活性劑的遞送的制作方法

文檔序號：1146583閱讀：272來源：國知局

專利名稱：活性劑的遞送的制作方法
技術領域：
本文公開了向哺乳動物循環系統中引入生理活性成分的方法。所述方法包括下述快速藥物遞送系統，所述快速藥物遞送系統預防或減弱對需要治療的患者施用的活性劑的失活或降解。具體地，所述藥物遞送系統針對肺藥物遞送(例如通過吸入)而設計，用于將活性劑以治療有效的的方式遞送至肺循環。所述藥物遞送系統具有優于其他藥物遞送方法的優點，所述其他藥物遞送方法例如為活性劑例如蛋白質和肽的口、皮下和靜脈施用，所述活性劑在達到目標位點之前對局部外周組織和血管組織中的酶促失活或降解敏感。
背景技術：
用于治療疾病的將活性成分引入循環中的藥物遞送系統是大量的，并且包括口、經皮、皮下和靜脈內施用。盡管這些系統已使用了相當長的時間，并且能夠遞送用于治療許多疾病的足夠的藥物，但是存在與這些藥物遞送機制相關的大量挑戰。具體地，遞送有效量蛋白質和肽來治療目標疾病是有問題的。許多因素與引入正確量的活性劑有關，例如，制備適當的藥物遞送配制物，使得配制物含有的活性劑的量能夠以有效量達到其作用位點。活性劑必須在藥物遞送配制物中穩定，并且所述配制物應當允許活性劑被吸收進循環中并保持有活性，使其能夠以有效的治療水平達到作用位點。因此，在藥理學領域，能夠遞送穩定活性劑的藥物遞送系統是最為重要的。制造治療上適用于治療疾病的藥物遞送配制物取決于要遞送給患者的活性成分或藥劑的特性。這類特性可以包括但不限于溶解度、PH、穩定性、毒性、釋放率、和通過正常的生理過程從體內去除的容易性。例如在口施用中，如果藥劑對酸敏感，使用可藥用材料開發了腸溶衣(entericcoating)，所述腸溶衣能夠預防活性劑在胃的低pH(酸)中被釋放。因此，使用在酸性PH下不溶的聚合物配制含有酸_敏感藥劑的劑量，并將其遞送至有中性 PH的小腸。在中性pH下，聚合物涂層能夠溶解釋放活性劑，隨后所述活性劑被吸收進腸系統循環中。口施用的活性劑進入系統循環并經過肝。在某些情況下，劑量的一些部分在達到目標組織之前在肝中被代謝和/或失活。在一些情況下，代謝產物可對患者有毒，或者可產生不想要的副作用。類似地，藥物活性劑的皮下和靜脈內施用不是沒有降解和失活的。使用藥物的靜脈內施用時，藥物或活性成分在達到目標組織之前也可以在例如肝中被代謝。使用某些活性劑(包括多種蛋白質和肽)的皮下施用時，在藥物遞送位點和經過靜脈血流運行期間，還存在外周和血管組織酶造成的降解和失活。為了用活性劑的皮下和靜脈內施用來遞送能夠產生用于治療疾病的可接受量的劑量，給藥方案總是必須考慮外周和血管組織和最終肝對活性劑的失活。

發明內容
本文公開了將活性劑引入哺乳動物循環系統的方法。所述方法包括下述藥物遞送系統，所述藥物遞送系統預防被施用給有需要的患者的活性劑的失活或降解。具體地，所述藥物遞送系統針對肺藥物遞送(例如通過吸入)而設計，用于將活性劑以治療有效的的方式遞送至肺循環。所述藥物遞送系統具有優于其他藥物遞送方法的優點，所述其他藥物遞送方法例如為藥物制品(例如蛋白質和肽)的口、皮下和靜脈施用，所述藥物制品在達到目標位點之前對局部外周組織和血管組織中的酶促失活或降解敏感。在本文公開的一個實施方式中，公開了對有需要的患者提供活性劑的方法，所述方法包括選擇會在所述患者中降解的活性劑，其中所述活性劑的有效性被所述降解降低；將所述活性劑與二酮哌嗪結合，產生適用于肺吸入的藥物組合物；和對所述患者提供所述藥物組合物。在另一實施方式中，降解發生于靜脈血循環中、外周組織中、胃腸系統中或肝中。本文還公開了治療疾病的方法，所述方法包括選擇正在治療下述病癥的患者或患有下述病癥的患者，所述病癥可以通過不穩定的活性劑治療；提供下述組合物，所述組合物包含與二酮哌嗪結合的所述不穩定的活性劑；和通過肺吸入將所述組合物施用給所述患者；從而治療所述疾病或病癥。在另一實施方式中，二酮哌嗪是2，5_ 二酮-3，6_ 二(4-X-氨基丁基)哌嗪或其可藥用鹽；其中X選自琥珀酰基、戊二酰基、馬來酰基和延胡索酰基。在另一實施方式中，藥物組合物是可吸入的干粉配制物。還在另一實施方式中，可吸入的干粉配制物還包含可藥用的載劑或賦形劑。在一個實施方式中，使用干粉吸入系統，通過肺吸入對患者提供可吸入的干粉配制物。還在另一實施方式中，活性劑是蛋白質、肽或其類似物。在另一實施方式中，活性劑是內分泌激素或其類似物。內分泌激素是與糖尿病、高血糖和/或肥胖癥相關的激素。在另一實施方式中，糖尿病是2型糖尿病。在公開的方法的另一個實施方式中，對患者施用組合物的步驟包括使用包含藥筒 (例如單位給藥藥筒)的干粉吸入器對組合物進行肺施用。

圖1描繪了在吸入后多個時間測量的，用含1. 5mg胰高血糖素樣肽1 (GLP-I)劑量的可吸入干粉配制物處理的受試者中，活性GLP-I的平均血漿濃度。圖2A描繪了在吸入后多個時間測量的，用含1. 5mg GLP-I劑量的可吸入干粉配制物處理的受試者中，胰島素的平均血漿濃度。圖2B描繪了與用GLP-I皮下施用處理的受試者相比，在吸入后多個時間測量的，用含1. 5mg GLP-I劑量的可吸入干粉配制物處理的受試者中GLP-I的血漿濃度。圖2C描繪了與用50 μ g靜脈內GLP-I劑量處理的受試者和用皮下GLP-I劑量處理的受試者相比，在吸入后多個時間測量的，用含1. 5mgGLP-l劑量的可吸入干粉配制物處理的受試者中的血漿胰島素濃度。圖3描繪了在吸入后多個時間測量的，用含1. 5mg GLP-I劑量的可吸入干粉配制物處理的受試者中C-肽的平均血漿濃度。圖4描繪了在吸入后多個時間測量的，用含0. 05mg、0. 45mg、0. 75mg、l. 05mg禾口 1. 5mg GLP-I劑量的可吸入干粉配制物處理的受試者中葡萄糖的平均血漿濃度。圖5 描繪了用含 0. 05mg、0. 45mg、0. 75mg、l. 05mg 和 1. 5mg GLP-I 劑量的可吸入干粉配制物處理的患者中的平均血漿胰島素濃度。數據顯示應答肺GLP-I施用的胰島素分泌是劑量依賴型的。
圖6 描繪了用含 0. 05mg、0. 45mg、0. 75mg、l. 05mg 和 1. 5mg GLP-I 劑量的可吸入干粉配制物處理的患者中的平均血漿胰高血糖素濃度。圖7描繪了與皮下(SC)施用毒蜥外泌肽_4相比，通過肺吹入接受毒蜥外泌肽 (exendin)-4/FDKP (延胡索酰基二酮哌嗪)粉末的雄性Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中的平均血漿毒蜥外泌肽濃度。實心方塊代表肺吹入毒蜥外泌肽-4/FDKP粉末后的應答。空心方塊代表施用SC毒蜥外泌肽-4以后的應答。數據被繪制為均值士SD。圖8描繪了與皮下施用毒蜥外泌肽_4相比，通過肺吹入接受空氣對照、毒蜥外泌肽-4/FDKP粉末或GLP-1/FDKP粉末的雄性ZDF大鼠中，血葡萄糖濃度相對于基線的改變。該圖還示出了組合實驗，其中通過肺吹入對大鼠施用包含GLP-1/FDKP的吸入粉末，之后是包含毒蜥外泌肽-4/FDKP的吸入粉末。在該圖中，閉合的菱形代表肺吹入毒蜥外泌肽-4/ FDKP粉末后的應答。閉合的圓形代表皮下毒蜥外泌肽_4施用后的應答。三角形代表施用 GLP-1/FDKP粉末后的應答。方塊代表單獨肺吹入空氣后的應答。星形代表通過吹入給予大鼠2mg GLP-1/FDKP后再通過吹入施用2mg毒蜥外泌肽-4/FDKP粉末得到的應答。圖9A描繪了與靜脈內(IV)胃泌酸調節素(oxyntomodulin)相比，通過肺吹入接受胃泌酸調節素/FDKP粉末的雄性ZDF大鼠中的平均血漿胃泌酸調節素濃度。方塊代表單獨IV施用胃泌酸調節素后的應答。上三角形代表肺吹入5%胃泌酸調節素/FDKP粉末 (0. 15mg胃泌酸調節素)后的應答。圓形代表肺吹入15%胃泌酸調節素/FDKP粉末(0. 45mg 胃泌酸調節素)后的應答。下三角形代表肺吹入30%胃泌酸調節素/FDKP粉末(0. 9mg胃泌酸調節素)后的應答。數據被繪制為均值士SD。圖9B描繪了通過肺吹入接受30%胃泌酸調節素/FDKP粉末(0. 9mg胃泌酸調節素)(1)、接受IV注射單獨的胃泌酸調節素(Img胃泌酸調節素)(2)；或接受空氣對照(3) 的雄性ZDF大鼠中累計的食物消耗。圖IOA描繪了與空氣對照相比，通過肺吹入接受胃泌酸調節素/FDKP粉末的雄性 ZDF大鼠中的平均血漿胃泌酸調節素濃度。方塊代表施用空氣對照后的應答。圓形代表肺吹入胃泌酸調節素/FDKP粉末(0. 15mg胃泌酸調節素)后的應答。上三角形代表肺吹入胃泌酸調節素/FDKP粉末(0.45mg胃泌酸調節素)后的應答。下三角形代表肺吹入胃泌酸調節素/FDKP粉末(0. 9mg胃泌酸調節素)后的應答。數據被繪制為均值士SD。圖IOB描繪了來自實驗的數據，所述數據示出了與空氣對照(4)相比，通過肺吹入以不同劑量接受30%胃泌酸調節素/FDKP粉末的雄性ZDF大鼠中累計的食物消耗，所述不同劑量包括0. 15mg胃泌酸調節素(1) ；0. 45mg胃泌酸調節素(2)；或0. 9mg胃泌酸調節素(3)。數據被繪制為均值士SD。星號(*)表示統計學顯著性。圖11描繪了在施用單一劑量含GLP-I的可吸入干粉配制物后不同的時間點從六位禁食的2型糖尿病患者中獲得的葡萄糖數值。圖12描繪了圖11的六位禁食的2型糖尿病患者組的平均葡萄糖數值，其中葡萄糖數值被表述為對所有六位患者而言，相對于零時間(給藥)葡萄糖水平的改變。圖13描繪了得自下述實驗的數據，在該實驗中，以包含二酮哌嗪或二酮哌嗪鹽的配制物對ZDF大鼠施用毒蜥外泌肽-4，其中在腹腔葡萄糖耐受測試(IPGTT)中通過多種施用途徑(液體滴注(LIS)、SC、肺吹入(INS))提供所述毒蜥外泌肽_4。在一組中，通過肺吹入用與GLP-I組合的毒蜥外泌肽-4處理大鼠。圖14描繪了通過肺吹入接受空氣對照、通過IV注射接受單獨的肽YY(3-36) (PYY)、通過肺滴注接受單獨的PYY、通過肺吹入接受10% PYY/FDKP粉末(0. 3mg PYY)、通過肺吹入接受20% PYY/FDKP粉末(0.6mg PYY)的雄性ZDF大鼠中的累計食物消耗。對每組而言，在給藥后30分鐘、給藥后1小時、給藥后2小時和給藥后4小時測量食物消耗。數據被繪制為均值士 SD。圖15描繪了在劑量施用后多個時間處與靜脈內施用的PYY相比，通過肺吹入施用 PYY/FDKP粉末的雌性ZDF大鼠中的血葡萄糖濃度。圖16描繪了與靜脈內施用的PYY相比，通過肺吹入接受PYY/FDKP粉末的雌性ZDF 大鼠中PYY的平均血漿濃度。方塊代表靜脈內施用單獨的PYY(0. 6mg)之后的應答。圓形代表液體滴注單獨的PYY(Img)之后的應答。下三角形代表肺吹入20% PYY/FDKP粉末(0. 6mg PYY)之后的應答。上三角形代表肺吹入10% PYY/FDKP粉末(0. 3mg PYY)之后的應答。指向左側的三角形代表肺吹入單獨的空氣之后的應答。數據被繪制為士SD。圖17描繪了與皮下和靜脈內施用相比，通過肺吸入施用并且含有胰島素、毒蜥外泌肽、胃泌酸調節素或PYY的本發明配制物的相對藥物暴露(relative drug exposure)和相對生物效應(relative bioeffect)。圖18描繪了施用多種吸入的GLP-I和對照配制物的患者中的平均GLP-I血漿水平。圖19描繪了施用多種吸入的GLP-I和對照配制物的患者中的血漿胰島素水平。圖20描繪了在施用多種吸入的GLP-I和對照配制物的患者中，應答吸入的GLP-I 配制物的胃排空。術語定義在闡述本發明之前，提供下文中將使用的某些術語的理解可能是有幫助的活性劑在本文中使用時，“活性劑”是指藥物、藥物物質和生物活性劑。活性劑可以是有機大分子，包括核酸、合成的有機化合物、多肽、肽、蛋白質、多糖和其他糖，和脂質。肽、蛋白質和多肽均為通過肽鍵連接的氨基酸鏈。肽通常被認為少于40個氨基酸殘基，但是可以包含更多。蛋白質是典型地含有多于40個氨基酸殘基的多聚體。如本領域已知和本文中所使用的術語“多肽”可以表示肽、蛋白質或任意長度的含有多個肽鍵的任何其他氨基酸鏈，但是通常含有至少10個氨基酸。活性劑可屬于大量生物活性類別，例如血管活性齊U、神經活性試劑、激素、抗凝血劑、免疫調節劑、細胞毒素劑、抗生素、抗病毒劑、抗原和抗體。更具體地，活性劑可以包括但不限于胰島素及其類似物、生長激素、甲狀旁腺素(PTH)、生長素釋放肽、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、高血糖素樣肽I(GLP-I)和這些肽的類似物，得克薩斯紅(Texas Red)，炔，環孢菌素，氯吡格雷和PPACK(D-苯丙氨酰基-L-脯氨酰-L-精氨酸氯甲基酮)，抗體及其片段，包括但不限于人源化的或嵌合的抗體；F(ab)、 F(ab)2或單鏈抗體(單獨的或與其他多肽融合)；針對癌癥抗原的治療或診斷性單克隆抗體、細胞因子、傳染劑、炎癥介質、激素和細胞表面抗原。在一些情況下，術語“藥物”和“活性劑”可互換使用。二酮哌嗪本文使用的“二酮哌嗪”或“DKP”包括落入通式1范圍內的二酮哌嗪及其鹽、衍生物、類似物和經修飾物，其中在位置1和4上的環原子E1和E2為0或N，并且分別位于位置3和6的側鏈R1和R2中至少一個包含羧酸(羧化物)基團。根據式1的化合物包括，但不僅限于二酮哌嗪、嗎啉二酮和二氧六環二酮(diketodioxane)及其取代類似物。
人2人0式 1除了可用于制造空氣動力學合適的微粒外，二酮哌嗪還通過在生理ρΗ下快速溶解從而釋放活性劑并加速其進入循環的吸收來有助于活性劑的遞送。二酮哌嗪可形成包含藥物的顆粒，或藥物可被吸附在其上的顆粒。藥物和二酮哌嗪的組合可賦予經改善的藥物穩定性。這些顆粒可通過多種施用途徑施用。作為干粉，這些顆粒可根據顆粒大小通過吸入呼吸系統的特定區域而被遞送。另外，所述顆粒可做得足夠小，以用于摻入靜脈的懸浮液劑型中。也可用被摻入懸浮液、藥片或膠囊的顆粒口服遞送。在一個實施方式中，二酮哌嗪是3，6-二(富馬酰-4-氨基丁基)-2，5-二酮哌嗪 (富馬酰二酮哌嗪，FDKP)。FDKP可包含以其酸形式或鹽形式的微粒，所述微粒可以在懸浮液中被霧化或施用。在另一實施方式中，DKP是3，6-二(4_氨基丁基)_2，5_哌嗪二酮(其可通過(熱) 縮合氨基酸賴氨酸形成)的衍生物。示例性的衍生物包括3，6_二(琥珀酰-4-氨基丁基)-、 3，6_二(馬來酰-4-氨基丁基)-、3，6_二(戊二酰-4-氨基丁基)-、3，6_二(丙二酰_4_氨基丁基)_、3，6- 二(乙二酰-4-氨基丁基)-和3，6- 二(延胡索酰-4-氨基丁基)-2，5-哌嗪二酮。DKP用于藥物遞送的用途為本領域已知(參閱例如U. S.專利Nos. 5，352，461、 5，503，852,6, 071，497和6，331，318，其中每份資料的有關哌嗪二酮和哌嗪二酮介導的藥物遞送所教導的全部內容，通過引用并入本文)。DKP鹽的用途描述于2005年八月23日提交的共同未決的U. S.專利申請No. 11/210，710中，其關于哌嗪二酮鹽所教導的全部內容通過引用并入本文。使用DKP微粒的肺藥物遞送公開于U. S.專利No. 6，428，771，其通過引用整體并入本文。與結晶DKP顆粒上活性劑吸附相關的其他細節可參閱共同未決的美國專利申請Nos. 11/532,063和11/532,065中，所述資料通過引用整體并入本文。藥物遞送系統本文使用“藥物遞送系統”表示用于遞送一種或多種活性劑的系統。干粉本文使用“干粉”是指未懸浮于或溶解于推進劑、載體或其它液體中的精細微粒組合物。其并非旨在表示必須完全不含任何水分子。早期本文使用“早期”是指應答于進餐而被誘導的血胰島素濃度的迅速上升。應答于進餐的該早期胰島素上升有時被稱為第一期。在更近期的來源中，第一期有時被用于表示與進餐相關的應答相區別的，可用推注IV注射葡萄糖實現的血胰島素濃度動態曲線的更迅速上升。內分泌疾病內分泌系統是從腺體釋放激素來提供特異性化學信使以及傳遞消息并作用于所述消息的信息信號系統，所述信使調節生物的許多不同功能，例如情緒、生長和發育、組織功能和代謝。內分泌系統的疾病包括但不限于糖尿病、甲狀腺疾病和肥胖癥。內分泌疾病的特征是失調的激素釋放(增生性垂體腺瘤(productive pituitary adenoma)), 對信號轉導的不適當應答(甲狀腺功能減退癥)、腺體缺乏或破壞(1型糖尿病、慢性腎衰竭中減少的紅細胞生成)、對信號轉導的降低的應答性(2型糖尿病的胰島素抗性)、或關鍵位點例如頸的結構擴大(毒性多結節甲狀腺腫(toxic multinodular goiter))。內分泌腺體的機能減退可由于儲量損失、分泌過少、發育不全、萎縮或活性破壞引起。機能亢進可由分泌過多、阻抑損失、增生或新生物改變或過度刺激(hyperstimulation)引起。術語內分泌斎舌L (endocrine disorder)包括代Hi斎舌U偏移本文使用“偏移”可以表示變成高于或低于餐前基線或其它起點的血葡萄糖濃度。偏移通常被表示為血葡萄糖隨時間進展圖曲線下的面積(AUC)。AUC可以以多種方式表示。在一些情況下，會存在高于或低于基線的改變，產生正的或負的面積。一些計算會從正的AUC中減去負的AUC，而另一些計算會將它們的絕對值相加。正的AUC和負的AUC還可單獨考慮。也可使用更高級的統計學評估。在一些情況下，其還可以指上升或下降至正常范圍外的血葡萄糖濃度。正常的血葡萄糖濃度通常為禁食個體在70和110mg/dL之間，進餐后兩小時少于120mg/dL和進餐后小于180mg/dL。盡管在本文中偏移在血葡萄糖方面描述，在其他語境中該術語可類似地應用于其他代謝物。葡萄糖消除速率本文使用“葡萄糖消除速率”是葡萄糖從血中消失的速率。其通常由維持穩定血葡萄糖(研究周期中通常在120mg/dL左右)所需的葡萄糖輸注量確定。該葡萄糖消除速率等于縮寫為GIR的葡萄糖輸注速率。高血糖本文使用的“高血糖”是高于正常禁食的血葡萄糖濃度，通常為126mg/dL 或更高。在一些研究中，高血糖發作定義為超過280mg/dL(15.6mM)的血葡萄糖濃度。低血糖本文使用的“低血糖”是低于正常血葡萄糖的濃度，通常低于63mg/ dL(3. 5mM)。臨床相關低血糖定義為低于63mg/dL或引起患者例如張力過低、潮紅或虛弱的癥狀(其被識別為低血糖的癥狀并在適當的能量攝入后消失)的血葡萄糖濃度。嚴重的低血糖定義為需要胰高血糖素注射、葡萄糖輸注或他人幫助的低血糖發作。接近本文與進餐相關時使用的“接近”是指接近開始進餐或點心時間的時間段。微粒本文使用術語“微粒”包括直徑通常為0. 5到100微米的顆粒，尤其是直徑小于10微米的微粒。多種實施方式會需要更特定的尺寸范圍。微粒可以是如通過DKP酸的PH受控沉淀所制造的典型的具有不規則表面和內部空隙的晶片(crystalline plate) 的集合。在這類實施方式中，可以通過沉淀步驟將活性劑捕獲或涂布在微粒的晶體表面上。微粒也可以是由DKP鹽組成的球形殼或塌陷的(collapsed)球形殼，活性劑分散于其中各處。典型地，這類顆粒可以通過噴霧干燥DKP與活性劑的共溶液來獲得。這類顆粒中的DKP 鹽可以是無定形的。前文的描述應當被理解為示范性的。該術語還考慮和包括了其他形式的微粒。肥胖癥是一種病癥，其中過量的身體體脂累積至可不利影響健康的程度。肥胖癥典型地通過BMI (體重指數)評價，其具有大于30kg/m2的BMI。外周組織本文使用“外周組織”表示與器官或血管相連的任何結締組織或間質組織(interstitial tissue)。近餐的(periprandial)本文使用“近餐的”是指攝入膳食或點心之前不久開始和之后不久結束的時間段。餐后的本文使用“餐后的”是指攝入膳食或點心之后的時間段。本文使用晚期餐后是指攝入膳食或點心后3、4或更多小時的時間段。增強(potentiation)通常，增強是將一些藥劑的效力或活性提高至其所能到達的水平上的條件或作用。相似地，其可直接指經提高的狀態或活性。本文使用“增強”尤其是指經提高的血胰島素濃度擴大隨后的胰島素水平例如提高葡萄糖消除速率的效率的能力。餐食的(prandial)本文使用的“餐食的”是指膳食或點心。餐前的(pr印randial)本文使用“餐前的”是指攝入膳食或點心之前的時間段。肺吸入(pulmonary inhalation)本文使用“肺吸入”用于表示通過吸入施用藥物制劑，使得它們到達肺，尤其是到達肺的肺泡區的具體實施方式
。典型地，吸入通過口進行，但是在替代性的實施方式中其可表示通過鼻吸入。發明詳述本文公開了治療疾病或病癥的方法，所述方法利用下述藥物遞送系統，所述藥物遞送系統有效地將活性劑遞送至肺循環，使得活性劑進入肺循環并且可以治療量被遞送至作用位點。治療疾病或病癥的方法包括對需要治療的患者施用下述配制物，所述配制物能夠將活性劑直接遞送進肺循環并從而達到動脈循環，并且可以避免活性劑(例如肽)被肺的局部外周和/或脈管組織中的酶或其他機制降解。在一個實施方式中，所述方法包括使用下述藥物遞送系統進行活性劑的有效治療遞送，所述藥物遞送系統允許非常快速地將活性劑吸收進循環中并提高其有效的生物利用率。在這一實施方式中，可以通過所述施用方法遞送更低劑量的活性劑。在類似的實施方式中，可以在通過其他施用方式不可行的情況下達到有效劑量。在本文的實施方式中公開了用于治療疾病的方法，所述疾病包括內分泌疾病，例如糖尿病、高血糖和肥胖癥。本發明人認識到以非侵入性方式將藥物直接遞送至全身循環 (尤其是動脈循環)使得藥物在通過靜脈系統返回之前達到目標器官的需要。與通過靜脈內、皮下或其他腸胃外途徑的可比較的施用的結果相比，該途徑可反常地導致更高的對活性劑的峰值目標器官暴露。與口施用相比可以獲得類似的優點，因為即使使用在消化道中提供降解保護的配制物時，吸收后活性劑也會進入靜脈循環。在一個實施方式中，藥物遞送系統可以與任何類型的下述活性劑一起使用，所述活性劑在與任何其他施用途徑(例如口、靜脈內、經皮和皮下施用)所遭遇的外周或血管靜脈組織中的局部降解酶或其他降解機制(例如蛋白質或肽的氧化、磷酸化或任何修飾)直接接觸時被迅速地代謝和/或降解。在該實施方式中，所述方法可包含鑒定和選擇下述活性劑的步驟，所述活性劑的活性通過口、皮下或靜脈內施用被代謝或降解。例如，由于不穩定性，GLP-I的皮下注射未在血中導致有效水平的GLP-1。這與可以通過這類施用方式有效遞送的肽(例如胰島素)不同。在某些實施方式中，治療疾病或病癥的方法包括下述步驟選擇用于吸入的合適載劑并將活性物質遞送至肺泡。在這一實施方式中，載劑可與一種或多種活性劑結合形成藥物/載劑復合物，其可以作為避免活性劑在肺外周和血管靜脈組織中快速降解的組合物來施用。在一個實施方式中，載劑是二酮哌嗪。本文所述方法可以被用于遞送許多類型的活性劑，包括生物制品(biologicals)。在具體的實施方式中，所述方法利用有效地將治療量的活性劑(包括肽激素)快速遞送進動脈循環中的藥物遞送系統。在一個實施方式中，一種或多種活性劑包括但不限于對降解或失活敏感的肽，例如胰高血糖素樣肽l(GLP-l)、蛋白質、lipokines、小分子藥物制劑、核酸等等；將活性劑配制成包含二酮哌嗪的干粉組合物，并使用藥筒和干粉吸入器通過肺吸入將活性劑遞送進全身性循環中。在一個實施方式中，所述方法包括選擇對例如真皮或肺的局部血管或外周組織中的酶敏感的肽。本發明的方法允許活性劑避免或減少與外周組織、靜脈或肝代謝/降解的接觸。在另一實施方式中，對全身性遞送而言，活性劑應當在肺里沒有特異性受體。在替代性的實施方式中，藥物遞送系統也可以被用于遞送天然存在的、重組或合成來源的用于治療病癥或疾病的治療性肽或蛋白質，包括但不限于脂聯蛋白、膽囊收縮素(cholecystokinin, CCK)、胰泌素(secretin)、胃泌素(gastr in)、胰高血糖素、促胃動 M^^WM (somatostatin)(brain natriuretic peptide, BNP)、jI>帛禾Iji內 Ι (atrial natriuretic peptide, ANP) >(parathyroid hormone)、罾腺激素相關肽(PTHrP)、IGF-1、生長激素釋放因子(GHRF)、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、抗-IL-8抗體、IL-8拮抗劑(包括ABX-IL-8)；整聯蛋白β _4前體(ΙΤΒ4) 受體拮抗劑、腦啡肽、痛敏肽(nocic印tin)、痛穩素(nocistatin)、孤啡肽FQ2、降鈣素、 CGRP、血管緊張素、P物質、神經激肽A、胰多肽、神經肽Y、δ-睡眠-誘導肽、前列腺素 (prostaglandings)(包括 PGl2)、LTB 受體阻滯劑(包括 LY293IL BIIL 284, CP105696)；血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide)；普坦類(triptans)(如舒馬普坦)和 lipokines (如C16 1η7)或棕櫚油酸酯(palmitoleate)或其類似物。還在另一實施方式中，活性劑是小分子藥物。在一個實施方式中，治療方法涉及使用例如下述配制物治療糖尿病、高血糖和/ 或肥胖癥，所述配制物包含單獨或彼此組合或與一種或多種其他活性劑組合的胰高血糖素樣肽I(GLP-I)、胃泌酸調節素(OXN)或肽YY (3-36) (PYY)。在一個實施方式中，治療方法包括施用不含有GLP-I的配制物。腸降血糖素(incretin)激素GLP-I和胃抑制性多肽(GIP)由腸的內分泌細胞在攝入食物后生產。GLP-I和GIP刺激胰腺中胰島β細胞分泌胰島素。在糖尿病狀態下只有 GLP-I引起胰島素分泌；然而，通過注射遞送時GLP-I蛋白質自身作為糖尿病的臨床治療是無效的，因為其具有非常短的體內半衰期。依森泰德(exenatide) (BYETTA )是一種39個氨基酸的肽，是具有葡萄糖調節作用的胰島素促分泌劑，其與GLP-I具有50%的氨基酸同源性并且具有更長的體內半衰期。依森泰德是在Gila monster毒蜥的唾液中發現的毒蜥外泌肽_4 的合成版本。在一個示范性的實施方式中，用于治療肥胖癥、糖尿病和/或高血糖的方法包括對需要治療的患者施用包含GLP-I的干粉組合物或配制物，所述干粉組合物或配制物刺激胰腺β-細胞快速分泌內源胰島素而不引起想要的副作用例如大量出汗、惡心和嘔吐。在一個實施方式中，治療疾病的方法可以在單一劑量的配制物中以范圍從約0. 02到約3mg的劑量應用于患有肥胖癥、2型糖尿病和/或高血壓的患者(包括哺乳動物)。可以設計治療高血糖、糖尿病和/或肥胖癥的方法，使得患者能夠在接近膳食或點心時接受至少一劑的 GLP-I配制物。在這一實施方式中，可以根據患者的需求選擇GLP-I的劑量。在一個實施方式中，在治療患有2型糖尿病的患者時，GLP-I的肺施用可包含例如大于3mg的GLP-I劑量。在本發明的實施方式中，GLP-I配制物通過吸入(例如通過肺施用)施用。在這一實施方式中，肺施用可以通過在用于吸入的干粉配制物中提供GLP-I來完成。干粉配制物是穩定的組合物，并且可以包含下述微粒，所述微粒適用于吸入并且在肺中快速溶解并將 GLP-I快速遞送至肺循環。用于肺施用的合適顆粒尺寸可以是直徑小于10 μ m，優選地小于 5μπι。能夠達到肺泡的示范性的顆粒尺寸是直徑范圍從約0.5μπι到約5.8μπι。這樣的尺寸特別表示空氣動力學直徑，但是通常也同樣對應于實際的物理直徑。這類顆粒能夠達到肺毛細管，并且可以避免與肺中的外周組織廣泛接觸。在這一實施方式中，藥物可以以快速方式被遞送至動脈循環，并且避免活性成分在體內達到目標或作用位點之前被酶或其他機制降解。在一個實施方式中，包含GLP-I和FDKP的用于肺吸入的干粉組合物可包含微粒，其中從約35%到約75%的微粒具有小于5. 8μπι的空氣動力學直徑。本發明多個實施方式中描述的遞送方法可以提供到達活性劑作用位點的更直接的路徑。因此，除了避免降解以外(盡管在一些情況下仍然部分歸因于此)，活性劑的生物分布(biodistribution)可區別于用下述遞送模式所實現的生物分布，所述遞送模式使得在到達體內作用位點之前必須吸收進靜脈循環并通過靜脈循環移動。因此，使用本公開的實施方式時，進行靜脈血取樣來測定活性劑濃度可能低估作用位點處活性劑的濃度，而作為比較，使用其他施用模式時可能高估。活性劑越不穩定，該效應越顯著。對于具有多種效應和作用位點的活性劑例如GLP-I而言，可以觀察到不同的一系列效應，因為不同作用位點的相對濃度會與使用其他施用模式所達到的濃度不同。這可進一步有助于更大的有效生物利用率、避免不想要的效應等等。在一個實施方式中，所述方法使用的干粉配制物包含下述顆粒，所述顆粒包含 GLP-I分子和二酮哌嗪或其可藥用鹽。在這一實施方式和其他實施方式中，本發明的干粉組合物包含選自以下的一種或多種GLP-I分子天然GLP-1、GLP-I代謝產物、長效GLP-1、 GLP-I衍生物、GLP-I模擬物、毒蜥外泌肽或其類似物。GLP-I類似物包括但不限于GLP-I融合蛋白，例如與GLP-I連接的白蛋白。在一個示范性的實施方式中，所述方法包括對患者施用肽激素GLP-I來治療高血糖和/或糖尿病和肥胖癥。所述方法包括對需要治療的患者施用有效量的包含含有GLP-I 的干粉配制物的可吸入組合物或配制物，所述可吸入組合物或配制物刺激胰腺β -細胞快速分泌內源胰島素而不引起不想要的副作用，包括大量出汗、惡心和嘔吐。在一個實施方式中，治療疾病的方法可以在干粉配制物中以范圍從約0. Olmg到約3mg或從約0. 2mg到約 2mg GLP-I的劑量應用于患有2型糖尿病和/或高血壓的患者(包括哺乳動物)。在一個實施方式中，要被治療的患者或受試者是人。GLP-I可以緊鄰膳食前(餐前)、進餐時(餐食中)和/或膳食后約15、30或45分鐘(餐后)施用。在一個實施方式中，可以緊鄰在膳食前施用單一劑量的GLP-1，并可在膳食后施用另一劑量。在一個具體的實施方式中，可以緊鄰膳食前施用約0. 5mg到約1. 5mg的GLP-1，之后在膳食后約30分鐘施用0. 5mg到約 1.5mg。在這一實施方式中，可以將GLP-I與吸入顆粒例如二酮哌嗪(含或不含藥物載劑和賦形劑)配制在一起。在一個實施方式中，GLP-I配制物的肺施用能夠提供大于IOOpmol/ L的GLP-I血漿濃度而不對患者誘導不想要的不良副作用，例如大量出汗、惡心和嘔吐。在另一實施方式中，提供了用于治療患有2型糖尿病和高血糖的患者(包括人) 的方法，所述方法包括對患者施用可吸入的GLP-I配制物，所述可吸入的GLP-I配制物在 FDKP微粒中以從約0. 5mg到約3mg的濃度包含GLP-1，其中在給藥后約20分鐘內，患者血中的葡萄糖水平被降低至從約85到70mg/dL的禁食血漿葡萄糖濃度，而不在患者中引起惡心或嘔吐。在一個實施方式中，在包含FDKP微粒的配制物中以大于0. 5mg的濃度肺施用 GLP-I缺乏對胃排空的抑制。在一個實施方式中，GLP-I可以作為組合物中的活性成分單獨施用，或者與二肽基肽酶(DPP-IV)抑制劑例如sitagliptin或vildagliptin或與一種或多種其他活性劑一起施用。DPP-IV是一種組成型表達的絲氨酸蛋白酶，其顯示脯氨酸后(postproline)或丙氨酸后肽酶活性，從而通過在X-脯氨酸或X-丙氨酸后的N-端區域切割產生生物學失活的肽，其中X表示任何氨基酸。因為GLP-I和GIP (葡萄糖依賴型促胰島素肽)在2位上具有丙氨酸殘基，所以它們是DPP-IV的底物。DPP-IV抑制劑是口施用的藥物，其通過預防腸降血糖素激素的快速降解改善血糖控制，從而導致有生物活性的完整GLP-I和GIP水平的餐后提尚。在這一實施方式中，需要時可以使用DPP-IV抑制劑將GLP-I的體內作用進一步延長或增強。用于治療高血糖和/或糖尿病的GLP-I和DPP-IV抑制劑療法的組合允許降低可以在患者中誘導β-細胞的適當胰島素應答所需要的活性GLP-I的量。在另一實施方式中， GLP-I可例如與除肽以外的其他分子(例如二甲雙胍)組合。在一個實施方式中，DPP-IV 抑制劑或其他分子(包括二甲雙胍)可以在共同配制物中與GLP-I —起在干粉配制物中通過吸入被施用，或者獨立地在其自身的干粉配制物中通過吸入被施用，所述自身的干粉配制物可與GLP-I施用同時或在GLP-I施用之前被施用。在一個實施方式中，可以通過其他施用途徑(包括口 )施用DPP-IV抑制劑或其他分子，包括二甲雙胍。在一個實施方式中，可以根據患者的需要，以范圍從約Img到約IOOmg的劑量，對患者施用DPP-IV抑制劑。與 GLP-I共同施用或共同配制時可以使用更小的DPP-IV濃度。在該實施方式中，與目前的劑型相比時，在降低的劑量范圍下可以改善GLP-I療法的效力。在本文所述的實施方式中，可以在進餐時(時間接近膳食或點心時)施用GLP-1。在該實施方式中，GLP-I暴露可被限制為餐后時間段，因此這不引起目前療法的長效作用。在共同施用DPP-IV抑制劑的實施方式中，可以在進餐時施用GLP-I之前對患者給予DPP-IV 抑制劑。要施用的DPP-IV抑制劑的用量范圍可以從約0. IOmg到約100mg，取決于所選擇的施用途徑。在其他實施方式中，可以在開始進餐后施用一劑或更多劑的GLP-I，來代替或者補充在接近開始膳食或點心時施用的劑量。例如，可以在開始膳食后15到120分鐘(例如 30、45、60或90分鐘)施用一劑或多劑。在一個實施方式中，可以在用于治療肥胖癥的方法中利用所述藥物遞送系統，從而在動物(例如哺乳動物)中控制或降低食物消耗。在這一實施方式中，需要治療或者遭受肥胖癥的患者被施用治療有效量的可吸入組合物或配制物，所述可吸入組合物或配制物包含GLP-1、毒蜥外泌肽、胃泌酸調節素、肽YY (3-36)或其組合或其類似物，含有或不含有本領域已知的食欲抑制劑。在這一實施方式中，所述方法的目標是降低食物消耗，抑制患者中的食物攝入，降低或阻抑食欲，和/或控制體重。在另一實施方式中，組合物不含有GLP-I。在一個實施方式中，可吸入的配制物包括下述干粉配制物，所述干粉配制物包含上述活性成分與二酮哌嗪或二酮哌嗪的鹽，所述二酮哌嗪包括2，5- 二酮-3，6- 二(4-X-氨基丁基)哌嗪；其中X選自琥珀酰基、戊二酰基、馬來酰基和延胡索酰基。在這一實施方式中，可吸入的配制物可包含具有上文所述空氣動力學特性的、包含活性成分的、用于吸入的微粒。在一個實施方式中，活性成分的用量可以由本領域常規技術人員確定，然而，本發明的微粒可根據患者的需要載有多種用量的活性成分。例如，對胃泌酸調節素而言，配制物中微粒可包含從約(w/w)到約75% (w/w)的活性成分。在某些實施方式中，可吸入的配制物可包含從約10% (w/w)到約30% (w/w)的藥物組合物，并且也可包含可藥用載劑或賦形齊U，例如表面活性劑，例如聚山梨酯80。在這一實施方式中，可以一天一次到約一天四次或者根據患者需要對患者施用胃泌酸調節素，配制物中的劑量范圍從約0. 05mg直至約5mg。在具體的實施方式中，要施用給受試者的劑量范圍可以從約0. Img到約3. Omg的胃泌酸調節素。在一個實施方式中，可吸入的配制物可在配制物中包含從約50pmol到約700pmol的胃泌酸調節素。在本文所公開的其中使用PYY作為活性成分的實施方式中，可以制造用于肺遞送的干粉配制物，其包含每劑從約0. IOmg到約3. Omg的PYY。在某些實施方式中，配制物可包括干粉，所述干粉以配制物中從約到約75% (w/w)范圍內的肽用量包含PYY。在具體的實施方式中，配制物中PYY的用量可以是5 %、10 %、15 %或20 % (w/w)，并且還包含二酮哌嗪。在一個實施方式中，以在包含二酮哌嗪例如FDKP或其鹽(包括鈉鹽)的配制物中的形式施用PYY。在某些實施方式中，可以以下述劑型對受試者施用PYY，所述劑型使得施用后的PYY血漿濃度為從約4pmol/L到約IOOpmol/L或從約IOpmol/L到約50pmol/L。在另一實施方式中，可以以配制物的形式以從約0. Olmg到約30mg或從約5mg到約25mg范圍內的 PYY的用量施用PYY。可以如例如Savage等Gut 1987Feb ；28 (2) 166-70中所述施用其他用量的PYY ；所述公開通過引用并入本文。PYY和/或類似物或胃泌酸調節素和/或類似物的配制物可以餐前、餐食中、進餐或餐后施用給受試者，或者根據需要施用并取決于患者的生理學狀況。在一個實施方式中，可以使用干粉吸入器，通過吸入以干粉配制物形式對患者施用包含活性成分的配制物，所述干粉吸入器例如為例如美國專利No. 7，305，986和美國專利申請系列No. 10/655，153 (US 2004/0182387)中公開的吸入器，所述公開內容通過引用并入本文。也可以根據需要，在膳食之間施用和日常施用包含活性成分的干粉配制物的重復吸入。在一些實施方式中，配制物可以每天施用一次、兩次、三次或四次。
還在另一個實施方式中，治療高血糖和/或糖尿病的方法包括施用包含下述二酮哌嗪的可吸入干粉組合物，所述二酮哌嗪具有式2，5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪，其中X選自琥珀酰基、戊二酰基、馬來酰基和延胡索酰基。在這一實施方式中，干粉組合物可包含二酮哌嗪鹽。還在本發明的另一實施方式中，提供了含有或不含有可藥用載劑或賦形劑的干粉組合物，其中二酮哌嗪是2，5- 二酮-3，6- 二 -(4-延胡索酰基-氨基丁基)哌嗪。在某些實施方式中，治療方法可包括包含GLP-I的用于吸入的干粉配制物，其中所述GLP-I分子是天然GLP-I分子或酰胺化的GLP-I分子，其中所述酰胺化的GLP-I分子是GLP-I (7-36)酰胺，或其組合。在一個實施方式中，GLP-I可以是例如依森泰德的類似物。在一個實施方式中，以下述劑量范圍對患者施用可吸入的GLP-I配制物，其中配制物的GLP-I的用量為從約0. Olmg到約3mg,或從約0. 02mg到約2. 5mg,或從約0. 2mg到約2mg。在一個實施方式中，可以給予患有2型糖尿病的患者大于3mg的GLP-I劑量。在這一實施方式中，GLP-I可以與可吸入的顆粒例如二酮哌嗪一起配制，含有或不含藥用載劑和賦形劑。在一個實施方式中，GLP-I配制物的肺施用能夠提供大于lOOpmol/L的GLP-I血漿濃度，而不對患者誘導不想要的副作用，例如大量出汗、惡心和嘔吐。在另一實施方式中，GLP-I可以與胰島素一起作為組合療法施用并且在餐食中給予，用于治療高血糖和/或糖尿病，例如2型糖尿病。在這一實施方式中，GLP-I和胰島素可以被共同配制為干粉配制物，或者在它們各自的配制物中獨立地施用給患者。在其中GLP-I 和胰島素共同施用的一個實施方式中，兩種活性成分可以共同配制，例如可以使用如上所述的二酮哌嗪顆粒將GLP-I和胰島素配制成用于吸入的干粉配制物。或者，GLP-I和胰島素可以單獨配制，其中每種配制物用于吸入并且包含二酮哌嗪顆粒。在一個實施方式中，可以在施用前將GLP-I和胰島素配制物以其個自的粉末形式混合在一起進行適當的給藥。在這一實施方式中，胰島素可以是短效、中效或長效胰島素，并且可以餐食中施用。在使用GLP-I和胰島素的共同施用治療2型糖尿病的一個實施方式中，可以對患者餐食中、相對于胰島素的可吸入配制物(例如胰島素/FDKP)同時或先后施用GLP-I的可吸入配制物。在這一實施方式中，在2型糖尿病中，GLP-I能夠刺激患者胰腺的胰島素分泌，這可通過保持β-細胞功能(例如通過促進β-細胞生長)延遲疾病發展，同時可以使用餐食中施用的胰島素作為胰島素替代物，這模擬身體對膳食的正常應答。在組合療法的某些實施方式中，可以通過其他施用途徑施用胰島素配制物。在這一實施方式中，組合療法可有效降低患者中維持血糖正常狀態所需要的胰島素。在一個實施方式中，組合療法可被應用于患有肥胖癥和/或2型糖尿病的患者，所述患者患有糖尿病少于10年并且在飲食和鍛煉或促分泌劑方面未被良好控制。在一個實施方式中，接受GLP-I和胰島素組合療法的患者群體的特征是其細胞功能大于正常健康個體細胞功能的約25%，和/或胰島素抗性少于約8%，和/或能夠具有正常的胃排空。在一個實施方式中，可吸入的GLP-I和胰島素組合療法可包括速效胰島素例如胰島素glulisine (APIDRA )、胰島
素lispro (HUMALOG )或胰島素aspart (NOVOLOG )，或長效胰島素例如胰島素 detemir (LEVEMIR )或胰島素glargine (LANTUS )，其可以通過吸入還包含FDKP的粉末或者通過其他施用途徑來施用。
在另一實施方式中，用于治療2型糖尿病的組合療法可包括對需要治療的患者施用有效量的包含胰島素和二酮哌嗪的可吸入胰島素配制物，其中所述胰島素可以是天然的胰島素肽、重組的胰島素肽，并且還對患者施用長效胰島素類似物，所述長效胰島素類似物可以通過在包含二酮哌嗪的配制物中吸入來提供，或者通過另一施用途徑例如通過皮下注射來提供。所述方法還可包括對患者施用有效量DPP IV抑制劑的步驟。在一個實施方式中，所述方法可包括對需要治療的患者施用與包含長效GLP-I的配制物組合的、包含速效或長效胰島素分子和二酮哌嗪的配制物，所述配制物可以單獨和/或先后施用。用于治療糖尿病(尤其是2型糖尿病)的GLP-I療法可以是有利的，因為以在干粉可吸入配制物中的形式單獨施用GLP-I或與胰島素或非胰島素療法組合施用GLP-I能夠降低低血糖的風險。在另一實施方式中，速效GLP-I和二酮哌嗪配制物可以與長效GLP-I (例如毒蜥外泌肽)組合施用，用于治療糖尿病，其均可通過肺吸入施用。在這一實施方式中，可以在餐食中對患有例如2型糖尿病的糖尿病患者施用有效量的包含GLP-I的可吸入配制物從而刺激胰島素分泌，同時連續地或有時例如在從進餐時直至約45分鐘后，施用一劑毒蜥外泌肽-4。可吸入的GLP-I的施用能夠通過保持β-細胞功能來預防疾病發展，而毒蜥外泌肽-4可以每日兩次間隔約10小時地施用，所述施用可提供基底水平的GLP-1，這能夠在患者中模擬腸降血糖素系統的正常生理學。速效GLP-I和長效GLP-I 二者均可以單獨的、可吸入的配制物的形式施用。或者，長效GLP-I可以通過其他施用方法(包括例如經皮、靜脈內或皮下)來施用。在一個實施方式中，短效和長效GLP-I組合的餐食中施用可導致與單獨施用的長效GLP-I相比提高的胰島素分泌，更強的胰高血糖素抑制和更長的胃排空延遲。施用的長效GLP-I的用量可根據施用的途徑而變化。例如，對肺遞送而言，可在緊鄰膳食之前或在進餐時(取決于施用給患者的GLP-I的形式)，以每次施用從約0. Img到約Img 的劑量施用長效GLP-I。在一個實施方式中，本方法可應用于肥胖癥的治療。可以對需要治療的患者施用治療有效量的可吸入的GLP-I配制物，其中可吸入的干粉GLP-I配制物包含如上文所述的 GLP-I和二酮哌嗪。在這一實施方式中，可吸入的GLP-I配制物可以單獨施用，或者與一種或多種內分泌激素和/或抗肥胖癥活性劑組合施用，用于治療肥胖癥。示范性的內分泌激素和/或抗肥胖癥活性劑包括但不限于肽ΥΥ、胃泌酸調節素、胰淀粉樣多肽(amylin)、胰淀粉樣多肽類似物例如普蘭林肽乙酸酯(pramlintide acetate)等等。在一個實施方式中，抗肥胖癥藥劑可以在共同配制物中以干粉可吸入組合物形式單獨施用或與GLP-I組合在一起施用，或者以用于吸入的分離的可吸入干粉組合物形式施用。或者，在GLP-I與一種或多種抗肥胖癥藥劑或能夠引起飽滿感的組合中，可以以干粉配制物形式施用GLP-I配制物，并且可以通過替代性的施用途徑施用抗肥胖癥藥劑。在這一實施方式中，可以施用DPP-IV 抑制劑來增強或穩定進入肺動脈循環的GLP-I遞送。在另一實施方式中，可以與包含二酮哌嗪的胰島素配制物組合提供DPP-IV抑制劑。在這一實施方式中，可以將DPP-IV抑制劑配制進二酮哌嗪中用于吸入，或者其可以以用于其他施用途徑(例如通過皮下注射或口施用)的其他配制物形式施用。在一個實施方式中，提供了用于治療糖尿病和/或高血糖的試劑盒，所述試劑盒包含用于吸入的藥筒和吸入裝置，所述藥筒包含GLP-I配制物，所述吸入裝置被配置為適配或牢固地配合所述藥筒。在這一實施方式中，所述試劑盒還可包含DPP-IV抑制劑，所述DPP-IV抑制劑與GLP-I共同配制，或者是在如上文所述用于吸入或口施用的單獨配制物中的形式。在這一實施方式的變例中，所述試劑盒不包含吸入裝置，所述吸入裝置可以獨立地提供。在一個實施方式中，使用藥物遞送系統的本組合療法可以應用于治療代謝紊亂或綜合征。在這一實施方式中，藥物遞送配制物可包含含有二酮哌嗪和活性劑的配制物，所述活性劑包括單獨的或者與一種或多種活性劑(例如DPP-IV抑制劑和毒蜥外泌肽)組合的 GLP-I和/或長效GLP-1，其目標是治療代謝綜合征。在這一實施方式中，要提供給需要治療并可能表現出胰島素抗性的受試者的至少一種活性劑可以通過肺吸入施用。
在另一實施方式中，包含GLP-I和二酮哌嗪的可吸入干粉配制物的肺施用可以被用作在受糖尿病折磨的患者中診斷2型糖尿病發展程度水平的診斷工具，從而鑒定適合要治療的患者的具體治療方案。在這一實施方式中，提供了在被鑒定為患有糖尿病的患者中診斷糖尿病發展水平的方法，所述方法包括對患者施用預定量的包含GLP-I和二酮哌嗪的可吸入干粉配制物，并測量內源胰島素生產或應答。可以用預定量的GLP-I重復包含GLP-I 的可吸入干粉配制物的施用，直至對該患者而言獲得了適當的胰島素應答水平，從而測定患者所需要的所需治療方案。在這一實施方式中，如果患者的胰島素應答不足，則患者可能需要替代性的療法。可以用包含二酮哌嗪的GLP-I配制物作為療法來治療敏感或對胰島素應答的患者。通過這種方式，可以對患者施用特定量的GLP-1，從而實現適當的胰島素應答以避免低血糖。在這一實施方式和其他實施方式中，GLP-I能夠誘導快速的內源胰島素釋放，這模擬了胰島素釋放的正常生理學。在一個實施方式中，本發明的藥物遞送系統可以應用于治療代謝紊亂或綜合征。在這一實施方式中，藥物遞送配制物可包含含有二酮哌嗪和活性劑的配制物，所述活性劑包括單獨的或者與一種或多種活性劑(例如DPP-IV抑制劑和毒蜥外泌肽)組合的GLP-I和 /或長效GLP-1，其目標是治療代謝綜合征。在這一實施方式中，要提供給需要治療并可能表現出胰島素抗性的受試者的至少一種活性劑可以通過肺吸入施用。在另一實施方式中，藥物配制物不包含GLP-I。
實施例提供以下實施例用于說明本發明的某些實施方式。本領域技術人員應當理解，實施例中公開的技術闡述了可以有效地用于實施本發明的代表性技術。然而，根據本公開，本領域技術人員應當認識到，在不脫離本發明的精神和范圍的前提下，還可以對公開的具體實施方式進行許多改變，并且仍然獲得相同或類似的效果。實施例1以在可吸入干粉中的形式對健康的成年雄性施用GLP-I已顯示在人中通過靜脈內(iv)或皮下(sc)輸注或通過多次皮下注射給予時， GLP-I控制提高的血葡萄糖。由于激素極短的半衰期，要實現臨床效力需要連續的皮下輸注或多次日常皮下注射。對于延長的臨床使用而言，這些途徑均不實際。申請人在動物實驗中發現，通過吸入施用GLP-I時，能夠達到治療水平。這些研究的結果可參閱例如美國專利申請No. 11/735，957，其公開內容通過引用并入本文。在健康個體中，GLP-I的若干作用(包括胃排空的降低、提高的飽滿感和不適當胰高血糖素分泌的阻抑)似乎與開始進食時釋放的GLP-I爆發有關。通過用作為吸入粉末的 GLP-I和2，5-二酮-3，6-二(4-延胡索酰基-氨基丁基)哌嗪(FDKP)的配制物補充GLP-I 的該早期波動，可以在糖尿病動物中引發藥效學應答，包括內源胰島素生產、胰高血糖素和葡萄糖水平的降低。另外，可以通過GLP-1/FDKP吸入粉末的餐后施用來模擬與提高的胰島素分泌相關的天然GLP-I的晚期波動。 GLP-1/FDKP吸入粉末的Ia期臨床試驗被設計為在人受試者中第一次測試選定劑量的新穎的吸入型血糖控制治療制品的安全性和耐受性。使用經預先測試的MedTone Inhaler裝置，施用GLP-1/FDKP吸入粉末。該實驗被設計為鑒定通過肺吸入的多種劑量的 GLP-1/FDKP吸入粉末的安全性和耐受性。如美國申請系列No. 11/735，957 (其通過引用并入本文)所述，以來自使用通過吸入施用的GLP-1/FDKP在大鼠和靈長類中進行的非臨床研究的動物安全性研究結果為基礎，選擇用于人使用的劑量。將26個受試者招募進5組中，在第1和2組中每組提供至多4個有價值的受試者，在第3到5組中每組提供至多6個有價值的受試者，所述有價值的受試者滿足合格標準并且完成了研究。按照以下的劑量水平，用作為GLP-1/FDKP粉末的GLP-I對每個受試者給藥一次第 1 組0. 05mgGLP-l ；第 2 組0. 45mg GLP-I ；第 3 組0. 75mg GLP-I ；第 4 組1. 05mg GLP-I和第5組1.5mg GLP-I0對中途退出(Dropouts)不進行替換。這些劑量假定70kg 的體重。本領域常規技術人員能夠基于本文公開的研究測定其他劑量水平。在這些實驗中，在健康成年雄性受試者中測定遞增劑量GLP-1/FDKP吸入粉末的安全性和耐受性。通過監測對下述變量的藥理學或不良影響來測定遞增劑量的GLP-1/FDKP 吸入粉末的耐受性，所述變量包括報道的不良事件(AE)、致命征兆、體格檢查、臨床實驗室測試和心電圖(ECG)。還評價了額外的肺安全性和藥物代謝動力學參數。研究了肺安全性，所述肺安全性被表述為肺和其他不良事件的發生率和第1次就診(篩選)和第3次就診(隨訪)之間肺功能的改變。用GLP-1/FDKP吸入粉末給藥后血漿GLP-I和血清延胡索酰基二酮哌嗪 (FDKP)的藥物代謝動力學(PK)參數被測量為AUCch12c^鐘血漿GLP-I和AUCch48c^鐘血清FDKP。血漿GLP-I的其他PK參數包括達到最大血漿GLP-I濃度的時間，Tmax血漿GLP-I ；血漿中的最大GLP-I濃度，Cmax血漿GLP-1，和達到血漿中最大GLP-I濃度的總時間的一半，T1/2血漿 GLP-I。血清FDKP的其他PK參數包括Tmax血清FDKP、Cmax血清FDKP和T1/2血清FDKP。臨床試驗終點基于試驗受試者群體中測定的以下藥理學和安全性參數的比較。一級端點包括報道的AE (包括咳嗽和呼吸困難、惡心和/或嘔吐)的發生率和嚴重性，以及來自致命征兆篩選、臨床實驗室測試和體格檢查的改變。二級端點包括血漿GLP-I和血清FDKP (AUCch12q 分鐘血漿 GLP-I 和 AUCch48ci^w血清 FDKP)、血漿 GLP-I (Tmax 血漿 GLP-I、Cmax 血漿 GLP-I、T1/2 血漿GLP-1)；血清FDKP (Tfflax血清FDKP、Cfflax血清FDKP)的藥物代謝動力學分布；肺功能測試 (PFTs)禾口 ECG0臨床試驗由3次臨床就診組成1) 一次篩選就診(第1次就診)；2) —次治療就診(第2次就診)；和3)第2次就診后8-14天的一次隨訪就診(第3次就診)。在第2次就診時施用單一劑量的GLP-1/FDKP吸入粉末。評價五劑GLP-1/FDKP 吸入粉末(0. 05,0. 45,0. 75、1. 05 和 1. 5mg 的 GLP-1)。為了適應所有劑量，將配制好的GLP-1/FDKP與含有顆粒不含活性劑的FDKP吸入粉末混合。將含有IOmg由GLP-1/FDKP吸入粉末(15%重量比重量的GLP-1/FDKP)組成的干粉的單劑藥筒原樣使用或與適量FDKP吸入粉末混合，用于獲得期望的GLP-I劑量(0. 05mg、0. 45mg、 0. 75mg、l. 05mg和1. 5mg)。在每組4個受試者的2組中評價前2個較低劑量水平，并在每組6個受試者的3組中評價后3個較高劑量水平。每個受試者僅接受評價的5個劑量水平之一的1個劑量。除了用于GLP-I (活性和總體)和FDKP測量的采血以外，還采樣用于胰高血糖素、葡萄糖、胰島素和C-肽測定。來自這些實驗的結果參照以下的圖和表描述。圖1描繪了肺施用1. 5mg的GLP-I劑量后第5組中的活性GLP-I血漿濃度。數據顯示，GLP-I峰濃度發生于3分鐘處的第一取樣點之前，與靜脈內(IV)推注施用非常相似。一些受試者中的GLP-I血漿濃度大于測定限度500pmol/L。活性GLP-I的峰濃度范圍從約150pmol/L到約500pmol/L。如文獻(Vilsboll等2000)中報道的GLP-I的靜脈內推注施用導致3. 0-5. 0的總GLP-I 活性GLP-I比例，與之相比，該研究第5組中為1. 5的比例。在可比較的活性濃度下，靜脈內施用后代謝產物峰值與肺施用相比為8-9倍，表明肺遞送導致快速遞送和更少的GLP-I降解。表1.
權利要求
對有需要的患者提供活性劑的方法，所述方法包括選擇在所述患者中會降解的活性劑，其中所述活性劑的有效性被所述降解降低；將所述活性劑與二酮哌嗪結合，產生適用于肺吸入的藥物組合物；和對所述患者提供所述藥物組合物。
2.權利要求1的方法，其中所述降解發生在靜脈血循環中、外周組織中、胃腸系統中或肝中。
3.權利要求1的方法，其中所述二酮哌嗪是2，5-二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪或其可藥用鹽；其中X選自琥珀酰基、戊二酰基、馬來酰基和延胡索酰基。
4.權利要求1的方法，其中所述藥物組合物是可吸入的干粉配制物。
5.權利要求4的方法，其中所述可吸入的干粉配制物還包含可藥用載劑或賦形劑。
6.權利要求4的方法，其中使用干粉吸入系統，通過肺吸入向所述患者提供所述可吸入的干粉配制物。
7.權利要求1的方法，其中所述活性劑是蛋白質、肽或其類似物。
8.權利要求1的方法，其中所述活性劑是內分泌激素或其類似物。
9.權利要求8的方法，其中所述內分泌激素是與糖尿病、高血糖和/或肥胖癥相關的激ο
10.權利要求9的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
11.治療疾病的方法，所述方法包括選擇正在治療下述病癥的患者或患有下述病癥的患者，所述病癥可以通過不穩定的活性劑治療；提供下述組合物，所述組合物包含與二酮哌嗪結合的所述不穩定的活性劑；和通過肺吸入將所述組合物施用給所述患者；從而治療所述疾病或病癥。
12.權利要求11的方法，其中所述二酮哌嗪是2，5_二酮-3，6-二(4-X-氨基丁基)哌嗪或其可藥用鹽；其中X選自琥珀酰基、戊二酰基、馬來酰基和延胡索酰基。
13.權利要求11的方法，其中所述組合物是可吸入的干粉配制物。
14.權利要求13的方法，其中所述可吸入的干粉配制物還包含可藥用的載劑或賦形劑。
15.權利要求11的方法，其中所述活性劑是肽或蛋白質或其類似物。
16.權利要求11的方法，其中所述活性劑是內分泌激素或其類似物。
17.權利要求16的方法，其中所述內分泌激素是與糖尿病、高血糖和/或肥胖癥相關的激素。
18.權利要求17的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。
19.權利要求11的方法，其中對所述患者施用所述組合物的步驟包括使用包含藥筒的干粉吸入器將所述組合物肺施用。
全文摘要
本文公開了向哺乳動物循環系統中引入生理學活性劑的方法。所述方法利用快速藥物遞送系統，所述系統防止被施用給需要治療的患者的活性劑失活或降解。具體地，所述藥物遞送系統針對肺藥物遞送(例如通過吸入)而設計，用于將活性劑例如蛋白質和肽以治療有效的的方式遞送至肺循環，避免活性劑在達到目標位點之前在外周系統和血管系統中降解。
文檔編號A61K9/14GK101969928SQ200880122681
公開日2011年2月9日申請日期2008年10月24日優先權日2007年10月24日
發明者唐納德·科斯特洛, 安德里亞·勒龍-貝, 彼得·理查森, 羅伯特·A·鮑格曼申請人:曼金德公司

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