專利名稱：：基于糖原和藻酸鹽的結合物的緩釋制劑的制作方法
技術領域：
：本發明涉及控制釋放的藥物制劑及其制備方法。特別地，本發明涉及包括分散在基質中的至少一種活性成分的控制釋放藥物制劑及其制備方法，其中所述基質包括至少一種緩釋賦形劑，所述緩釋賦形劑包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物。更特別地，本發明還涉及緩釋賦形劑及其制備方法，所述緩釋賦形劑包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物。現有技術除活性成分之外，用于藥物給藥的藥物組合物包括被稱為賦形劑的輔助物質。賦形劑在藥物制劑的生產、保存和使用中起到多種重要的作用。取決于它們的作用，賦形劑被分類為填料賦形劑、生產賦形劑、防腐劑賦形劑、呈遞賦形劑(presentationexcipients)和釋放賦形劑。具有作為填料的作用的賦形劑包括稀釋劑，其用于提高藥物制劑的體積；吸收劑，其用于吸附和保持濕度；和吸附劑，其用于吸附氣體、毒素和細菌。具有生產賦形劑作用的賦形劑是用于制備片劑的潤滑劑，其防止粉末粘附于壓片機的模口和沖頭；粘結劑，其賦予藥物形式以結構緊湊性；助流劑，其改善粉末運轉的能力；以及增塑劑和粘度調節劑。具有防腐劑作用的賦形劑可用于確保藥物制劑在化學、物理、微生物學、毒理學、和治療學性質方面的穩定性。這些賦形劑包括預防微生物的生長的抗生素，減少活性成分氧化降解的抗氧化劑，和絡合金屬的螯合劑，所述金屬能夠催化使活性成分降解的反應。具有呈遞作用的賦形劑用于使藥物形式對于患者來說更宜人，包括調味劑、甜味劑和著色劑。具有釋放活性成分的作用的賦形劑包括解聚劑，其在接觸生物流體時促進藥物形式的崩解；和聚合物，其用作包衣物質或用作基質，用以實現隨時間變化的活性成分釋放。主要用于修飾或控制活性成分的釋放的聚合物是例如聚酯、卡波姆、醋酞纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、乙基纖維素、聚氧乙烯和交聯的聚糖。化學修飾的植物來源的聚糖，諸如例如淀粉或其組分(直鏈淀粉和支鏈淀粉)由于它們的無毒和生物可降解性質在近年來獲得巨大的成功。美國專利5，456，921描述了緩釋藥物形式，包括活性成分與交聯聚合物的混合物，所述交聯聚合物得自直鏈淀粉，已經用表氯醇或2，3-二溴丙醇進行了交聯。專利申請WO98/35992描述了以具有高直鏈淀粉含量的淀粉為基礎的緩釋賦形劑的制備方法，包括膠凝步驟、交聯步驟、脫鹽步驟、熱處理步驟、和最后的干燥緩釋賦形劑的步驟。美國專利6，607，748描述了與上述類似的方法，其中交聯步驟在膠凝步驟之前進4行，且描述了如何以該種方式使用更小量的試劑以及得到具有更好緩釋性質的材料。用于制備緩釋口服制劑的賦形劑的另一個實例是海藻酸衍生物，特別是它們的堿金屬鹽。海藻酸是一種共聚物，包括借助于1-4糖苷鍵連接的β-D-甘露糖醛酸和α-L-葡糖醛酸。海藻酸鈉提取自各種類型的藻類，且鏈中的單個單糖殘基數目和它們的順序取決于原始藻類的性質。專利GB1，355，985和US3，640，741描述了用于制備緩釋藥物制劑的海藻酸鈉和鈣鹽的混合物的制備方法。美國專利4，842，866描述了固體緩釋藥物制劑，包括活性成分以及海藻酸鈉和海藻酸鈉與海藻酸鈣的混合物。專利申請WO97/22335描述了與上述相似的制劑，還包括有機羧酸來幫助堿性活性成分的溶出。專利申請US2002/0103181描述了控制釋放片劑，包括作為活性成分的β內酰胺抗生素以及海藻酸鈉與黃原膠的混合物，取決于稀釋劑的量，所述控制釋放片劑提供更慢或更快的活性成分釋放。IlFarmaco59，2004，999-1004描述了胺非林(theophilline)從包括不同比例的海藻酸鈉和氯化鈣或氯化鋁的制劑中的釋放進程。糖原是動物來源的聚糖，主要包括通過α-1-4糖苷鍵結合的D-葡萄糖的分子，帶有通過α-1-6糖苷鍵形成的每5-10個葡萄糖單位的支鏈。糖原的支鏈數目和程度根據得到該糖原的動物種類而變化。天然的糖原的分子量為106-107道爾頓的量級。性質上，糖原總是結合于蛋白質(糖原蛋白)，是一種與糖原合成的細胞過程有關的酶。商用糖原的質量取決于蛋白質殘基(根據氮的量來測量，表示為PPm)以及還原糖的存在量大小。專利EP654，048描述了具有低氮含量和還原糖含量的高質量糖原。糖原在化妝品產業中用作潤膚劑(如JP-A-87-178505中所述)和水合劑(如JP-A-88-290809中所述)，在食品工業中用作添加劑，以及在眼用溶液中用作濕潤劑和潤滑劑(如專利WO99/47120中所述)。申請人:注意到，現有技術中已知的緩釋制劑具有許多缺點。第一個缺點在于包括海藻酸鈉和鈣鹽的混合物的組合物的穩定性和可再現性差，可能是由于高的藻酸鹽與鈣離子的反應性。第二個缺點在于相對短的釋放特性，這使得不可能制備單個的日劑量藥物制劑(也就是，用于每天給藥一次)乃至多日劑量(即用于每二天、三天或更多天給藥一次)。第三個缺點在于如下的事實，釋放特性經常與理想的零級動力學特征(S卩，以恒定速率釋放)不同釋放速率最初非常高，然后降低；或者釋放速率最初非常低，然后升高；或者速率是變化的和不可預見的。定義對于說明書和權利要求的目的，術語“結合物”意在表示多組分的混合物，其中分別地或以任何組合形式形成了離子性質、靜電性質、親水性、親脂性、極性、或共價性質的結I=IO
發明內容令人驚訝的是，申請人發現，至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物使得有可能生產克服了上述缺點的、包括活性成分以及作為釋放賦形劑的所述結合物的緩釋藥物制劑，所述結合物是通過形成水凝膠并隨后將其干燥得到的。因此，本發明涉及包括分散在基質中的至少一種活性成分的藥物制劑，所述基質包括至少一種緩釋賦形劑，所述緩釋賦形劑包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物。申請人:發現，本發明的藥物制劑是隨時間穩定的并且可容易地再現，且不具有結合有海藻酸鈣的制劑的典型缺點。申請人:還觀察到，本發明的藥物制劑能夠以基本上零級的釋放動力學釋放活性成分，即所述釋放是隨時間恒定的。此外，申請人觀察到，活性成分的釋放在十二小時或更久的時間段內進行，如此使得可能進行單次的日劑量給藥或數天一次的給藥(取決于活性成分的生物利用度)。在另一個方面中，本發明還涉及用于制備藥物制劑的緩釋賦形劑，包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物。在另一個方面中，本發明涉及包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物的緩釋賦形劑的生產方法，所述生產方法包括以下步驟(a)將所述至少一種糖原和所述至少一種藻酸鹽溶解在親水性介質中，(b)添加可溶解于所述親水性介質中的堿土金屬鹽，(c)攪拌所述親水性介質和使其靜置，直到親水性介質隨著水凝膠的形成而膠化，和(d)將所述水凝膠脫水。申請人:觀察到，本發明的生產方法是經濟學有利的，容易地適合于工業應用，具有高的可再現性，且生產的緩釋賦形劑使得有可能制造具有改善的緩釋性質的藥物形式。附圖簡述圖1示出了在實施例2中的片劑1、2和4-6的釋放特征。圖2示出了在實施例3中的片劑7-10的釋放特征。圖3示出了在實施例4中的片劑11和12的釋放特征。圖4示出了在實施例5中的片劑14-21的釋放特征。圖5示出了在實施例6中的片劑22-25的釋放特征。圖6示出了在實施例7中的片劑26和27的釋放特征。發明詳述因此，本發明涉及藥物制劑，所述藥物制劑包括分散在基質中的至少一種活性成分，所述基質包括至少一種緩釋賦形劑，所述緩釋賦形劑包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物。除此之外，本發明還涉及用于制備藥物制劑的緩釋賦形劑，其包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物。用于本發明的糖原得自天然的糖原，其可以提取自動物或真菌。軟體動物，特別是貝類(貽貝(紫貽貝)和Mytilusgallusprovincialis)是特別有用的糖原來源，因為它們可以低成本大量得到，且包含合理量的糖原(平均為2.5重量％-3.9重量％)。糖原的其它天然來源包括其它雙殼類軟體動物，諸如蛤、蠔、一些種類的腹足動物或海螺諸如笠貝類(大西洋舟螺(Ci^pidulafornicata)、指甲履螺(slipperlimpet))、以及富含糖原的脊椎動物動物器官諸如肝臟和肌肉。用于本發明的糖原可以是直接得自提取過程的形式，或者可以在隨后的純化過程中經過處理。如前所述，商用糖原的質量取決于蛋白質殘基(根據氮的量來測量，表示為ppm)以及還原糖的存在量大小。對于本發明的目的，優選使用具有低還原糖和氮含量的糖原。用于本發明的商用產品的實例優選是由Sigma-Aldrich生產和銷售的糖原。優選地，用于本發明的糖原包括根據F.D.SnellandSnell，“Colorimetricmethodsofanalysis"，NewYork,1954，vol.III，p.204的方法測量的低于1重量％、更優選低于0.25重量％的還原糖。優選地，用于本發明的糖原包括通過凱氏法測量的低于3，OOOppm的氮，更優選低于1，000、甚至更優選低于IOOppm的氮。優選地，用于本發明的糖原是PolglumytTM糖原，是由A.C.R.A.F.S.p.A.，Rome,Italy生產和銷售的脫蛋白糖原的商品名，以及使用專利EP654048B1中所述的純化方法得到的。用于本發明的藻酸鹽是通過從海藻提取得到的。最常使用的海藻屬于Ascophyllum、Durvillaea、Ecklonia、海帶屬、Lessonia、巨藻屬和馬尾藻屬。藻類類型的選擇以其與藻酸鹽含量及其膠化能力有關的經濟利益為基礎。優選的藻類是包含更大含量的、容易提取的、具有更好膠化性質的藻酸鹽的那些。如下提取藻酸鹽將切碎的藻類分散在熱的堿性溶液(通常是碳酸鈉)中。存在于藻類中的藻酸鹽在二小時內以海藻酸鈉形式溶解，且溶液變為漿料，所述漿料還包含藻類的不溶解部分(主要是纖維素)。在進行稀釋以降低粘度之后，將漿料使用硅藻土預過濾，然后在壓濾機中過濾。然后將得到的溶液酸化以釋放海藻酸，干燥，然后將海藻酸再次溶解于碳酸鈉溶液中，并再次干燥，這樣形成了海藻酸鈉。主要用于實施本發明的藻酸鹽是海藻酸鈉，但是可以使用任何其它類型的藻酸鹽，條件是它可溶解于含水介質，諸如例如藻酸鉀或藻酸銨。如前所述，海藻酸是一種共聚物，包括β-D-甘露糖醛酸和α-L-葡糖醛酸單位。因此，海藻酸鈉包括β-D-甘露糖醛酸鈉和α-L-葡糖醛酸鈉單位。優選用于本發明的海藻酸鈉具有10，000-600,000道爾頓的分子量。用于本發明的海藻酸鈉可以通過其1重量％水溶液的粘度來表征。所述粘度可以在50-1500cPs的范圍內變化，可以在所述范圍內加以區分，在50-200cPs范圍內是低粘度藻酸鹽，在200-500cPs范圍內是中粘度藻酸鹽，500-1500cPs范圍內是高粘度藻酸鹽。對于本發明的目的，優選低/中粘度的藻酸鹽。優選用于本發明的商用藻酸鹽的實例是Keltone、Manucol、Manugel、Kelcosol、Kelset(由ispPharmaceuticals銷售)、Protanal(由FMCBio聚合物銷售)、SigmaA2158和A2033(由Sigma-Aldrich銷售)。在制備本發明的結合物時，糖原和藻酸鹽(以海藻酸鈉計算)之間的重量比優選為9010到1090，更優選為9010到3070，甚至更優選為8515到5050。用于本發明的堿土金屬鹽選自鎂、鈣、鍶和鋇的水溶性鹽。對于鹽的選擇沒有特別地限制。有用的實例是鹵化物、硫酸鹽、亞硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽等。堿土金屬鹽的具體實例是氯化鎂、氯化鈣、氯化鍶、氯化鋇、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋇、溴化鍶、碘化鋇、碘化鈣、碘化鍶、硫酸鎂、碳酸鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鎂、碳酸氫鋇、或磷酸二氫鈣。優選用于本發明的鹽是氯化鈣、溴化鈣、氯化鋇、溴化鋇、氯化鍶、和溴化鍶。在本發明的結合物中使用的堿土金屬鹽的量相對于每克糖原/藻酸鹽混合物優選為0.050到5.000毫摩爾，更優選為0.100到2.000毫摩爾，甚至更優選為0.100到1.000毫摩爾。用于本發明的活性成分選自可以經口給藥的活性成分。本發明對于需要在超過12小時、優選等于或大于24小時時間段內給藥的活性成分特別有用。有用的活性成分的實例選自鎮痛藥、清熱藥、抗生素、抗組胺藥、抗焦慮藥、抗炎藥、抗酸藥、血管擴張藥、血管收縮藥、興奮藥、解充血藥、抗凝血藥、抗心律失常藥、降血糖藥(hypoglycaemicagents)、利尿藥、抗抑郁藥、止喘藥、止吐藥、和抗高血壓和解痙藥。優選用于本發明的活性成分的具體實例是布洛芬、對乙酰氨基酚、普盧利沙星、二鹽酸左西替利嗪、勞拉西泮、萘普生、鹽酸雷尼替丁、異山梨醇、硝酸萘唑啉、吡拉西坦(pyracetam)、鹽酸噻氯匹定、鹽酸普羅帕酮(propaphenonehydrochloride)、格列美脲、呋塞米、鹽酸曲唑酮、氟尼縮松和茶苯海明(dimehydrinate)。用于生產本發明的藥物形式的活性成分的量相對于藥物形式的總重量優選為5重量％到60重量％，更優選為10重量％到50重量％，甚至更優選為20重量％到40重量％。除了本發明的緩釋賦形劑之外，本發明的藥物形式還可以包含其它藥學可接受的賦形劑。術語藥學可接受的賦形劑是指，包含性的而不帶有任何特定的限制性，適合于制備必須對生物給藥的藥物組合物的任何材料。這種材料，如本領域中已知的，是例如抗粘著劑、粘結劑、崩解劑、填料、稀釋劑、調味劑、著色劑、流化劑(fluidiser)、潤滑劑、防腐劑、濕潤劑、吸收劑和甜味劑。有用的藥學可接受的賦形劑的實例是糖，諸如乳糖、葡萄糖或蔗糖；淀粉，諸如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉鹽、乙基纖維素和醋酸纖維素；黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；可可脂；蠟；油類，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油；二醇類，諸如聚丙二醇；多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂水膠體；等等。根據本發明的藥物形式可以是可用于控制活性成分口服給藥的任何組合物，諸如例如，懸浮液、乳劑、粉末、片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊、錠劑和藥丸。優選本發明的藥物形式包括腸溶包衣，所述腸溶包衣耐受胃的環境并促進活性成分在腸道中開始釋放。根據另一個方面，本發明涉及生產緩釋賦形劑的方法，所述緩釋賦形劑包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物，所述方法包括以下步驟(a)將所述至少一種糖原和所述至少一種藻酸鹽溶解在親水性介質中，(b)添加可溶解于所述親水性介質中的堿土金屬鹽，(c)攪拌所述親水性介質和使其靜置，直到親水性介質隨著水凝膠的形成而膠化，和(d)將所述水凝膠脫水。被加入到水凝膠制備物中的糖原和藻酸鹽(以海藻酸鈉)的總量相對于用于溶解它們的親水性介質的體積優選為1重量％到20重量％，優選所述親水性介質包括蒸餾水。更優選所述量為-15%(w/v)，更優選為-10%(w/v)。優選的親水性介質是蒸餾水、去礦質水或去離子水，優選是經過消毒的，例如通過暴露于紫外線進行消毒。溶解優選在攪拌下進行，借助于機械攪拌器或磁力攪拌器，這取決于生產過程的規模。溶解步驟(a)方便地在室溫下進行。親水性介質(優選純化水或蒸餾水)的溫度可以高于室溫，以便進一步有利于溶解速度。優選所述溫度在任何情況中都低于50°C。添加堿土金屬鹽的步驟(b)包括添加固相的鹽，或優選添加鹽的水溶液。所添加的堿土金屬鹽在溶液中的濃度優選為0.01N-1N，優選0.05-0.5N。被添加到在步驟(a)中得到的糖原和藻酸鹽溶液中的堿土金屬鹽的量相對于每克糖原/藻酸鹽混合物優選為0.050-5.000毫摩爾，更優選為0.100-2.000毫摩爾，甚至更優選為0.100-1.000毫摩爾。堿土金屬鹽在攪拌下添加。在添加之后，在步驟(c)中保持攪拌一段時間。所述攪拌時間可以變化，但是優選為10-120分鐘，或優選30-60分鐘。在攪拌之后，以一段靜止時間結束步驟(c)，優選靜止時間為6-24小時，更優選為8-16小時。在這個步驟過程中，堿土金屬離子(優選選自鈣、鋇和鍶)促進糖原、藻酸鹽和金屬離子之間的結合物的產生，分別地或以任何組合形式形成不同類型的結合(所述結合可以是共價結合、離子結合、靜電結合、親水性結合、親脂性結合或極性的結合)，以及促進溶膠_凝膠轉變，形成水凝膠。在本發明的方法的隨后步驟(d)中，通過常規的干燥和脫水技術除去在步驟(C)結束時得到的水凝膠中所存在的水，直到獲得無水的粉末，所述粉末包括本發明的緩釋賦形劑，在優選方面中，所述緩釋賦形劑包括糖原和藻酸鹽與鈣、鋇或鍶的鹽的結合物。本發明還包括生產藥物形式的方法，所述藥物形式包括分散在基質中的至少一種活性成分，所述基質包括至少一種緩釋賦形劑，所述緩釋賦形劑包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物，如前所述。因此，本發明包括生產藥物形式的方法，所述藥物形式包括分散在基質中的至少一種活性成分，所述基質包括至少一種緩釋賦形劑，所述方法包括以下步驟A.制備至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物，B.將所述活性成分與所述結合物混合，C.任選地，添加至少一種另外的藥理學可接受的賦形劑，和D.生產藥物形式，所述藥物形式選自懸浮液、乳劑、粉末、片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊、錠劑和藥丸。制備結合物的步驟(A)優選如上所述進行。混合活性成分的步驟(B)優選在形成結合物之后進行，直到得到均勻的分散體。然而，混合活性成分的步驟(B)也可以在制備結合物的步驟(A)過程中進行。在這種情況中，活性成分可以在生產至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物的過程中的前述步驟(a)、(b)、和(c)中的任一步驟之前、過程中或之后添加。特別地，活性成分可以在第一步驟(a)過程中添加，在添加糖原和藻酸鹽之前添加、與糖原和藻酸鹽一起添加或在糖原和藻酸鹽之后添加；在步驟(b)過程中添加，在添加堿土金屬鹽之前添加、與堿土金屬鹽一起添加或在堿土金屬鹽之后添加；或在步驟(c)過程中添加，在攪拌過程中、攪拌之后、在形成水凝膠之前或之后添加。優選地，活性成分可以在步驟(a)中添加。在可選步驟(C)過程中添加至少一種另外的藥理學可接受的賦形劑。如前所述，這些材料是本領域中已知的，且包括例如抗粘著劑、粘結劑、崩解劑、填料、稀釋劑、調味劑、著色劑、流化劑、潤滑劑、防腐劑、濕潤劑、吸收劑和甜味劑。使用用于獲得懸浮液、乳劑、粉末、片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊、錠劑和藥丸的常規技術，在步驟(D)中生產最終的藥物形式，所述技術可以包括造粒、溶解、干燥、混合、研磨、過篩、滅菌、壓縮等步驟。優選地，本發明的藥物形式經過用一層耐受胃的環境的腸溶包衣進行包衣的最終處理。以下實施例用以舉例說明本發明，然而并不是限制本發明。具體實施例方式實施例1操作的描述用于制備片劑的操作描述如下。操作A(比較例)在劇烈機械攪拌下在500ml燒杯中制備如下表1_4中所示比例(W/V百分數)的如下表1-4中所示的聚合物成分在蒸餾水中的溶液。將如此得到的溶液干燥并進行研磨。將如此得到的粉末與活性成分以如下表1-4中所示的比例混合，并在研缽中用蒸餾水造粒。將如此得到的顆粒在烘干爐中在真空下在大約50-60°C干燥過夜，在研缽中研磨并過篩得到期望的粒徑(0.125mm)。然后獲得250mg的等分樣品，并使用液壓機以2.5噸/cm2的壓力持續3分鐘轉化為片劑。操作B(比較例)將如下表1-4中所示比例的聚合物成分與如下表1-4中所示比例的活性成分混合，然后在研缽中用蒸餾水造粒。將如此得到的顆粒在烘干爐中在真空下在大約50-60°C干燥過夜，在研缽中研磨并過篩得到期望的粒徑(0.125mm)。然后取得250mg的等分樣品，并使用液壓機以2.5噸/cm2的壓力持續3分鐘轉化為片劑。操作C(本發明)在劇烈機械攪拌下在500ml燒杯中制備如下表1_4中所示比例(W/V百分數)的如下表1-4中所示的聚合物成分在蒸餾水中的溶液。以如下表1-4中所示量添加0.IN的CaCl2(或BaCl2或SrCl2,除非另外說明)水溶液，攪拌大約1小時，然后使其靜置過夜，形成水凝膠。將得到的水凝膠干燥，研磨，與如下表1-4中所示比例的活性成分均勻混合，然后在研缽中用蒸餾水造粒。將如此得到的顆粒在烘干爐中在真空下在大約50-60°C干燥過夜，在研缽中研磨并過篩得到期望的粒徑(0.125mm)。然后取得250mg的等分樣品，并使用液壓機以2.5噸/cm2的壓力持續3分鐘轉化為片劑。操作D(比較例)將所示比值的聚合物成分與如下表1-4中所示比例的活性成分混合。然后取得250mg的等分樣品，并使用液壓機以2.5噸/cm2的壓力持續3分鐘轉化為片劑。實施例2制備片劑1-6使用表1中所示的操作制備包含表1中的各成分的片劑1-6的系列。使用的活性成分是鹽酸曲唑酮。表1(c)比較例C)本發明Polglumyt根據EP654，048中所述的操作制備的糖原，包括低于60ppm的氮和低于0.25重量％的還原糖。藻酸鹽得自褐藻的藻酸鈉，2%溶液的在25°C的粘度為大約250cPs。生產商Sigma-Aldrich0生產商的代碼為SIGMAA2158。使片劑1、2、4、5和6經歷在磷酸鹽緩沖液(USPXXIII)中的溶出試驗，持續24小時的時間，在第一小時保持PH值為6.4，在其余的23小時保持pH值為7.4。制備3中的顆粒被證明是難以加工的，不能制備為相應的片劑。結果如以下表Rl中以及在圖1中所舉例說明的。表Rl(c)比較例C)本發明表Rl中的數據清楚地表明，包括單獨的糖原或藻酸鹽的片劑1、2和4沒有顯示出緩釋性質，而與使用的操作類型無關。類似地，使用操作B得到的包括糖原和藻酸鹽混合物的片劑5顯示沒有緩釋性質。相反地，根據本發明的包括結合物糖原_氯化鈣_藻酸鹽的片劑6顯示出優異的緩釋性質，在大約14小時的時間段具有近似零級的動力學。實施例3制備片劑7-10使用表2中所示的操作制備包含表2中的各成分的片劑7-10的系列。使用的活性成分是鹽酸曲唑酮。表2708O9010O12O比較例C)本發明Polglumyt根據EP654，048中所述的操作制備的糖原，包括低于60ppm的氮和低于0.25重量％的還原糖。藻酸鹽得自褐藻的藻酸鈉，2%溶液的在25°C的粘度為大約250cPs。生產商Sigma-Aldrich0生產商的代碼為SIGMAA2158。使片劑7-10經歷在磷酸鹽緩沖液(USPXXIII)中的溶出試驗，持續24小時的時間，在第一小時保持PH值為6.4，在其余的23小時保持pH值為7.4。結果如以下表R2中以及在圖2中所舉例說明的。表R2O比較例C)本發明表R2中的數據清楚地表明，根據操作A制備的包括糖原和藻酸鹽混合物的片劑7沒有顯示出良好的釋放動力學，且基質傾向于不將其中存在的所有藥物釋放出來。除此之外，分別根據操作B和D制備的包括糖原和藻酸鹽混合物的片劑8和10顯示沒有緩釋性質。相反地，根據本發明的包括結合物糖原-氯化鈣_藻酸鹽的片劑9顯示出緩釋性質，在大約11小時的時間段具有近似零級的動力學。實施例4制備片劑11-13根據操作C制備包含表3中的各成分的片劑11-13的系列。使用的活性成分是鹽酸曲唑酮。表3O比較例C)本發明Polglumyt根據EP654，048中所述的操作制備的糖原，包括低于60ppm的氮和低于0.25重量％的還原糖。藻酸鹽得自褐藻的藻酸鈉，2%溶液的在25°C的粘度為大約250cPs。生產商Sigma-Aldrich0生產商的代碼為SIGMAA2158。支鏈淀粉玉米支鏈淀粉，生產商Fluka。生產商的代碼為10120。淀粉小麥淀粉(經過純化的)。生產商Sigma-Aldrich。生產商的代碼為SIGMAS-2760。使片劑11-13經歷在磷酸鹽緩沖液(USPXXIII)中的溶出試驗，持續24小時的時間，在第一小時保持PH值為6.4，在其余的23小時保持pH值為7.4。結果如以下表R3中以及在圖3中所舉例說明的。表R3O比較例C)本發明表R3中的數據清楚地證明，即使是根據操作C制備的，包括支鏈淀粉/淀粉與藻酸鹽的混合物的片劑12和13表現出沒有緩釋性質。相反地，根據本發明的包括結合物糖原_氯化鈣_藻酸鹽的片劑11再次顯示出緩釋性質，在大約9小時的時間段具有實質上零級的動力學。實施例5制備片劑14-21根據操作C制備包含表4中的各成分的片劑14-20的系列。使用的活性成分是鹽酸曲唑酮。表4C)本發明Polglumyt根據EP654，048中所述的操作制備的糖原，包括低于60ppm的氮和低于0.25重量％的還原糖。藻酸鹽得自褐藻的藻酸鈉，2%溶液的在25°C的粘度為大約250cPs。生產商Sigma-Aldrich0生產商的代碼為SIGMAA2158。藻酸鹽M:得自褐藻的藻酸鈉，2%溶液的在25°C的粘度為大約3500cps。生產商Sigma-Aldrich0生產商的代碼為SIGMAA2033。使片劑14-21經歷在磷酸鹽緩沖液(USPXXIII)中的溶出試驗，持續24小時的時間，在第一小時保持PH值為6.4，在其余的23小時保持pH值為7.4。結果如以下表R4中以及在圖4中所舉例說明的。表R4O比較例C)本發明表R4中的數據清楚地證明，包括本發明的糖原-鹽-藻酸鹽結合物的本發明的片劑14-21同樣具有緩釋性質，在片劑17的情況中在相當于21小時的時間段中具有近似零級的動力學。證明了本發明的緩釋賦形劑的各組分之間和/或本發明的片劑的各組分之間的定性和定量比值的變化并不是關鍵的。相反地，包括本發明的糖原_鹽_藻酸鹽結合物的片劑在糖原/藻酸鹽比例不同于80/20(例如，片劑18和19)或使用不同鹽(片劑20)、或活性成分的量大于23%(例如片劑17和18)時表現出與在前述實施例中評價的片劑相同或優于前述實施例的片劑的緩釋性質。實施例6制備片劑22-25使用表5中所示的操作和活性成分制備包含表5的成分的片劑22-25的系列。表5O比較例C)本發明Polglumyt根據EP654，048中所述的操作制備的糖原，包括低于60ppm的氮和低于0.25重量％的還原糖。藻酸鹽得自褐藻的藻酸鈉，2%溶液的在25°C的粘度為大約250cPs。生產商Sigma-Aldrich0生產商的代碼為SIGMAA2158。PCTML對乙酰氨基酚NPSSN萘普生鈉使片劑22-25經歷在磷酸鹽緩沖液(USPXXIII)中的溶出試驗，持續24小時的時間，在第一小時保持PH值為6.4，在其余的23小時保持pH值為7.4。結果如以下表R5中以及在圖5中所舉例說明的。表R5O比較例C)本發明表R5中的數據清楚地表明，包括本發明的糖原-鹽-藻酸鹽結合物的本發明的片劑24和25再次顯示出緩釋性質，在7-8小時的時間段中表現出近似零級的動力學，即使在藥物具有非常高的固有釋放速率(諸如對乙酰氨基酚和萘普生鈉)的情況中仍是這樣。實施例7制備片劑26-27根據操作C制備包含表6中的各成分的片劑26-27的系列。使用的活性成分是鹽酸曲唑酮。表6C)本發明糖原0從蠔提取的糖原。生產商Sigma-Aldrich。生產商的代碼為SIGMAG8751，包括2600ppm的氮和1027ppm(大約0.1重量％)的還原糖。糖原B從牛肝臟提取的糖原。生產商Sigma-Aldrich。生產商的代碼為SIGMAG0885，包括626ppm的氮和9373ppm(大約0.9重量％)的還原糖。藻酸鹽得自褐藻的藻酸鈉，2%溶液的在25°C的粘度為大約250cPs。生產商Sigma-Aldrich。生產商的代碼為SIGMAA2158。使片劑26和27經歷在磷酸鹽緩沖液(USPXXIII)中的溶出試驗，持續24小時的時間，在第一小時保持PH值為6.4，在其余的23小時保持pH值為7.4。結果如以下表R6中以及在圖6中所舉例說明的。表R619O比較例C)本發明實施例8工業制備根據上述操作C制備260g的本發明的糖原_氯化鈣_藻酸鹽結合物，使用8%的聚合物量以8020的糖原/藻酸鹽比例和12ml的0.INCaCl2溶液與173g的鹽酸曲唑酮一起添加到GlattGCPGl造粒機中，在其中將混合物用水造粒并干燥，以便將含水量降低到低于5重量％。造粒和干燥條件如以下表6中所示。表6將如此得到的顆粒排出到攪拌鼓中。為顆粒添加2.Ig的Aerosil(—種基于膠態二氧化硅的助流劑，由DegussaAgilentGmbH,Frankfurt,Germany生產)，混合大約2分鐘，然后將得到的混合物過篩通過30目篩，然后混合另外的5分鐘。為得到的混合物加入6.4g的PRUV(一種基于硬脂酰醇富馬酸鈉的潤滑劑，由JRSPharmaGmbH,Rosemberg,Germany生產)，然后混合另外的5分鐘。將如此獲得的混合物在具有六個臺和自流式供料的AMBS型旋轉壓片機(rotarytabletter)中壓片。權利要求包括分散在基質中的至少一種活性成分的藥物制劑，所述基質包括至少一種緩釋賦形劑，所述緩釋賦形劑包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物。2.權利要求1的藥物制劑，其中所述糖原包括低于1重量％的還原糖。3.權利要求2的藥物制劑，其中所述糖原包括低于0.25重量％的還原糖。4.前述權利要求中任一項的藥物制劑，其中所述糖原包括低于3，OOOppm的氮。5.權利要求4的藥物制劑，其中所述糖原包括低于1，OOOppm的氮。6.權利要求4的藥物制劑，其中所述糖原包括低于IOOppm的氮。7.前述權利要求中任一項的藥物制劑，其中所述藻酸鹽的1重量％水溶液具有50-1500cPs范圍內的粘度。8.權利要求7的藥物制劑，其中所述藻酸鹽的所述1重量％水溶液具有50-500cPs范圍內的粘度。9.前述權利要求中任一項的藥物制劑，其中糖原與以藻酸鈉計算的藻酸鹽之間的重量比為9010到1090。10.權利要求9的藥物制劑，其中糖原與以藻酸鈉計算的藻酸鹽之間的重量比為9010到3070。11.前述權利要求中任一項的藥物制劑，包括的所述結合物的量相對于所述藥物制劑的總重量為95重量％-50重量％。12.前述權利要求中任一項的藥物制劑，其中所述堿土金屬鹽選自鎂、鈣、鍶和鋇的水溶性鹽。13.權利要求12的藥物制劑，其中所述堿土金屬鹽選自氯化鎂、氯化鈣、氯化鍶、氯化鋇、溴化鎂、溴化鈣、溴化鋇、溴化鍶、碘化鋇、碘化鈣、碘化鍶、硫酸鎂、碳酸鎂、碳酸氫鈣、碳酸氫鎂、碳酸氫鋇、或磷酸二氫鈣。14.權利要求12的藥物制劑，其中所述堿土金屬鹽選自氯化鈣、溴化鈣、氯化鋇、溴化鋇、氯化鍶和溴化鍶。15.前述權利要求中任一項的藥物制劑，其中所述結合物包括的所述堿土金屬鹽的量相對于每克的糖原/藻酸鹽混合物為0.050-5.000毫摩爾。16.權利要求15的藥物制劑，其中所述結合物包括的所述堿土金屬鹽的量相對于每克的糖原/藻酸鹽混合物為0.100-2.000毫摩爾。17.權利要求15的藥物制劑，其中所述結合物包括的所述堿土金屬鹽的量相對于每克的糖原/藻酸鹽混合物為0.100-1.000毫摩爾。18.前述權利要求中任一項的藥物制劑，其中所述活性成分選自鎮痛藥、清熱藥、抗生素、抗組胺藥、抗焦慮藥、抗炎藥、抗酸藥、血管擴張藥、血管收縮藥、興奮藥、解充血藥、抗凝血藥、抗心律失常藥、降血糖藥、利尿藥、抗抑郁藥、止喘藥、止吐藥、和抗高血壓和解痙藥。19.權利要求18的藥物制劑，其中所述活性成分選自布洛芬、對乙酰氨基酚、普盧利沙星、二鹽酸左西替利嗪、勞拉西泮、萘普生、鹽酸雷尼替丁、異山梨醇、硝酸萘唑啉、吡拉西坦、鹽酸噻氯匹定、鹽酸普羅帕酮、格列美脲、呋塞米、鹽酸曲唑酮、氟尼縮松和茶苯海明。20.前述權利要求中任一項的藥物制劑，包括的所述活性成分的量相對于所述藥物制劑的總重量為5重量％-50重量％。21.前述權利要求中任一項的藥物制劑，包括至少一種選自抗粘著劑、粘結劑、崩解劑、填料、稀釋劑、調味劑、著色劑、流化劑、潤滑劑、防腐劑、濕潤劑、吸收劑和甜味劑的賦形劑。22.前述權利要求中任一項的藥物制劑，其中所述藥物制劑選自懸浮液、乳劑、粉末、片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊、錠劑和藥丸。23.權利要求22的藥物制劑，其中所述藥物形式包括腸溶包衣。24.用于制備緩釋藥物制劑的賦形劑的方法，所述賦形劑如權利要求2-23中定義的包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物。25.生產緩釋賦形劑的方法，所述緩釋賦形劑包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物，所述方法包括以下步驟(a)將所述至少一種糖原和所述至少一種藻酸鹽溶解在親水性介質中，(b)向所述親水性介質添加可溶性的堿土金屬鹽，(c)攪拌所述親水性介質并使其靜置，直到親水性介質隨著水凝膠的形成而膠化，和(d)將所述水凝膠脫水。26.權利要求25的生產方法，其中所述親水性介質選自蒸餾水、去礦質水和去離子水。27.權利要求24和25中任一項的生產方法，其中在所述親水性介質中溶解的所述糖原和以藻酸鈉計算的藻酸鹽的總量相對于所使用的親水性介質的體積為1重量％到20重量％。28.權利要求27的生產方法，其中在所述親水性介質中溶解的所述糖原和以藻酸鈉計算的藻酸鹽的總量為1重量％到15重量％(w/v)。29.權利要求25-28中任一項的生產方法，其中糖原與以藻酸鈉計算的藻酸鹽之間的重量比為9010到1090。30.權利要求25-29中任一項的生產方法，其中被添加到在步驟(a)中得到的糖原和藻酸鹽溶液中的所述堿土金屬鹽的量相對于每克的糖原/藻酸鹽混合物為0.050-5.000毫摩爾ο31.權利要求25-30中任一項的生產方法，其中在步驟(c)中的攪拌時間保持10-120分鐘的一段時間。32.權利要求25-31中任一項的生產方法，其中在步驟(c)中的靜置時間保持6-24小時的一段時間。33.生產藥物形式的方法，所述藥物形式包括分散在基質中的至少一種活性成分，所述基質包括至少一種緩釋賦形劑，所述方法包括以下步驟A.制備權利要求25-32中任一項的至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物，B.將所述活性成分與所述結合物混合，C.任選地添加至少一種另外的藥理學可接受的賦形劑，和D.生產藥物形式，所述藥物形式選自懸浮液、乳劑、粉末、片劑、顆粒劑、丸劑、膠囊、錠劑和藥丸。34.如權利要求2-23中定義的包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物的賦形劑用于制備緩釋藥物制劑的用途。全文摘要本發明涉及控制釋放藥物制劑及其制備方法，所述控制釋放藥物制劑包括分散在基質中的至少一種活性成分，其中所述基質包括至少一種緩釋賦形劑，所述緩釋賦形劑包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物。本發明還涉及緩釋賦形劑、及其制備方法、及其用于制備緩釋藥物制劑的用途，所述緩釋賦形劑包括至少一種糖原和至少一種藻酸鹽與堿土金屬鹽的結合物。文檔編號A61K31/00GK101909608SQ200880122778公開日2010年12月8日申請日期2008年12月23日優先權日2007年12月28日發明者E·里伯拉蒂,L·拉尼,L·馬爾基托,N·卡佐拉,V·魯索申請人:方濟各安吉利克化學聯合股份有限公司