手術(shù)前處理的制作方法

專利名稱：手術(shù)前處理的制作方法
手術(shù)前處理相關(guān)申請的參考本申請要求美國臨時專利申請序列號61/015，912的優(yōu)先權(quán)，將其內(nèi)容結(jié)合于此
以供參考。
背景技術(shù)：
當(dāng)患者經(jīng)受外科手術(shù)時，恢復(fù)期經(jīng)常比外科手術(shù)本身更痛苦和復(fù)雜。許多因素影 響愈合過程，諸如患者的年齡和身體狀況、或者在外科手術(shù)過程中和之后出血和/或青腫 (撞傷)的量。雖然諸如患者的年齡和身體狀況的因素?zé)o法改變，但是尋找一種減少外科手 術(shù)的部位周圍出血和/或青腫的方式將是有益的。已經(jīng)報道，在經(jīng)受用于原發(fā)性近視/近視散光或遠(yuǎn)視散光的LASIK手術(shù)之前接受 預(yù)防劑量的溴莫尼定(brimonidine)的患者很少發(fā)生結(jié)膜下出血以及較少的充血。參見 Norden，"Effect ofprophylactic brimonidine on bleeding complications and flap adherenceafter laser in situ keratomileusis，，，J Refract Surg.2002 Jul-Aug ； 18(4) :468-71。當(dāng)結(jié)膜內(nèi)的血管破裂或破損時，發(fā)生結(jié)膜下出血。破裂或破損的血管使血 液滲入結(jié)膜與鞏膜之間的空間內(nèi)。血液可以在眼睛的白色部分中明顯看到。溴莫尼定是已知的α 2腎上腺素受體激動劑。然而，α 2腎上腺素受體激動劑的 效應(yīng)在本領(lǐng)域中是非常難以預(yù)測的。例如，在一些組織中α2腎上腺素受體激動劑可能會 引起血管舒張，在另一些組織中可能會引起血管收縮，或者根本不具有效應(yīng)。已知，水溶液(0. 15%和0. 20% )形式的酒石酸溴莫尼定用于眼科應(yīng)用已有多年。 其由 Allergan 以 ALPH AG AN P 出售。然而，在皮膚上使用溴莫尼定相對較新。最近已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，酒石酸溴莫尼定也可用 于治療由紅斑痤瘡引起的紅斑。包含酒石酸溴莫尼定的霜劑和凝膠已披露在以下美國專 利申請中屬于DeJovin等人的美國序列第10/853，585號(現(xiàn)在為美國專利第7，439，241 號)；屬于Scherer的美國序列第10/626，037號；以及屬于Shanler等人的美國序列第 10/763，807 號。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種用于減少待計劃進(jìn)行外科手術(shù)(諸如外科切開術(shù)或激光手術(shù))的 患者體內(nèi)術(shù)后出血和/或青腫的方法。該方法包括在進(jìn)行外科手術(shù)之前，將包括有效量的 溴莫尼定或其藥用鹽的藥物組合物局部施加至患者的皮膚區(qū)域，在該區(qū)域中將計劃進(jìn)行引 起出血和/或青腫的外科手術(shù)。在一個實施方式中，在外科手術(shù)之前至少10分鐘，并且不多于120分鐘施加該藥 物組合物。在另一個實施方式中，在外科手術(shù)前至少15分鐘，并且不多于60分鐘施加該藥 物組合物。該藥物組合物包括選自由霜劑、凝膠、乳劑(乳狀液)、和軟膏劑(膏劑)、溶液、以 及預(yù)先加有藥品的繃帶(預(yù)含藥繃帶，pre-medicated bandage)組成的組中的藥物載體。該藥物組合物優(yōu)選是凝膠或霜劑。在凝膠或霜劑組合物中，溴莫尼定或其藥用鹽以按重量 計約0. 至按重量計約10%的量存在。本發(fā)明的另一個方面涉及一種用于減少已進(jìn)行外科手術(shù)(例如，外科切開術(shù)或激 光手術(shù))的患者體內(nèi)出血和/或青腫的方法。該方法包括將包括有效量的溴莫尼定或其藥 用鹽的藥物組合物局部地施加至已進(jìn)行外科手術(shù)的患者的皮膚區(qū)域。該藥物組合物包括選自由霜劑、凝膠、乳劑、和軟膏劑、溶液、以及預(yù)先加有藥品的 繃帶組成的組中的藥物載體。該藥物組合物優(yōu)選是凝膠或霜劑。在凝膠或霜劑組合物中， 溴莫尼定或其藥用鹽以按重量計約0. 至按重量計約的量存在于霜劑或凝膠中。在一個優(yōu)選的實施方式中，在外科手術(shù)后立即施加該藥物組合物。
具體實施例方式在外科手術(shù)前，將該藥物組合物局部施加至皮膚足夠長的時間以減少出血和/或 青腫。在一個優(yōu)選的實施方式中，在外科手術(shù)前至少10分鐘，更優(yōu)選地在外科手術(shù)前至少 15分鐘，并且最優(yōu)選地在外科手術(shù)前至少30分鐘施加該藥物組合物。優(yōu)選在外科手術(shù)前不 超過約60分鐘，并且最優(yōu)選在外科手術(shù)前不超過約120分鐘施加該藥物組合物。將該藥物組合物局部施加至將計劃進(jìn)行切開術(shù)或手術(shù)的皮膚區(qū)域以及皮膚的周 圍區(qū)域。切開術(shù)或手術(shù)可以在身體的任何區(qū)域諸如頭部、胸部、手臂、腿、腹部等上進(jìn)行。例 如，可以在患者的臉部上進(jìn)行手術(shù)。施加該藥物組合物的皮膚區(qū)域是任何將有助于減少外科手術(shù)后出血和/或青腫 的皮膚區(qū)域。例如，可在將進(jìn)行切開術(shù)的部位上以及將進(jìn)行切開術(shù)的部位周圍3英寸半徑 上施加該藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以以本領(lǐng)域中已知的任何常規(guī)方式來局部地施加。例如， 可通過棉藥簽(棉拭子)或涂棒、或者通過簡單地用戴手套的手指將本發(fā)明的劑型(配方) 涂敷(鋪展)在受影響的區(qū)域上來施加該組合物。組合物還可以使用已用該藥物組合物預(yù)先加藥的繃帶或者浸泡在該藥物組合物 的溶液中的繃帶施加?？噹Э梢员Ａ粼谄つw上足夠量的時間，使得在外科手術(shù)后減少出血 和/或青腫。例如，繃帶可以保留在皮膚上最少約10分鐘，更優(yōu)選地約15分鐘。繃帶還可 以保留在皮膚上最多約90分鐘，并且更優(yōu)選地約30分鐘。施加至受影響的皮膚區(qū)域的本發(fā)明的局部劑型的量是任何足以減少外科手術(shù)后 出血和/或青腫的量。例如，所施加的局部劑型的最小量可以為約0. 0001g/cm2皮膚表面 積，更優(yōu)選地約0. 001g/cm2皮膚表面積。所施加的局部劑型的最大量可以為約0. 01g/cm2 皮膚表面積，更優(yōu)選地約0. 007g/cm2皮膚表面積，并且最優(yōu)選約0. 003g/cm2皮膚表面積。外科手術(shù)是任何引起出血和/或青腫的操作。外科手術(shù)包括例如外科切開術(shù)和激 光手術(shù)。外科切開術(shù)涉及利用諸如手術(shù)刀、刀、剃刀、注射器、激光等器械刺破皮膚。激光手 術(shù)利用可切割或汽化皮膚組織和血管的頻率的電磁輻射來進(jìn)行?？稍谌魏我鸪鲅?或青腫的外科手術(shù)前使用該方法?？稍谡问中g(shù)和操作， 例如激光磨削術(shù)、痣或斑點去除術(shù)、Botox(肉毒桿素)注射、隆胸術(shù)、腹部整形術(shù)(抽脂 術(shù))、面部除皺術(shù)(面部拉皮整容手術(shù))、鼻成形術(shù)、吸脂等之前使用該方法。還可以在非整 容手術(shù)和操作，例如胃旁路術(shù)、闌尾切除術(shù)、剖腹產(chǎn)(C-section)、膽囊切除術(shù)、血管成形術(shù)、開心臟術(shù)、腎移植、腦手術(shù)等之前使用該方法。在另一種應(yīng)用中，可以在剃須(剃毛)之前將本發(fā)明的藥物組合物施加至人的皮 膚。該藥物組合物可在剃須前的任何時間施加，以有效的用于防止由剃刀引起的出血和/ 或青腫。例如，可在剃須前至少15分鐘施加該藥物組合物。該藥物組合物可以施加至任何剃須的皮膚區(qū)域，例如臉部和腿。在剃須前施加該 藥物組合物將顯著減少(否則消除)由剃刀引起的割傷或切口的出血和青腫。藥物組合物該藥物組合物包括溴莫尼定，即5-溴-6- (2-咪唑烷亞胺基)喹喔啉(5-bromo-6 -(2-imidazolidinylideneamino) quinoxaline)或其藥用鹽。藥用鹽包括那些對于在患者中局部使用來說安全并且具有期望的生物學(xué)活性的 鹽。藥用的酸加成鹽包括在溴莫尼定中存在的堿性基團(tuán)的鹽。藥用的酸加成鹽包括但不 限于氯化物、溴化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸 鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽 (gentisinate)、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸 鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和樸酸鹽(即，1，1’ -亞甲基-二 - (2-羥 基-3-萘甲酸鹽))。關(guān)于藥用鹽的綜述參見BERGEET AL. ,66 J. PHARM. SCI. 1-19(1997), 將其結(jié)合于此以供參考。溴莫尼定的優(yōu)選藥用鹽是酒石酸溴莫尼定。其結(jié)構(gòu)在下面示出
ΓΛ
^OQH
H*
HO〒一H COOH酒石酸溴莫尼定本發(fā)明的藥物組合物包含當(dāng)在手術(shù)前施加時可減少出血和/或青腫的治療有效 量的溴莫尼定或其藥用鹽。溴莫尼定或其藥用鹽的實際有效量將根據(jù)例如特定的給藥部 位、給藥方法、該組合物與皮膚接觸的時間長度以及正治療的受治療者(例如，年齡、性別、 皮膚類型等)而變化。這樣的有效量可以由內(nèi)科醫(yī)師和臨床醫(yī)師在臨床前試驗和臨床試驗 中，并且在手術(shù)前由外科醫(yī)生容易地確定。例如，本發(fā)明的藥物組合物可以包含按重量計約0. 01 %，更優(yōu)選按重量計約 0. 10%，并且最優(yōu)選按重量計約0. 17%的最小量的溴莫尼定或其藥用鹽。本發(fā)明的藥物組 合物可以包含按重量計約10%，更優(yōu)選按重量計約5%，更優(yōu)選按重量計約1%，并且最優(yōu) 選按重量計約0. 19%的最大量的溴莫尼定或其藥用鹽。該藥物組合物還包括藥用局部載體。藥用局部載體是任何可以施加至皮膚表面以 用于局部、皮膚、皮內(nèi)或經(jīng)皮遞送藥物或藥劑的藥用劑型。藥用局部載體與本發(fā)明的化合物
5的組合稱為本發(fā)明的局部劑型。本發(fā)明的局部劑型通過將本發(fā)明的化合物與局部載體按照 本領(lǐng)域中熟知的方法進(jìn)行混合而制備，例如，由標(biāo)準(zhǔn)參考教材中提供的方法如REMINGTON THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY 1577-1591，1672-1673，866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) ；Ghosh, Τ. K. ；et al. TRANSDERMAL AND TOPICALDRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)，將二者均結(jié)合于此以供參考。藥用局部載體可用于局部遞送本發(fā)明的化合物的局部載體可以是本領(lǐng)域中已知用于局部給予 藥物的任何載體，例如但不限于藥用溶劑，諸如多元醇或水；乳劑(水包油或油包水乳劑) 如霜劑或洗液；微型乳劑(微劑)；凝膠；軟膏劑；脂質(zhì)體；粉末；以及水溶液或懸浮液，如標(biāo) 準(zhǔn)眼科制劑。用作局部載體的乳劑、凝膠和軟膏劑在一個優(yōu)選的實施方式中，用來遞送本發(fā)明的化合物的局部載體是乳劑、凝膠、或 軟膏劑。乳劑如霜劑和洗液是用于本發(fā)明中的合適的局部劑型。乳劑是包括至少兩種不混 溶相的分散體系，一種相以0. 1 μ m至100 μ m的直徑范圍的液滴分散在另一種相中。通常包 含乳化劑以改善穩(wěn)定性。當(dāng)水是分散相并且油是分散介質(zhì)時，該乳劑稱為油包水乳劑。當(dāng) 油作為液滴分散在整個水相中時，該乳劑稱為水包油乳劑?？梢允褂萌閯┤缢獎┖拖匆鹤?為局部載體，并且它們的制備披露在REMINGTON :THE SCIENCE AND PRACTICEOF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)中，將其結(jié)合于此以供參考。在另一個實施方式中，藥用載體是凝膠。凝膠是半固態(tài)體系，該體系包含被液體 滲透的小無機(jī)顆?；虼笥袡C(jī)分子的懸浮液。當(dāng)凝膠塊包括小的離散無機(jī)顆粒的網(wǎng)絡(luò)時， 其歸類為兩相凝膠。單相凝膠由均勻分布在整個液體中的有機(jī)大分子組成，使得在分散 的大分子與液體之間不存在明顯的邊界。用于本發(fā)明中的合適的凝膠可以為兩相或單 相體系。合適的凝膠的實例披露在REMINGTON :THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)中，其中凝膠的描述結(jié)合于此以供參 考。用于本發(fā)明中的其它合適的凝膠披露在美國專利第6，387，383號(2002年5月14日 公布)；美國專利第6，517，847號(2003年2月11日公布)以及美國專利第6，468，989號 (2002年10月22日公布)，其中凝膠的描述結(jié)合于此以供參考?？梢允褂玫哪z凝劑包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些，諸如化妝品行業(yè)和制藥行業(yè) 中經(jīng)常使用的親水和水醇膠凝劑。優(yōu)選地，親水或水醇膠凝劑包括“CARBOPOL ’’ (B. F. Goodrich, Cleveland, Ohio)、“ ΗΥΡΑΝ “ (Kingston Technologies, Dayton, N. J. )、" NATROSOL “ (Aqualon, Wilmington, Del. )、“ KLUCEL " (Aqualon, Wilmington, Del.)、或"STABILEZE ，，(ISP Technologies, Wayne, N. J.)。"CARBOPOL ’’是許多交聯(lián)丙烯酸聚合物中的一種，該聚合物給予通用名 carbomer (卡波姆)。“ Carbomer ”是用于可分散在水中但不溶于水的各種聚合酸的USP名 稱。當(dāng)用堿中和酸分散體時，形成了透明穩(wěn)定的凝膠。優(yōu)選的carbomer是Carbomer 934P， 因為其在生理上是惰性的并且不是原發(fā)性刺激劑或敏化劑。其他carbomer包括910、940、 941 和 1342。Carbomer溶解在水中，并且一旦用腐蝕性物質(zhì)諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙醇胺 或其它胺性堿中和就形成透明或稍微混濁的凝膠。"KLUCEL ”是一種分散在水中，并且一旦完全水合就形成均勻的凝膠的纖維素聚合物。其它優(yōu)選的膠凝劑包括羥乙基纖維 素、纖維素膠、MVE/MA癸二烯交聯(lián)聚合物、PVM/MA共聚物、或它們的組合。在一個優(yōu)選的實施方式中，組合物中膠凝劑的最小量是約0.5%，更優(yōu)選地約 0. 75%，并且最優(yōu)選地約1%。在另一個優(yōu)選的實施方式中，組合物中膠凝劑的最大量是約2%，更優(yōu)選地約 1.75%，并且最優(yōu)選地約1.5%。在另一個優(yōu)選的實施方式中，用來遞送本發(fā)明的化合物的局部載體是軟膏劑。軟 膏劑是包含(即使有的話)很少水的油質(zhì)半固體。優(yōu)選地，軟膏劑是基于碳水化合物的， 例如蠟、凡士林或膠化礦物油。用于本發(fā)明中的合適的軟膏劑在本領(lǐng)域中是眾所周知的， 并且披露在 REMINGTON THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)中，將其結(jié)合于此以供參考。用堿諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀來調(diào)節(jié)藥用載體的pH。當(dāng)載體被稀釋10倍時，該 載體的最小PH為約5、優(yōu)選5. 5、并且最優(yōu)選6. 2。當(dāng)載體被稀釋10倍時，該載體的最大pH 為約7. 5、優(yōu)選7、并且最優(yōu)選6. 8。上文給出的pH值是如果該組合物用水稀釋10倍時出現(xiàn)的那些pH值。為了獲得 PH值，無需將該組合物稀釋10倍，在實踐中，該組合物可稀釋任何允許pH可被測量的值。 例如，該組合物可以稀釋約5至約20倍。pH將隨著稀釋因子而稍微變化。本發(fā)明的含水局部劑型在另一個實施方式中，用于本發(fā)明的局部劑型中的局部載體是水溶液或懸浮液， 優(yōu)選水溶液。熟知的眼用溶液和懸浮液是用于本發(fā)明中的合適的局部載體。用于本發(fā) 明中的合適的含水局部劑型披露在REMINGTON :THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)中，將其結(jié)合于此以供參考。其它合適 的含水局部載體體系披露在美國專利第5，424，078號(1995年6月13日公布)；美國專利 第5，736，165號(1998年4月7日公布)；美國專利第6，194，415號(2001年2月27日公 布)；美國專利第6，248，741號(2001年6月19日公布)；美國專利第6，465，464號(2002 年10月15日公布)中，其中含水局部載體體系的描述結(jié)合于此以供參考。本發(fā)明的含水局部劑型的pH優(yōu)選在約6至約8，更優(yōu)選地約6. 3至約6. 5的范圍 內(nèi)。為了穩(wěn)定PH，優(yōu)選地，包括有效量的緩沖液(緩沖劑)。在一個實施方式中，緩沖劑以 該劑型的重量約0.05%至約的量存在于含水局部劑型中。如果需要，可以使用酸或堿 來調(diào)節(jié)pH。下面列出了合適的緩沖劑。在本發(fā)明的含水局部劑型中可以包括張性調(diào)節(jié)劑。合適的張性調(diào)節(jié)劑的實例包括 但不限于氯化鈉、氯化鉀、甘露醇、右旋糖、甘油、以及丙二醇。張性劑的量可隨著該劑型的 期望性能而廣泛變化。在一個實施方式中，該張性調(diào)節(jié)劑以該劑型的重量的約0. 5%至約 0. 9 %的量存在于含水局部劑型中。優(yōu)選地，本發(fā)明的含水局部劑型具有在約15cps至約25cps范圍內(nèi)的粘度。本發(fā) 明的水溶液的粘度可通過添加粘度調(diào)節(jié)劑，例如但不限于聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮(聚維 酮)、羥丙基甲基纖維素、泊洛沙姆、羧甲基纖維素、或羥乙基纖維素來調(diào)節(jié)。在一個優(yōu)選的實施方式中，本發(fā)明的含水局部劑型是包括防腐劑如苯扎氯銨(氯 化苯甲烴銨)或二氧化氯、粘度調(diào)節(jié)劑如聚乙烯醇以及緩沖體系如檸檬酸鈉和檸檬酸的等張鹽。賦形劑本發(fā)明的組合物可以包括藥用賦形劑，該藥用賦形劑包括但不限于保護(hù)劑、吸 附齊 、緩和劑、潤膚劑、防腐劑、抗氧化劑、保濕劑(保濕液)、緩沖劑、增溶劑、皮膚滲透劑 和表面活性劑。藥用賦形劑列在 REMINGTON :THE SCIENCE AND PRACTICE OFPHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995 ；Ghosh, T. K. ；et al. TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERYSYSTEMS(1997)中，其中賦形劑的描述結(jié)合于此以供參考。合適的保護(hù)劑和/或美容劑、以及吸附劑包括但不限于爽身粉、硬脂酸鋅、火棉 膠、二甲硅油、硅酮、碳酸鋅、蘆薈凝膠和其它蘆薈產(chǎn)品、維他命E油、尿囊素、凡士林、二氧 化鈦、以及氧化鋅。優(yōu)選的保護(hù)劑是二氧化鈦。在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物中美容劑的最小量為約0.01%，更優(yōu)選約 0. 025 %，并且最優(yōu)選約0.05%。在另一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物中美容劑的最大量為約0. 15%，更優(yōu)選約 0.1%,并且最優(yōu)選約0. 075%。合適的緩和劑包括但不限于苯偶姻(安息香)、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素 以及聚乙烯醇。合適的潤膚劑包括但不限于動物和植物脂肪和油類、肉豆蔻醇、明礬、和醋酸鋁。合適的防腐劑包括但不限于季銨鹽如苯扎氯銨、芐索氯銨、西曲溴銨、地喹氯銨和 西吡氯銨(氯化十六烷基吡啶鐺)；汞制劑(含汞劑)如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞；含醇 劑，例如氯代丁醇、苯乙醇和苯甲醇；對羥基苯甲酸酯類如對羥基苯甲酸甲酯(羥苯甲酯)、 對羥基苯甲酸乙酯(羥苯乙酯)、對羥基苯甲酸丙酯(羥苯丙酯)和對羥基苯甲酸丁酯(羥 苯丁酯)；抗菌酯，例如對羥基苯甲酸的酯類；以及其它抗微生物劑如氯己定、氯甲酚、苯甲 酸、多粘菌素和苯氧乙醇。優(yōu)選的防腐劑是對羥基苯甲酸甲酯和苯氧乙醇。在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物中防腐劑的最小量為約0. 1%，更優(yōu)選約 0.2%，并且最優(yōu)選約0.3%。在另一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物中防腐劑的最大量為約1%，更優(yōu)選約 0. 75%，并且最優(yōu)選約0.5%。合適的抗氧化劑包括但不限于抗壞血酸及其酯、亞硫酸氫鈉、丁基化羥基甲苯、丁 基化羥基茴香醚、生育酚以及螯合劑如EDTA和檸檬酸。合適的保濕劑包括但不限于甘油、山梨醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。優(yōu)選的保濕 劑是甘油。在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物中保濕劑的最小量為約2%，更優(yōu)選約 3.5%，并且最優(yōu)選約4.5%。在另一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物中保濕劑的最大量為約10%，更優(yōu)選約 8%，并且最優(yōu)選約6%。用于本發(fā)明中的合適的緩沖劑包括但不限于醋酸鹽緩沖液、檸檬酸鹽緩沖液、磷 酸鹽緩沖液、乳酸緩沖液和硼酸鹽緩沖液。合適的增溶劑包括但不限于氯化季胺鹽、環(huán)糊精、苯酸芐酯、卵磷脂和聚山梨酯。合適的皮膚滲透劑包括但不限于乙醇、異丙醇、辛苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇
8400、丙二醇、N-癸甲基亞砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸甲酯、甘油單油酸酯 和丙二醇單油酸酯)；以及N-甲基吡咯烷酮。優(yōu)選的皮膚滲透劑是丙二醇。在一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物中皮膚滲透劑的最小量為約2%，更優(yōu)選約 3.5%，并且最優(yōu)選約4.5%。在另一個優(yōu)選的實施方式中，該組合物中皮膚滲透劑的最大量為約10%，更優(yōu)選 約8%，并且最優(yōu)選約6%。藥物添加劑本發(fā)明的局部劑型可以包括溴莫尼定作為僅有的活性成分，或者可以包括其它活 性成分。其它活性成分的實例包括但不限于局部皮質(zhì)類固醇和其它抗炎劑如倍他米松、雙 氟拉松、安西奈德、氟輕松、莫米松、氫化可的松、潑尼松和去炎松；局部麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥，如 樟腦、薄荷醇、利多卡因、和地布卡因、以及普莫卡因(丙嗎/卡因)；抗真菌藥，如環(huán)吡司 (環(huán)吡酮)、氯二甲酚、三醋汀(三醋精)、硫康唑、制霉菌素、十一碳烯酸、托萘酯、咪康唑、克 霉唑、奧昔康唑、灰黃霉素、益康唑、酮康唑和兩性霉素B ；抗生素和抗感染藥，如莫匹羅星、 紅霉素、克林霉素、慶大霉素、多粘菌素、桿菌肽和磺胺嘧啶銀；以及消毒劑，如碘酒、聚烯吡 酮碘(聚維酮碘)、苯扎氯銨、苯甲酸、氯己定、呋喃西林、過氧化苯甲酰、過氧化氫、六氯酚、 苯酚、間苯二酚和西吡氯銨。本發(fā)明的另一方面涉及一種用于減少進(jìn)行外科手術(shù)的患者體內(nèi)出血和/或青腫 的方法。該方法涉及將包括有效量的溴莫尼定或其藥用鹽的藥物組合物局部施加至實施外 科手術(shù)的患者的皮膚區(qū)域。藥物組合物以及施加方法(包括例如劑量、載體等)如上文所述。該藥物組合物 可在手術(shù)后盡可能快的局部施加至外科手術(shù)的部位。在一個優(yōu)選的實施方式中，在外科手 術(shù)后立即施加該藥物組合物。本發(fā)明的方法可以在外科手術(shù)前和/或后使用，作為減少由外科手術(shù)引起的出血 和/或青腫的必要步驟。實施例為了說明和描述本發(fā)明當(dāng)前的最佳模式，下面闡述了實施例。本發(fā)明的范圍不以 任何方式受此處所述實施例的限制。實施例1溴莫尼定(5-溴喹喔啉-6-基)_(4，5- 二氫-IH-咪嗶基)胺的合成向6-氨基-5-溴喹喔啉氫溴酸鹽(IOg)在蒸餾水(153ml)中的攪拌溶液中加入 硫光氣(3ml)。將該溶液在室溫下攪拌2小時，并且通過過濾來收集所得到的沉淀物，用水 洗滌，并干燥以獲得5-溴-6-異硫氰酸(異硫氰酸根合)-喹喔啉。將5-溴-6-異硫氰酸-喹喔啉(3. 5g)直接溶解在苯(400ml)中，并逐滴加入到 乙二胺(15g)在苯(50ml)中的很好攪拌的溶液中。在約2小時期間，析出作為下層的油。 倒出上面的苯層，并用二乙醚洗滌油，然后溶解在甲醇(500ml)中?；亓骷状既芤褐钡搅?化氫形成停止。將甲醇溶液在真空中濃縮至大約IOOml的體積，之后沉淀出黃色固體。通 過過濾來收集沉淀，并從甲醇中再結(jié)晶以獲得(5-溴喹喔啉-6-基)_(4，5- 二氫-IH-咪 唑-2-基)胺熔點250-251 °C。實施例2
9
酒石酸、遼草原穿5-、遼-6-(2-瞇卩半烷亞胺某)喹卩屋啉L-酒石酸鹽的合成溴莫尼定的酒石酸鹽可通過將(L)_(+)酒石酸加入到溴莫尼定在含水甲醇中的 溶液中而合成。酒石酸溴莫尼定將析出溶液。實施例3凝膠劑型 實施例4霜劑劑型 實施例5^h Botox灃射前施加酒石酸、遼H原穿霜劑患者計劃在眉毛之間的前額部分接受Botox注射，以減少皺眉線。在Botox注射 前10分鐘，利用棉涂棒將霜劑劑型中的0. 18%酒石酸溴莫尼定施加至眉毛之間的面部皮 膚。實施例6
_5] 刪赫尼·力口麵膽月夫剃須前15分鐘，將凝膠劑型的0. 10%酒石酸溴莫尼定施加至將剃須的人面部皮 膚。如果當(dāng)他剃須時割傷了他自己，則該酒石酸溴莫尼定劑型將防止過多的出血。實施例7&患、雜_翻穌■昔gj]〒■動口·尼宕在經(jīng)歷闌尾切除術(shù)前30分鐘，將浸泡在0. 25%溴莫尼定的溶液中的繃帶施加至 將進(jìn)行切口的皮膚區(qū)域。在進(jìn)行切口前不久去除繃帶。施加溴莫尼定將顯著減少外科手術(shù) 后的出血和青腫。實施例8隱面翻敝__■力尼雜·
11
在另一個實例中，患者在接受闌尾切除術(shù)后處于恢復(fù)期?？蓪?.40%的酒石酸溴 莫尼定霜劑施加至實施外科手術(shù)的區(qū)域。
權(quán)利要求
一種用于減少計劃進(jìn)行外科手術(shù)的患者體內(nèi)術(shù)后出血和/或青腫的方法，所述方法包括在進(jìn)行所述外科手術(shù)前，將包括有效量的溴莫尼定或其藥用鹽的藥物組合物局部施加至患者的皮膚區(qū)域，在所述皮膚區(qū)域中計劃進(jìn)行引起出血和/或青腫的外科手術(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述外科手術(shù)是外科切開術(shù)或激光手術(shù)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述外科手術(shù)前至少10分鐘，并且不多于120 分鐘施加所述藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，在所述外科手術(shù)前至少15分鐘，并且不多于60 分鐘施加所述藥物組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述藥物組合物包括選自由霜劑、凝膠、乳劑、和 軟膏劑、溶液、以及預(yù)先加有藥品的繃帶組成的組中的藥物載體。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，所述藥物組合物是凝膠或霜劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，所述溴莫尼定或其藥用鹽以按重量計約0.至 按重量計約10%的量存在于所述霜劑或凝膠中。
8.一種用于減少已進(jìn)行外科手術(shù)的患者體內(nèi)出血和/或青腫的方法，所述方法包括將 包括有效量的溴莫尼定或其藥用鹽的藥物組合物局部施加至已進(jìn)行所述外科手術(shù)的患者 的皮膚區(qū)域。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述外科手術(shù)是外科切開術(shù)或激光手術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述藥物組合物包括選自由霜劑、凝膠、乳劑、 和軟膏劑、溶液、以及預(yù)先加有藥品的繃帶組成的組中的藥物載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述藥物組合物是凝膠或霜劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述溴莫尼定或其藥用鹽以按重量計約0.1% 至按重量計約的量存在于所述霜劑或凝膠中。
13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，在所述外科手術(shù)后立即施加所述藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于減少計劃進(jìn)行外科手術(shù)的患者和已進(jìn)行外科手術(shù)的患者體內(nèi)術(shù)后出血和/或青腫的方法。該方法涉及在進(jìn)行外科手術(shù)前和/或在外科手術(shù)后，將包括有效量的溴莫尼定或其藥用鹽的藥物組合物局部施加至將進(jìn)行外科手術(shù)或者已進(jìn)行外科手術(shù)的患者的皮膚區(qū)域和皮膚的周圍區(qū)域。
文檔編號A61K31/50GK101902913SQ200880122193
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者杰克·A·德約文 申請人:戈德瑪實驗室有限公司