗脫彼此分離氟尼辛和/或氟尼辛類似物(如果存在一種以上)和至少一種輔助物 質和收集和分離所分離的氟尼辛或氟尼辛類似物。在色譜回收后，任選地干燥和/或純化氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案 中，在約50°C至約100°C的溫度下干燥氟尼辛或氟尼辛類似物，并且任選地通過重結晶或 再通過色譜法進行純化。通過本發明，申請人通過從藥物組合物中回收式II的化合物提供了顯著的加工 優點。在一些優選的實施方案中，從藥物組合物中回收氟尼辛。從藥物組合物中回收式I-II的化合物消除了與破壞不可用組合物相關的費用。 在一些實施方案中，再利用回收的式I-II的化合物制備新的藥物劑型，由此通過消除制備 這種化合物(例如氟尼辛)的需求而節約了額外的費用。另外，回收式I-II的化合物消除 了處理藥物廢物的需求。這由此可以減少對環境的污染。本發明一般具有從藥物組合物中回收和再利用氟尼辛的有效和經濟方法的優點。本發明包括其中存在一種輔助物質的情況和其中存在一種以上輔助物質的情況， 且有必要重復本文公開的方法(部分或全部)，以從輔助物質中分離氟尼辛或氟尼辛類似 物。例如，公開的方法可以相對于另一種輔助物質例如另一種活性藥物成分優先溶解一種 輔助物質(例如賦形劑)。這可以導致除沉淀其他輔助物質例如另外的活性藥物成分外還 沉淀氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案中，然后使得到的沉淀進行本文公開的相同 或不同的回收方法一次或多次，以回收氟尼辛或氟尼辛類似物。此外，本發明的一些實施方案包括測定藥物組合物中一些或全部成分的溶解度的 附加步驟。通過測定組合物中成分的溶解度，可以選擇必要的溶劑或溶劑系統，以優先溶 解、優先不溶解或分配特定成分。在本專利公開的方法的一些實施方案中，從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類 似物，并且用于制備相同或不同的藥物組合物。例如，在一些這種實施方案中，從透皮劑型 中回收氟尼辛或氟尼辛類似物，然后摻入透皮或固體口服劑型。在一些實施方案中，不可用 的和新生產的藥物組合物獨立地選自胃腸外劑型、局部劑型、口服固體劑型、液體劑型、顆 粒劑型、混懸液劑型、氣霧劑型、透皮劑型、緩釋或控釋劑型、植入劑型和粉末劑型。本發明的其他有益性在本領域技術人員閱讀本說明書時顯而易見。優選實施方案的詳細描述這種優選實施方案的詳細描述僅用于使本領域技術人員熟知本發明、其原理及其 實際應用，以便本領域技術人員可以以許多形式采用和應用本發明，因為它們最適合于具
14體應用的需求。這種詳細描述及其具體實施例僅用于示例目的，同時顯示本發明的優選實 施方案。因此，本發明不限于上述實施方案并且可以以不同方式變型。在本專利(包括權利要求)中，除非另作陳述，否則將下列術語如下定義解讀。這 些定義(和在本專利上下文中發現的其他定義)適用于所定義術語的所有形式，包括單數、 復數、主動和過去式，直到存在的多種形式的程度。術語“氟尼辛類似物”意指式II的化合物，其為非氟尼辛的化合物。術語“氟尼辛 類似物”還包括式II的化合物的鹽，包括氟尼辛的鹽。一般而言，這種鹽優選是藥學上可接 受的。尤其優選氟尼辛葡甲胺。術語“輔助物質”意指非指定回收的活性藥物成分的任意成分。這種成分可以包 括，例如賦形劑或另外的活性藥物成分。在一些實施方案中，本專利公開的方法用于從藥物 組合物中回收兩種或多種活性藥物成分。這種實施方案可能需要重復一些或全部公開的步 驟一次或多次。術語“雜質”意指非指定回收的活性藥物成分和輔助物質的成分。雜質可以包括， 例如元素物質或降解產物例如二聚體、羥基化化合物、酮類、氧化物、羥醛加合物、半醌類、 游離基過氧化物、醚_連接的加合物和脫氫化化合物。術語“賦形劑”意指藥物組合物中非活性藥物成分的所有藥理學無活性物質(例 如溶劑、載體、緩沖劑、填充劑、分散劑、著色劑、防腐劑、抗微生物劑、抗氧化劑和非雜質的 任意其他物質)。術語“活性藥物成分”是使藥物產品具有藥理學活性的藥理學活性物質。術語“藥物組合物”與術語“藥物產品”同義并且意指一種或多種活性藥物成分與 一種或多種賦形劑的組合。藥物組合物可以是最終的藥物劑型，也可以是制備藥物劑型的 中間體。“藥物劑型”可以是例如胃腸外劑型、局部劑型、口服固體劑型、液體劑型、顆粒劑 型、混懸液劑型、氣霧劑型、透皮劑型、緩釋或控釋劑型、植入劑型或粉末劑型的形式。中間 體可以是在生產劑型過程中使用的任意組合物，例如來自壓片機的自由流動粉末或待加工 成適宜胃腸外劑型的活性藥物成分溶液。術語“患者”定義為接受醫療或獸醫關注、護理或治療的任意受試者并且包括人和 動物。術語“醫療保健提供者”定義為將醫療保健遞送給任意患者的組織和個人。“醫療 保健提供者”可以是例如醫院、研究實驗室、醫療和臨床實驗室、臨床醫師、醫師助理、援助 人員、護士、藥劑師、臨床醫學家、心理學家、牙科醫生、配鏡師、精神病學專家、臨床心理學 家、臨床社會工作者、精神科護士、朋友、家庭成員、獸醫、動物擁有者或動物看護者。術語“色譜法”意指用于分離成分混合物的技術，通過使溶于適宜流動相的成分混 合物通過固定相來進行，所述固定相分離所關注的化合物，使得可以分離它們。術語“乙酰基”意指CH3CO-基團。術語“醇溶劑”包括C1, 一元醇(例如甲醇、乙醇及其混合物)、C2, 二元醇(例 如乙二醇)和(^_1(|三元醇(例如甘油)。術語“醇溶劑”還包括與任意適宜共溶劑混合的 這樣的醇類(即加入到起始溶劑中的第二種溶劑，一般濃度較低，以形成因協同作用顯著 增強溶解能力的混合物)。這種共溶劑包括與醇溶劑混溶的溶劑例如C4,烷類、芳族溶劑 (例如苯、甲苯和二甲苯)、鹵代苯類(例如氯苯)、醚類(例如乙醚、叔-丁基甲基醚、異丙基醚和四氫呋喃)和任意上述共溶劑的混合物。術語“將一種或多種溶劑加入到藥物組合物中”還意指將藥物組合物加入到溶劑 中且反之亦然。術語“純度”意指活性藥物成分不含或基本上不含輔助物質和/或不含或基本上 不含雜質例如降解產物或其他非輔助物質的雜質。各純度獨立地是至少約90%、至少約 95%、至少約97%或至少約99%。在一些實施方案中，純度相對于輔助物質是至少約99% 且相對于雜質是至少約97%。術語“得到藥物組合物”意指收集藥物劑型以使其進行本文公開的方法。收集可 以來自例如生產尾料或不被接受的或過期的批量產物。術語“烷基”意指飽和直鏈或支鏈烴，例如甲基、乙基、丙基或仲丁基。或者，烷基 上的碳數可以指定。例如“(；_6烷基”意指包含1-6個碳原子的“烷基”。術語“C2_6烯基”意指具有至少一個雙鍵碳_碳(-C = C-)鍵且包含2-6個碳原子 的不飽和支鏈或無支鏈烴。烯基的實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯 基、1，3- 丁二烯基、3-戊烯基、2-己烯基等。術語“C2_6炔基”意指具有至少一個三鍵碳_碳(-C ε C-)鍵且包含2-6個碳原子 的不飽和支鏈或無支鏈烴。炔基的實例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔 基、3- 丁炔基、2-戊-4-炔基等。術語"(V6烷氧基”意指烷基-0-基團。烷氧基的實例包括但不限于甲氧基、乙氧 基、丙氧基(包括正_丙氧基和異丙氧基)、叔_ 丁氧基等。術語"(V6芳基烷基”意指被芳基取代的Cp6烷基，所述芳基是通過除去氫原子衍 生自芳族烴的任意基團。芳基任選被鹵素或Ch6烷基取代。術語“C2_6芳基烯基”意指被芳基取代的C2_6烯基，所述芳基是通過除去氫原子衍 生自芳族烴的任意基團。芳基任選被鹵素或Ch6烷基取代。術語“溴”意指化學元素溴。術語“芐基”意指單價基團C6H5CH2-,其在形式上衍生自甲苯(即甲基苯)。術語“氯”意指化學元素氯。術語“C3_8環烷基”意指包含3-8個碳原子的飽和環烴(即環狀烷基)。環烷基的 實例包括但不限于環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。術語“C3_8鹵代環烷基”意指被一個或多個鹵素取代的C3_8環烷基。當存在一個以 上鹵素時，鹵素可以相同或不同。在一些實施方案中，c3_8鹵代環烷基是“c3_8—鹵代環烷 基”即被一個鹵素取代的C3_8環烷基。在一些實施方案中，c3_8鹵代環烷基是“c3_8 二鹵代環 烷基”即被兩個鹵素取代的C3_8環烷基。在一些實施方案中，c3_8鹵代環烷基是“c3_8三鹵代 環烷基”即被三個鹵素取代的C3_8環烷基。術語“C2_1(l 二元醇”意指包含兩個羥基和2-10個碳原子的醇。術語“氟”意指化學元素氟。術語“氟甲基磺酰基”意指CH2FSO2-基團。術語“氟甲基亞磺酰基(suofoxy)，，意指CH2FSO-基團。術語“氟甲硫基”意指CH2FS-基團。術語“商素”意指氟、氯、溴或碘。
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術語"(V6鹵代烷基”意指CV6烷基，其中一個或多個氫被鹵素替代。當存在一個 以上鹵素時，鹵素可以相同或不同。在一些實施方案中，Ch6鹵代烷基是‘％_6—鹵代烷基” 即被一個鹵素取代的Ch6烷基。在一些實施方案中，CV6鹵代烷基是“Cm 二鹵代烷基”即被 兩個鹵素取代的Ch6烷基。在一些實施方案中，CV6鹵代烷基是“Cu三鹵素烷基”即被三個 鹵素取代的Cp6烷基。 術語“鹵素取代的苯基”意指被鹵素取代的苯基。術語“C3_8雜環基”意指環系基團，其中一個或多個成環碳原子被雜原子例如氧、氮 或硫原子的雜原子替代，包括單-或多環(即具有2或2個以上稠合環)環系以及螺環系。 環系可以包含3-8個碳原子且可以是芳族或非芳族的。術語“碘”意指化學元素碘。術語“甲基磺酰基”意指CH3SO2-基團。術語“甲基亞磺酰基”意指CH3SO-基團。術語“甲硫基”意指CH3S-基團。術語"C1, 一元醇”意指包含一個羥基和1-10個碳原子的醇。術語“硝基”意指NO2基團。術語“苯基”意指苯的一價基團C6H5-,苯為芳族烴C6H6。術語“Cu苯基烷基”意指被苯基取代的Cp6烷基。術語"C1,三元醇”意指包含三個羥基和1-10個碳原子的醇。術語“藥學上可接受的”在以形容詞使用時意指修飾的名詞適用于藥物產品。當 它使用時，例如用于描述鹽時，其特征在于該鹽對指定接受者無害，所述有害的程度是指有 害效果超過了鹽的有益效果。在本說明書和待批權利要求的上下文中，指定的化學式或名稱應包括所有立體和 旋光異構體及其外消旋物以及不同比例單獨的對映異構體的混合物(其中存在這種異構 體和對映異構體)及其藥學上可接受的鹽和溶劑合物例如水合物。可以使用常規技術例如 色譜法或分級結晶分離異構體。可以通過例如經分級結晶、拆分或高效(或高壓)液相色 譜法(HPLC)分離外消旋混合物來分離對映異構體。可以通過例如經分級結晶、HPLC或快 速色譜法分離異構體混合物來分離非對映異構體。還可以通過在不導致外消旋化或差向異 構化的條件下由手性原料的手性合成或通過使用手性試劑的衍生化來制備立體異構體。原 料和條件在本領域技術人員理解的范圍內。所有立體異構體均包括在本發明范圍內。指定的化學式或名稱應包括所有前體藥物。前體藥物包括但不限于通過酯酶或 DOPA脫羧酶轉化成活性劑的試劑、活性劑的酯類和去甲基化、去磷酸化、脫乙酰化或脫水成 活性劑的試劑。指定的化學式或名稱還應包括所有代謝物例如羥基化代謝物。在一些實施方案中，提供了從藥物組合物中回收式II的化合物(或其藥學上可接 受的鹽)的方法，所述方法通過優先溶解輔助物質來進行在一些優選的實施方案中，化合物是氟尼辛。輔助物質的優先溶解相當于本發明的一種優選方法包括下列步驟將一種或多種溶劑加入到包含式II的化合物的藥物組合物中，使得優先溶解藥物組合物的輔助物質，而不優先溶解式II的化合物。在一些實施方案中，將藥物組合物放 入反應容器，加入一種或多種溶劑。就本發明的目的而言，術語“反應容器”應理解為意指本 領域技術人員所理解的能夠裝載反應物并且能夠進行完全回收的容器。當然，容器的大小 和類型依賴于選擇批次的大小和具體的反應物。根據輔助物質溶解度的不同，溶解用溶劑 的非限制性清單是水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇、二氯甲烷、 氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙醚、二甲亞砜、N，N-二甲基甲 酰胺、三氟乙醇或其組合。在一些實施方案中，溶解輔助物質的溶劑是水、乙醇、異丙醇、丙 醇、丁醇、叔_ 丁醇、戊醇、新_戊醇及其組合。在一些優選的實施方案中，溶解輔助物質的 溶劑是水。在一些實施方案中，溶劑與藥物組合物的體積比是約1 1至約20 1。在一 些實施方案中，溶劑(例如水)與藥物產品的體積比是約5 1至約10 1。可以在任意 適宜時間內將溶劑加入到反應容器中，例如約24小時內、約12小時內或約3小時內。在一 些實施方案中，在約6小時內加入水。加熱、冷卻，調節pH、調節體積、添加一種或多種其他溶劑、分離和/或除去不同溶 劑相、攪動或攪拌混合物以促進輔助物質進一步溶解和式II的化合物不溶解。在一些實施 方案中，將該混合物加熱至所用溶劑的沸點(或混合物的沸點)。在其他實施方案中，將該 混合物冷卻至小于約25°c的溫度，例如約-25°c至約25°C、約_15°C至約15°C或約_5°C至 約5°C。在一些實施方案中，將該混合物的溫度維持在約-15°C至約30°C或約-20°C至約 25°C。在一些實施方案中，用堿將pH調節至例如大于約8的pH，例如約8至約12或約9至 約11。在其他實施方案中，用酸將PH調節至小于約5的pH，例如調節至約1的pH。適合于 堿性PH調節的試劑的非限制性清單包括無機堿例如Na0H、K0H、Na2C03、K2C03、NaHC03、KHCO3 或有機堿例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀及其組合。適合于酸性PH調節的試劑的非限 制性清單包括無機酸例如HC1、H2SO4, HNO3> H3PO4、有機酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸及其 組合。在一些實施方案中，通過添加堿、酸或緩沖劑將PH調節至中性pH，將其定義為pH在 約6至約8。緩沖劑的非限制性清單包括生物緩沖劑例如三(羥甲基)甲胺、2-{[三(羥 甲基)甲基]氨基}乙磺酸、哌嗪-N，N'-雙(2-乙磺酸)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙 磺酸和商品緩沖劑例如磷酸二氫鉀和磷酸氫二鈉的組合。可以通過例如蒸餾溶劑或通過分 離應出現相分離的相來減小混合物體積。可以通過添加更多的進一步提高輔助物質溶解度 的溶劑或共溶劑來增加體積。攪拌或攪動也可以提高輔助物質的溶解度。在一些實施方案 中，將混合物攪拌或攪動至多約24小時。在其他實施方案中，將混合物攪拌或攪動約1小 時至約10小時。從混合物中分離未溶解的式II的化合物(通過例如過濾)和任選地用一種或多 種溶劑洗滌以進一步除去可溶性輔助物質。在一些實施方案中，通過離心或過濾分離未溶 解的式II的化合物。在一些實施方案中，然后用相同或不同的溶解輔助物質的溶劑洗滌分 離的式II的化合物，以進一步除去可溶性輔助物質。根據輔助物質溶解度的不同，洗滌溶 劑的非限制性清單包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇、二氯 甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2_ 二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙醚、二甲亞砜、N, N-二 甲基甲酰胺、三氟乙醇及其組合。在一些實施方案中，溶解輔助物質賦形劑的溶劑是水、乙 醇、異丙醇、丙醇、丁醇、叔-丁醇、戊醇、新-戊醇或其組合。在一些優選的實施方案中，溶解 輔助物質的溶劑是水。所用洗滌溶劑的體積依賴于輔助物質的相對溶解度和式II的化合物的不溶解性。在一些實施方案中，洗滌溶劑與式II的化合物的體積-重量比是約0.1 1 至約10 1或約0. 1 1至約3 1。在其他實施方案中，該比例是約1至約5 1或約 1 至約 1. 5 1。如果必要，干燥粗的回收的式I I的化合物。在一些實施方案中，直接使用粗的回 收的式II的化合物。在其他實施方案中，在例如約50°C至約100°C的溫度下粗的回收的式 II的化合物。在其他實施方案中，在例如約70°C至約90°C的溫度下干燥粗的回收的式II 的化合物。將干燥進行適宜時間(例如約1至約24小時)，以得到期望的含濕量。在優選 的實施方案中，含濕量小于約5%或小于約1%。如果必要，通過例如重結晶或色譜法純化粗的回收的式II的化合物，以生產純化 的式II的化合物。在一些實施方案中，純化式II的化合物包括使用醇溶劑例如C1,烷基 一元醇、C1,烷基二元醇或C1,烷基三元醇(均任選地與水混合)，以形成純化的式II的 化合物。C1,一元醇的非限制性清單包括甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、仲-丁醇、叔-丁 醇、戊醇及其混合物。C1, 二元醇的非限制性清單包括乙二醇、丙二醇、丁二醇及其混合物。 C1,三元醇的非限制性實例是甘油。在本發明方法的一些實施方案中，用于純化的C1, 一 元醇包括異丙醇。在本發明方法的一些實施方案中，用于純化的C1,二元醇包括丙二醇。 在本發明方法的一些實施方案中，用于純化的C1,三元醇包括甘油。在本發明方法的一些 實施方案中，純化包括使用醇和水的混合物。在一些實施方案中，混合物包括甲醇、乙醇、丙 醇、異丙醇、丁醇、仲-丁醇、叔-丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油或其混合物。在 一些實施方案中，醇例如異丙醇和水的存在比例為約1 5至約5 1(例如約1 1)。在 一些實施方案中，醇包括異丙醇，且異丙醇和水的混合物的比例是約1 1。在一些實施方 案中，式II的化合物與約1 1的異丙醇和水的混合物具有重量-體積比是約1 1至 約10 1。在一些實施方案中，式II的化合物與異丙醇/水混合物的重量-體積比是約 1 4.6。在純化的一些實施方案中，將式II的化合物溶于約1 1的異丙醇和水的混合 物，使得式II的化合物與異丙醇/水混合物的體積比是約1 4.6。將得到的混合物加熱 至回流。通過用活性炭和過濾器過濾凈化得到的溶液，然后冷卻至約10°C至約30°C的溫 度，得到純的結晶的式II的化合物。如本專利中使用的術語“純的”或“純化的”意指與未 純化的化合物相比雜質水平下降且色澤改善。在一些實施方案中，得到的式II的化合物達 到至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%的純度水平。在一些實施方案中， 將溶液冷卻至約20°C至約25°C的溫度，以從溶液中結晶純化的式II的化合物。通過過濾 分離純化的式II的化合物，用1 1異丙醇和水洗滌。在一些實施方案中，異丙醇/水混 合物與式II的化合物的體積-重量洗滌比是約0.25至約1.5 1。在一些實施方案中，洗 滌比是約0. 5至約0. 7 1。然后在約60至約90°C的溫度下干燥純化的式II的化合物。 在一些實施方案中，在約75至約85°C的溫度下干燥純化的式II的化合物。將干燥持續約 24小時。在一些實施方案中，將干燥持續至純化的式II的化合物的含濕量小于約2%。在 一些實施方案中，將干燥持續至含濕量小于約0. 5%。在優選的實施方案中，從溶液中結晶 的純化的式II的化合物是氟尼辛。B.氟尼辛或氟尼辛類似物的優先溶解相當于本發明的另一種優選方法包括下列步驟
將一種或多種溶劑加入到包含式II的化合物的藥物組合物中，使得式II的化合 物優先溶解，而輔助物質不優先溶解。在一些實施方案中，如上述A部分中所述將藥物組合 物放入反應容器，加入溶劑或多種溶劑。用于式II的化合物的溶解溶劑的非限制性清單包 括水、甲醇、丙酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、 三氟乙醇及其組合。在一些實施方案中，用于式II的化合物的溶解溶劑是水、甲醇、丙酮及 其組合。在一些優選的實施方案中，用于式II的化合物的溶解溶劑是甲醇。在一些實施方 案中，溶劑與藥物組合物的體積比是約1 1至約20 1。在一些實施方案中，甲醇與藥物 產品的體積比是約2 1至約8 1。可以將溶劑在任意適宜時間內加入到反應容器中例 如約24小時內、約12小時內或約3小時內。在一些實施方案中，在約6小時內加入甲醇。加熱、冷卻，調節pH、調節體積、添加一種或多種其他溶劑、分離和/或除去不同溶 劑相、攪動或攪拌混合物以促進式II的化合物進一步溶解和輔助物質不溶解。在一些實施 方案中，將該混合物加熱至所用溶劑的沸點(或混合物的沸點)。在一些實施方案中，將該 混合物冷卻至小于約25°C的溫度，例如約-25°C至約25°C、約_15°C至約15°C或約_5°C至 約5°C。在一些實施方案中，將該混合物的溫度維持在約-15°C至約30°C或約-20°C至約 25°C。在一些實施方案中，用堿將pH調節至例如大于約8的pH，例如約8至約12或約9至 約11。在一些實施方案中，用酸將pH調節至小于約5的pH，例如調節至約1的pH。適合于 堿性PH調節的試劑的非限制性清單包括無機堿例如Na0H、K0H、Na2C03、K2C03、NaHC03、KHCO3 或有機堿例如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀及其組合。適合于酸性PH調節的試劑的非限 制性清單包括無機酸例如HC1、H2S04、HN03、H3P04、有機酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸及其組 合。在一些實施方案中，通過添加堿、酸或緩沖劑將PH調節至中性pH，將其定義為pH在約 6至約8。緩沖劑的非限制性清單包括生物緩沖劑例如三(羥甲基)甲胺、2-{[三(羥甲 基)甲基]氨基}乙磺酸、哌嗪-N，N'-雙(2-乙磺酸)、N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺 酸和商品緩沖劑例如磷酸二氫鉀和磷酸氫二鈉的組合。可以通過例如蒸餾溶劑或通過分離 應出現相分離的相來減小混合物體積。可以通過添加更多的進一步提高式II的化合物溶 解度的溶劑或共溶劑來增加體積。攪拌或攪動也可以提高式II的化合物的溶解度。在一 些實施方案中，將混合物攪拌或攪動至多約24小時。在其他實施方案中，將混合物攪拌或 攪動約1小時至約10小時。通過例如過濾從混合物中除去未溶解的輔助物質固體。在一些實施方案中，通過 離心或過濾分離未溶解的輔助物質。在一些實施方案中，然后用溶解式II的溶劑或進一 步除去可溶性式II的化合物的其他溶劑洗滌分離的輔助物質。在一些實施方案中，溶解 式II的溶劑選自上述公開的清單。所用洗滌溶劑的體積依賴于式II的化合物的相對溶解 度和輔助物質的不溶解性。在一些實施方案中，洗滌溶劑與輔助物質的體積-重量比是約 0.1 1至約10 1。在一些實施方案中，該比例是約1至約3 1。通過例如在冷卻至約-25°C至約10°C的溫度的同時減小溶劑體積或通過冷卻至 約-25°C至約10°C的溫度沉淀或結晶式II的化合物。在一些實施方案中，冷卻是達到 約-5°C至約5°C的溫度。使用上述A部分討論的技術從混合物中分離式II的化合物。如果必要，如上述A部分中所述干燥和/或純化粗的回收的式II的化合物。通過分配氟尼辛或氟尼辛類似物和輔助物質的優先溶解
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相當于本發明的一種優選方法包括下列步驟將至少兩種溶劑添加到包含式II的化合物的藥物組合物中，使得藥物組合物的 輔助物質優選被分配在一種溶劑(或溶劑系統)中而式II的化合物被優先分配在另一種 溶劑(或溶劑系統)中。在一些實施方案中，如上述A部分中所述將藥物組合物放入反應 容器中。根據輔助物質溶解度的不同，溶解輔助物質的溶劑的非限制性清單可以包括，例如 上述A部分所公開的那些溶劑。此外，用于分配式II的化合物的溶劑可以例如選自上述B 部分所公開的那些溶劑。在一些實施方案中，按照上述A和B部分討論的比例和時間期限 將溶劑加入到藥物組合物中。加熱、冷卻，調節pH、調節體積、添加一種或多種其他溶劑、攪動或攪拌混合物以促 進輔助物質和式II的化合物進一步分配在其相應的溶劑或溶劑系統中。在一些實施方案 中，將該混合物加熱至混合物的沸點。在其他實施方案中，將該混合物冷卻至小于約25°C的 溫度例如約_25°C至約25°C、約-15°C至約15°C或約_5°C至約5°C。在一些實施方案中，將 該混合物的溫度維持在約_15°C至約30°C或約-20°C至約25°C。在一些實施方案中，用堿 將PH調節至例如大于約8的pH，例如約8至約12或約9至約11。在一些實施方案中，用 酸將PH調節至小于約5的pH，例如調節至約1的pH。適合于堿性pH調節的試劑的非限制 性清單包括無機堿例如NaOH、KOH、Na2CO3^ K2CO3> NaHC03、KHCO3或有機堿例如甲醇鈉、甲醇 鉀、乙醇鈉、乙醇鉀及其組合。適合于酸性PH調節的試劑的非限制性清單包括無機酸例如 HC1、H2S04、HN03、H3P04、有機酸例如甲磺酸、乙酸、三氟乙酸及其組合。在一些實施方案中，通 過添加堿、酸或緩沖劑將PH調節至中性pH，將其定義為pH在約6至約8。緩沖劑的非限制 性清單包括生物緩沖劑例如三(羥甲基)甲胺、2_{[三(羥甲基)甲基]氨基}乙磺酸、哌 嗪-N，N'-雙(2-乙磺酸)、N-(2-乙酰氨基)-2_氨基乙磺酸和商品緩沖劑例如磷酸二氫 鉀和磷酸氫二鈉的組合。可以通過例如蒸餾溶劑或通過分離應出現相分離的相來減小混合 物體積。可以通過添加更多的進一步促進輔助物質和式II的化合物分配的溶劑或共溶劑 來增加體積。攪拌或攪動也可以促進輔助物質和式II的化合物的分配。在一些實施方案 中，將混合物攪拌或攪動至多約24小時。在一些實施方案中，將混合物攪拌或攪動約1小 時至約10小時。如果必要，通過將上述公開的一個或多個步驟重復一次或多次進一步分配輔助物 質和式II的化合物；從混合物中分離包含優先溶解的式II的化合物的至少一種溶劑；任選地對包含分配的式II的化合物的溶劑重復上述步驟一次或多次以進一步除 去輔助物質；任選地對剩余的包含分配的輔助物質的混合物重復上述步驟一次或多次以進一 步除去式II的化合物；收集包含分配的式II的化合物的溶劑或溶劑系統并且如上述A部分中公開的沉 淀或結晶化合物；如上述A部分中公開的從混合物中分離未溶解的式II的化合物固體，包括任意的 進一步洗滌以除去額外的輔助物質；和如果必要，如上述A部分所公開的干燥和/或純化粗的回收的式II的化合物。D.通過色譜法回收氟尼辛或氟尼辛類似物和/或輔助物質
在一些實施方案中，可以使用色譜法回收氟尼辛、氟尼辛類似物或輔助物質。術 語“色譜法，，如 IUPAC Nomenclature forChromatography, Pure & Appl. Chem. , Vol. 65, No. 4，pp. 819-872，1993中所述，將該文獻的公開內容引入本文參考，該術語意指分離方法， 其中待分離的成分被分配在兩相之間，其中之一是固定的(固定相)而另一相(流動相) 以確定的方向運動。可以用于本發明的色譜法包括例如迎頭色譜法、置換色譜法、洗脫色 譜法、柱色譜法(例如填充柱和開管柱色譜法)、平面色譜法(例如紙色譜法(PC)、薄層色 譜法(TLC))、氣-液色譜法(GLC)、氣-固色譜法GSC)、液-液色譜法(LLC)、液-固色譜 法(LSC)、氣相色譜法(GC)、液相色譜法(LC)(例如高效或高壓液相色譜法(HPLC))、模擬 移動床色譜法(SMB)、超臨界流體色譜法(SFC)、吸附色譜法、分配色譜法、離子交換色譜法 (IC)、排阻色譜法、親和色譜法、反相色譜法、模擬移動床色譜法(SMBC)、正相色譜法、等度 分析、梯度洗脫法、階段洗脫法、二維色譜法、多維色譜法、等溫色譜法、程序變溫色譜法、程 序變流色譜法、程序變壓色譜法、反應色譜法、裂解氣相色譜法、柱后衍生化及其任意的組合。在一些實施方案中，從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；將藥物組合物溶于適宜溶劑或溶劑系統；將溶解的藥物組合物導入(例如注射)到色譜柱上；通過經帶有適宜流動相的色譜柱洗脫使輔助物質與氟尼辛或氟尼辛類似物分 罔；收集和合并包含分離的氟尼辛或氟尼辛類似物的級分或多種級分；如果必要，進一步分離氟尼辛或氟尼辛類似物、使合并的包含分離的氟尼辛或氟 尼辛類似物的級分或多種級分進行上述步驟b-e ；如上述A部分中所述通過沉淀或結晶分離氟尼辛或氟尼辛類似物；任選地干燥分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和任選地純化氟尼辛或氟尼辛類似物。在一些實施方案中，從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；將藥物組合物溶于適宜溶劑或溶劑系統(溶劑或溶劑系統可以例如選自水、甲 醇、丙酮、乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三氟乙醇及其組合)；將溶解的藥物組合物導入(例如注射)到色譜柱上；通過經色譜柱洗脫使氟尼辛或氟尼辛類似物彼此(如果存在一種以上)和輔助物 質分離，所述色譜柱包含正或反固定相例如二氧化硅、氰基二氧化硅、氨基二氧化硅、辛基 硅烷、丁基硅烷、十八烷基硅烷、二異丙基十八烷基硅烷或二異丁基十八烷基硅烷與適宜的 流動相例如有機溶劑、水、緩沖水溶液或其組合；收集和合并包含分離的氟尼辛或氟尼辛類似物的級分或多種級分；如果必要，進一步分離氟尼辛或氟尼辛類似物、使合并的包含分離的氟尼辛或氟 尼辛類似物的級分或多種級分進行上述步驟b-e ；如上述A部分中所述通過沉淀或結晶分離氟尼辛或氟尼辛類似物；如上述A部分中所述任選地干燥分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和
如上述A部分中所述任選地純化氟尼辛或氟尼辛類似物。E.進行藥物商業活動的方法在涉及進行本文公開的藥物商業活動的方法的一些實施方案中，制造商從患者或 醫療保健提供者中得到了未利用部分的藥物劑型并且進行回收其中包含的活性藥物成分。 在一些實施方案中，然后將回收的活性藥物成分再循環成為新的劑型。未利用部分的藥物劑型可以因任意數量的原因所致例如藥物過期或患者因不耐 受而停止療法、從疾病中恢復或劑量強度或藥物療法改變。在優選的實施方案中，給患者或醫療保健提供者一種刺激以促進劑型的返回。在 一些實施方案中，所述的刺激例如是付款、折扣、贈券、商業交易或商業交易代金券。在一些實施方案中，原始的制造商得到了未利用部分的藥物劑型或第三方得到了 未利用部分的藥物劑型。在一些這種實施方案中，第三方然后從劑型中回收了活性藥物成 分并且使用回收的活性劑再銷售或應用于其生產方法中。在一些實施方案中，建立從多個 制造商和來源中得到未利用部分的藥物活性劑的票軍交換所(clearinghouse)。在一些實施方案中，得到未利用部分的活性藥物成分的原始制造商或第三方外包 了其中包含的活性藥物成分的回收。在一些實施方案中，上述公開的方法還用于減少未利用部分的活性藥物成分的處 理，以減少其例如在排水系統或垃圾填埋場中的處理。這可能潛在地減少藥物活性劑對水 源(例如溪流、海洋和地下水)的污染。除氟尼辛和氟尼辛類似物外，進行藥物商業活動的方法還適用于其他活性藥物成 分例如類固醇化合物(例如莫米松、倍他米松或其藥學上可接受的鹽)、抗生素(例如氟苯 尼考、莫西沙星、環丙沙星、奧比沙星、慶大霉素、頭孢羅寧、恩拉霉素(enraymicin)或其藥 學上可接受的鹽)、抗蠕蟲藥(例如奈托比胺、伊維菌素或其藥學上可接受的鹽)、抗球蟲藥 (例如地克珠利或其藥學上可接受的鹽)、免疫抑制劑(例如環孢菌素或其藥學上可接受 的鹽)、殺蟲藥(例如埃瑪菌素(emacectin)、茚蟲威或其藥學上可接受的鹽)、合成代謝藥 (例如折侖諾或其藥學上可接受的鹽)、不育藥(例如氯前列醇或其藥學上可接受的鹽)、 抗組胺藥(例如氯雷他定、地氯雷他定或其藥學上可接受的鹽)、β激動劑(例如沙丁胺 醇、福莫特羅或其藥學上可接受的鹽)、抗真菌藥(例如克霉唑、泊沙康唑或其藥學上可接 受的鹽)、阿片樣物質衍生物(例如丁丙諾啡、納洛酮或其藥學上可接受的鹽)、化療劑(例 如替莫唑胺、多柔比星、氨磷汀或其藥學上可接受的鹽)、抗病毒藥(例如利巴韋林或其藥 學上可接受的鹽)、單克隆抗體(例如英夫利西單抗)、降高血脂藥(例如依折麥布或其藥 學上可接受的鹽)、非類固醇抗炎藥(例如替泊沙林、氟尼辛或其藥學上可接受的鹽)、干擾 素(例如培干擾素α 2b)、抗凝血藥(例如依替巴肽或其藥學上可接受的鹽)和血管擴張劑 (例如硝酸甘油)。在本專利中(包括權利要求中)措詞“包括”、“包含”和“含有”以非唯一地包含 方式解釋。該解釋的含義與美國專利法中指定的這些措詞的含義相同。上述優選實施方案的詳細描述僅用以使本領域技術人員熟悉本發明、其原理及其 實際應用，以便本領域技術人員可以以許多形式采用和應用本發明，因為它們最適合于具 體應用的需求。因此，本發明不限于上述實施方案并且可以以不同方式變型。實施例下列制備實施例是本發明方法和化合物的代表。盡管根據本發明的一些實施方案 描述具有特異性的本發明，但是下列實施例僅用于使本發明典型化和示例本發明，且不用 以限制或限定本發明的有效范圍。實施例1從Resflor 中回收氟尼辛Resf lor 是 Intervet/Schering-Plough Animal Health Corp.藥物產品，其 包含在ImL中的300mg氟苯尼考、27. 4mg氟尼辛葡甲胺、250mg N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡 咯烷酮(2-pyrrolidinonem)、10mg檸檬酸、150mg丙二醇和聚乙二醇。將約300gResf lor 在約I小時內加入到攪拌的加熱至約50°C的約24mL濃氨 水的約3L水溶液中。再加入濃氨水以確保pH約為9。攪拌該混合物，冷卻至室溫。通過過 濾除去得到的沉淀的氟苯尼考。用10% H2SOJf濾液酸化至約pH 4. 5，然后再攪拌約1小 時。通過過濾收集得到的沉淀的氟尼辛，然后干燥至含濕量小于約1%，得到約4g粗氟尼辛 (100% )。實施例2從Banamine 中回收氟尼辛Banamine 溶液是Intervet/Schering Plough Animal Health藥物產品，其包 含83mg氟尼辛葡甲胺(相當于50mg氟尼辛)、0. Img乙二胺四乙酸二鈉、2. 5mg甲醛次硫酸 鈉、4. Omg 二乙醇胺、207. 2mg丙二醇、5. Omg苯酚、鹽酸和注射用水，稀釋至lmL。將50%檸檬酸水溶液加入到約0. 5L Banamine溶液中，同時維持溫度小于30°C。 將得到的混合物攪拌約1小時，同時持續維持溫度小于30°C。通過過濾收集沉淀的氟尼辛， 用0. 5L水洗滌，然后在約50-60°C干燥至含濕量小于1%，得到約23. 5g粗氟尼辛(94% )。實施例3從Banamine糊劑 中回收氟尼辛BanaminefiJ^O ^ Intervet/Schering Plough Animal HealthM^f βπ
83. Omg氟尼辛葡甲胺(相當于50mg氟尼辛)、12. Omg羧甲基纖維素鈉、250. Omg玉米淀粉、 100. Omg丙二醇和555. Omg純水/克糊劑。將5L水加入到約500g Banamine糊劑中，同時維持溫度小于30°C。將該混合物攪 拌約3小時，同時持續維持溫度小于30°C。通過過濾除去得到的沉淀。用約IL水洗滌過濾 的固體，用檸檬酸水溶液(50%)將濾液的pH調節至4-5。通過過濾收集沉淀的氟尼辛，用 0. 5L水洗滌，然后在約50-60°C干燥至含濕量小于1%，得到約22. 4g粗氟尼辛(90% )。實施例4從Banamine顆粒 中回收氟尼辛BanamineIntervet/Schering Plough Animal Health
含41. 46mg氟尼辛葡甲胺(相當于25. Omg氟尼辛)、363. 54mg玉米淀粉、320. OOmg蔗糖 250. OOmg磷酸鈣、20. OOmg聚維酮和5. OOmg 二氧化硅/克顆粒。將5L水加入到約500g Banamine顆粒中，同時維持溫度小于30°C。將該混合物攪 拌約3小時，同時持續維持溫度小于30°C。通過過濾除去固體。用約IL水洗滌過濾的固 體，用檸檬酸水溶液將合并濾液的PH調節至4-5。通過過濾收集沉淀的氟尼辛，用0. 5L水
24洗滌，然后在約50-60°C干燥至含濕量小于1%，得到粗氟尼辛。 氺氺氺氺氺氺氺氺氺
權利要求
包含氟尼辛或氟尼辛類似物的藥物劑型的制備方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；(b)通過優先溶解從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物；和(c)將氟尼辛或氟尼辛類似物配制成包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物劑型。
2.權利要求1的方法，其中氟尼辛類似物是式II的化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1是碳、氮、氧、硫或磷；R2是氫、Cp6烷基、C3_8環烷基、芐基、苯基或苯基烷基，其中苯基環可以被一個或兩個鹵 素、Cp6烷基或CV6烷氧基取代；R3和R4是氫、CV6烷基、CV6鹵代烷基、C1^6 二鹵代烷基、C1^6三鹵代烷基、CH2Cl、CHCl2、 CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3_8 環烷基、C3_8 環鹵代烷基、C3_8 環二鹵代烷基、C3_8 環三鹵代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、CV6芳烷基、C2_6芳烯基、C3_6雜環、芐基、苯 基或苯基烷基，其中苯基環可以被一個或兩個鹵素、Cp6烷基或CV6烷氧基取代；Cp6烷基羧 基、Cp6鹵代烷基羧基、C3_8環烷基羧基、C2_6烯基羧基、C2_6烯基羧基、C2_6炔基羧基、C1^6烷 氧基羧基、c3_6雜環羧基、芐基羧基、苯基羧基、苯基烷基羧基，其中苯基環可以被一個或兩 個鹵素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代。
3.包含氟尼辛或氟尼辛類似物的藥物劑型的制備方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；(b)通過色譜法從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物；和(c)將氟尼辛或氟尼辛類似物配制成包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質 的藥物劑型。
4.氟尼辛或氟尼辛類似物的純化方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；(b)通過優先溶解從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物；和(c)將氟尼辛或氟尼辛類似物純化至至少約90%的純度。
5.權利要求4的方法，其中活性藥物成分包含式II的化合物(或其藥學上可接受的鹽) 其中R1是碳、氮、氧、硫或磷；R2是氫、Cp6烷基、C3_8環烷基、芐基、苯基或苯基烷基，其中苯基環可以被一個或兩個鹵 素、Cp6烷基或CV6烷氧基取代；R3和R4是氫、CV6烷基、CV6鹵代烷基、C1^6 二鹵代烷基、C1^6三鹵代烷基、CH2Cl、CHCl2、 CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2、CF3、C3_8 環烷基、C3_8 環鹵代烷基、C3_8 環二鹵代烷基、C3_8 環三鹵代烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、Cp6烷氧基、CV6芳烷基、C2_6芳烯基、C3_6雜環、芐基、苯 基或苯基烷基，其中苯基環可以被一個或兩個鹵素、Cp6烷基或CV6烷氧基取代；Cp6烷基羧 基、Cp6鹵代烷基羧基、C3_8環烷基羧基、C2_6烯基羧基、C2_6烯基羧基、C2_6炔基羧基、C1^6烷 氧基羧基、c3_6雜環羧基、芐基羧基、苯基羧基、苯基烷基羧基，其中苯基環可以被一個或兩 個鹵素、C1^6烷基或CV6烷氧基取代。
6.氟尼辛或氟尼辛類似物的純化方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；(b)通過色譜法從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物；和(c)將氟尼辛或氟尼辛類似物純化至至少約90%的純度。
7.從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；和(b)通過優先溶解從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物。
8.權利要求1、4和7任一項的方法，其中步驟(a)的藥物組合物構成藥物劑型。
9.權利要求8的方法，其中藥物組合物構成選自下組的藥物劑型胃腸外劑型、局部劑 型、口服固體劑型、液體劑型、顆粒劑型、混懸液、氣霧劑型、透皮劑型、緩釋劑型、控釋劑型、 植入劑型和粉末劑型。
10.權利要求1、4和7任一項的方法，其中步驟(a)的藥物組合物構成藥物劑型生產中 的中間體。
11.權利要求1、4和7任一項的方法，其中藥物組合物的輔助物質包括選自藥學上可接 受的賦形劑、另外的活性藥物成分及其組合的物質。
12.權利要求1、4和7任一項的方法，其中回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括相對于溶解 至少一種輔助物質優先溶解氟尼辛或氟尼辛類似物。
13.權利要求1、4和7任一項的方法，其中回收氟尼辛或氟尼辛類似物包括相對于氟尼 辛或氟尼辛類似物優先溶解至少一種輔助物質。
14.權利要求1、4和7任一項的方法，其中回收的優先溶解包括使至少一種輔助物質分 配在第一種溶劑中而將氟尼辛或氟尼辛類似物分配在第二種溶劑中。
15.從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的方法，其中所述方法包括(a)將溶劑添加到藥物組合物中，所述溶劑相對于輔助物質優先溶解氟尼辛或氟尼辛類似物以形成混合物；(b)通過進行至少一種操作促進混合物中相對于輔助物質的氟尼辛或氟尼辛類似物的 溶解，所述操作選自下組加熱混合物， 冷卻混合物， 調節混合物的PH， 調節混合物的體積， 分離混合物中的溶劑相， 從混合物中除去溶劑相，和 攪拌混合物；(c)從混合物中除去未溶解的輔助物質；(d)減小混合物的溶劑體積以沉淀或結晶氟尼辛或氟尼辛類似物；(e)從混合物中分離氟尼辛或氟尼辛類似物；(f)干燥從混合物中分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和(g)純化氟尼辛或氟尼辛類似物。
16.權利要求15的從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的方法，其中所述方法 包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；(b)將溶劑添加到藥物組合物中，所述溶劑相對于輔助物質優先溶解氟尼辛或氟尼辛 類似物以形成混合物，其中溶劑選自水、甲醇、丙酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 2-吡咯烷酮、三氟乙醇及其組合；(c)通過進行至少一種操作促進混合物中相對于輔助物質的氟尼辛或氟尼辛類似物的 溶解，所述操作選自下組將混合物加熱到高至并且包括溶劑或溶劑組合的沸點，將混合物冷卻至約_25°C至約25 °C的溫度，將混合物的PH調節至約1至約12的pH，調節混合物的體積，分離混合物中的溶劑相，從混合物中除去溶劑相，和攪拌混合物；(c)通過離心或過濾從混合物中除去未溶解的輔助物質；(d)通過蒸發或蒸餾減小混合物的溶劑體積以沉淀或結晶氟尼辛或氟尼辛類似物；(d)通過離心或過濾從混合物中分離氟尼辛或氟尼辛類似物；(e)在約50°C至約100°C的溫度下干燥從混合物中分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和(f)通過重結晶或色譜法純化氟尼辛或氟尼辛類似物。
17.從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；(b)將溶劑添加到藥物組合物中，所述溶劑相對于氟尼辛或氟尼辛類似物優先溶解輔助物質以形成混合物；(C)通過進行至少一種操作促進混合物中相對于氟尼辛或氟尼辛類似物的輔助物質的 溶解，所述操作選自下組 加熱混合物， 冷卻混合物， 調節混合物的PH， 調節混合物的體積， 分離混合物中的溶劑相， 從混合物中除去溶劑相，和 攪拌混合物；(d)從混合物中分離氟尼辛或氟尼辛類似物；(e)干燥從混合物中分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和(f)純化氟尼辛或氟尼辛類似物。
18.權利要求17的從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的方法，其中所述方法 包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；(b)將溶劑添加到藥物組合物中，所述溶劑相對于氟尼辛或氟尼辛類似物優先溶解輔 助物質以形成混合物，其中溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、叔_ 丁醇、戊醇、新_戊醇、二氯甲烷、氯 仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、乙醚、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰 胺、三氟乙醇及其組合；(c)通過進行至少一種操作促進混合物中相對于氟尼辛或氟尼辛類似物的輔助物質的 溶解，所述操作選自下組將混合物加熱至沸騰，將混合物冷卻至約_25°C至約25 °C的溫度，將混合物的PH調節至大于約10或小于約4的pH，調節混合物的體積，分離混合物中的溶劑相，從混合物中除去溶劑相，和攪拌混合物；(d)通過離心或過濾從混合物中分離氟尼辛或氟尼辛類似物；(e)在約50°C至約100°C的溫度下干燥從混合物中分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和(f)通過重結晶或色譜法純化氟尼辛或氟尼辛類似物。
19.權利要求14的方法，其中使輔助物質分配在第一種溶劑中而將氟尼辛或氟尼辛類 似物分配在第二種溶劑的操作包括(i)將藥物組合物溶于至少兩種溶劑以形成混合物，使得氟尼辛或氟尼辛類似物相對 于輔助物質優先溶于至少一種溶劑；( )通過進行至少一種操作促進氟尼辛或氟尼辛類似物溶于至少一種溶劑，所述操作 選自下組5加熱混合物， 冷卻混合物， 調節混合物的PH， 調節混合物的體積， 分離混合物中的溶劑相， 從混合物中除去溶劑相，和 攪拌混合物；(iii)從混合物中分離包含優先溶解的氟尼辛的至少一種溶劑；(iv)減小至少一種溶劑的溶劑體積以沉淀或結晶氟尼辛或氟尼辛類似物；和 (ν)從至少一種溶劑中分離氟尼辛或氟尼辛類似物。
20.權利要求19的從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的方法，其中所述方法 包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；(b)將溶劑添加到藥物組合物中，所述溶劑相對于輔助物質優先分配氟尼辛或氟尼辛 類似物以形成混合物，其中溶劑選自水、甲醇、丙酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、 2-吡咯烷酮、三氟乙醇及其組合；(c)通過進行至少一種操作促進混合物中相對于輔助物質的氟尼辛或氟尼辛類似物的 溶解，所述操作選自下組將混合物加熱到高至并且包括溶劑或溶劑組合的沸點，將混合物冷卻至約_25°C至約25 °C的溫度，將混合物的PH調節至約1至約12的pH，調節混合物的體積，分離混合物中的溶劑相，從混合物中除去溶劑相，和攪拌混合物；(c)從混合物中分離包含優先溶解的氟尼辛的至少一種溶劑；(d)通過蒸發或蒸餾減小混合物的溶劑體積以沉淀或結晶氟尼辛或氟尼辛類似物；(d)通過離心或過濾從混合物中分離氟尼辛或氟尼辛類似物；(e)在約50°C至約100°C的溫度下干燥從混合物中分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和(f)通過重結晶或色譜法純化氟尼辛或氟尼辛類似物。
21.從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的方法，其中所述方法包括(i)將藥物組合物溶于至少兩種溶劑以形成混合物，使得氟尼辛或氟尼辛類似物相對 于輔助物質優先分配在至少一種溶劑中；( )通過進行至少一種操作促進氟尼辛或氟尼辛類似物溶于至少一種溶劑，所述操作 選自下組加熱混合物， 冷卻混合物， 調節混合物的PH，調節混合物的體積， 分離混合物中的溶劑相， 從混合物中除去溶劑相，和 攪拌混合物；(iii)從混合物中分離包含優先溶解的氟尼辛的至少一種溶劑；(iv)減小至少一種溶劑的溶劑體積以沉淀或結晶氟尼辛或氟尼辛類似物； (ν)從至少一種溶劑中分離氟尼辛或氟尼辛類似物；(vi)干燥從至少一種溶劑中分離的氟尼辛或氟尼辛類似物；和(vii)純化氟尼辛或氟尼辛類似物。
22.從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物的方法，其中所述方法包括(a)得到包含氟尼辛或氟尼辛類似物和至少一種輔助物質的藥物組合物；和(b)通過色譜法從藥物組合物中回收氟尼辛或氟尼辛類似物。
23.進行藥物商業活動的方法，其中所述方法包括給患者或醫療保健提供者提供一種 刺激以返回未利用部分的包含活性藥物成分的藥物劑型。
24.進行藥物商業活動的方法，其中所述方法包括(a)制備包含活性藥物成分和至少一種輔助物質的藥物劑型；(b)將藥物劑型分發給患者；(c)給患者提供一種刺激以返回未利用部分的藥物劑型；(d)得到未利用部分的藥物劑型；(e)從未利用部分的藥物劑型中回收活性藥物成分；和(f)制備包含回收的活性藥物成分的第二種劑型。
25.減少供水被藥物產品污染的方法，其中所述方法包括給患者或醫療保健提供者提 供一種刺激以返回未利用部分的包含活性藥物成分的藥物劑型，使得在排水系統中處理掉 的活性成分的量得以減少。
26.權利要求23、24和25任一項的方法，其中活性藥物成分包含氟尼辛或氟尼辛類似
全文摘要
本發明一般涉及從藥物組合物中回收氟尼辛和氟尼辛類似物的方法。回收的氟尼辛和氟尼辛類似物可以例如再利用制備新的藥物組合物，且由此減少了制備新氟尼辛和氟尼辛類似物的需求和費用。
文檔編號A61K31/165GK101917973SQ200880125106
公開日2010年12月15日 申請日期2008年12月12日 優先權日2007年12月14日
發明者D·科韋內, J·C·陶森 申請人:英特威國際有限公司