采用亞臨界流體的方法與裝置的制作方法

專利名稱：采用亞臨界流體的方法與裝置的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于從溶液中批量生產具有預定尺寸和/或預定形態的微粒的 方法，該方法包括i)將所述溶液與一種流體在噴射噴嘴內混合，ii)迫使該混合物通過該 噴嘴的噴霧出口以噴射方式離開噴嘴，以及iii)從該混合物中分離和收集所述微粒。在噴 嘴處混合后進行成核和微粒形成。本發明還涉及a) —種用于控制在前段所述的方法中生產的微粒的尺寸和形態學 特征的方法，b) 一種裝置，能被用于本發明所述的方法，以及c)藥理學制劑(組分)，其中 含有根據本發明所述方法所生產的微粒形式。所形成的微粒通常可用于體內的成分，但也可用于其他用途。術語“已控制(controlled)”和“控制中(controlling) ”主要是指在該批次生產 的微粒在預設的尺寸范圍內，例如，平均微粒尺寸，微粒尺寸分布等，以及關于形態學的微 粒間均勻性(也就是，個別微粒的晶體特性，例如，非晶形和/或結晶性質的程度)。在本說明書中引用的所有專利申請和已授權的專利都以它們的整體并入作為參 考。
背景技術：
不同的裝置都包括噴嘴，可采用的噴嘴例如在以下專利中所描述的產品美國專 利第5，851，453號(W0 9501221)，美國專利第6，063，188號與美國專利申請第2006073087 號(W0 9600610)，美國專利第 6，440，337 號(W0 9836825)，WO 9944733，美國專利第 6，576，262 號(W0 9959710)，美國專利第 7，150，766 號與第 6，860，907 號(W0 0103821)， WO 0115664，美國專利申請第 2007116650 號(W0 05061090)等。也可參見我們的相關國際專利申請“生產微粒的方法與裝置”，申請號PCT/ SE2008/000674,申請日 2008 年 12 月 1 日。超臨界流體強制分散溶液(SEDS技術)是在上面所定義的一種微粒形成技術。超臨界流體的使用已經導致有希望的結果，但主要用于實驗室規模的生產。當擴 大到中試規模，在獲得足夠小(平均尺寸)的微粒和/或具有足夠窄的尺寸分布的微粒方 面已經產生越來越多的問題。用于微粒形成的物質的溶劑通常為水溶劑或非水溶劑，取決于溶解特性和物質的 種類，以便轉變為微粒狀態。關于微粒尺寸和尺寸分布的問題，采用水性溶劑比采用非水性 溶劑所存在的問題更為突出，這是因為初始形成的微粒具有較強的聚集趨向性。對于生物 活性物質，例如大多數蛋白質，需要特定的三維結構來保持活性，以及其他生物聚合物，水 溶劑通常是首選，因為非水溶劑和/或有機溶劑通常會使活性物質變性。典型的噴射噴嘴已含有用于溶液和流體的分離的內部管道。這些管道已經在混合 裝置的上游處結合，或者在該噴嘴的噴霧出口處結合。在一個典型變化中，這些管道的其 中一個管道被放置在其他管道內，至少在接近噴霧出口和/或混合裝置處，例如，圓柱形的 外部管道與內部管道同軸，在兩管道之間的結合角度以及在兩股液流之間的角度基本上是
50°。典型地，該噴嘴已被放置在一個室(微粒收集室)內，在該室中，已形成的微粒從所用 的溶劑和流體分離和收集。微粒的生產率一直偏低。難以擴大主要原因是這樣的事實當 通過增加噴嘴參數(例如，流速、內管道尺寸、微粒形成物質在溶液中的濃度等)以增加產 量時，將會改變微粒大小特征和/或形態。對于許多物質，可用的微粒的平均尺寸和尺寸分 布都是令人不能滿意的，特別是希望將這些微粒用于醫藥用途時。當想要批量生產微粒尺 寸在最低的微米范圍內時，例如，< ΙΟμπι，甚至< 5μπι或者< 3μπι，這些問題已經變成更 為突出。一個有希望的解決方案是在WO 2005061090中提出的噴射噴嘴。在這種噴嘴中， 流體流或與含有物質的溶液流在一個角度β結合，該角度β在30° -150°之間。在最重 要的變化中，其中一種液流(例如，溶液流)在結合點的流動，是與某個方向成圓柱形的，該 方向與該圓柱形液流的軸的方向一致，而其他液流的流動是環形的，以所述圓柱流的軸為 中心直接地徑向向外流出。參見W02005061090的

圖1至圖3。可見，在WO 2005061090中 所示的噴嘴設計將便于增加產量和改善對形態和微粒平均尺寸和尺寸分布的控制。這樣， 它有可能降低微粒的平均尺寸，并批量制備較窄尺寸分布的微粒。盡管這種噴嘴有望獲得 好的結果，但仍然需要改良，以便獲得更高的產量和/或更寬的尺寸范圍的控制，和涵蓋物 質的形態上的更大差異性，以及它們的不同用途。易與水混溶的有機溶劑，如乙醇，已被納入作為在包含微粒形成的物質的溶液中 的一種改性劑，以便從水中提取到流體中，因而促進了成核和微粒形成。例如，參見美國專 利第6，063，188號和美國專利申請第2006073087號(W09600610)。在其他變化中，所述流 體已經處于超臨界狀態并包含以下改性劑·美國專利第7，108, 867號和美國專利申請第2007009604號(W02002058674)描 述了一個過程，其中，微粒形成的物質與一種試劑一起溶解于水，該試劑具有與溫度負相關 的溶解度，且超臨界流體包含一種液體，該液體是既溶于水也溶于超臨界流體的。這個過程 是在該試劑的濁點以上溫度進行的。 美國專利第6，461，642號(W0 0030613)描述了一個過程，其中，在超臨界流體與 含有微粒形成物質的溶液混合之前，在超臨界流體中包含水。也可參見美國專利第5，851，453號(W0 9501221)，以及美國專利第6，063，188號 美國專利申請第2006073087號(W0 9600610)。超臨界流體含有一種溶劑，該溶劑也已被用于修飾預先形成的微粒。參見美國專 利第 6，475，524 號(W0 0030614)。在WO 9501221與WO 9600610中揭示了在一個包括幾個微粒收集室的裝置中循環 超臨界流體和/或執行SEDS過程。這些室是在按一定序列運行的，一室用于收獲，而另一 室被用于啟動，也就是，一種連續的過程。在美國專利申請第20080193518號(先靈葆雅公司)中討論了通過抗溶劑從含有 微粒形成物質的溶液中將物質從溶解狀態沉淀的生產微粒的方法。盡管以超臨界流體可得到好的結果，仍有一些物質在采用上面所述的微粒形成技 術時是不足夠的，關于批量獲得想要的微粒特征方面。人們想要可替代的經濟的可行的能 用于微粒形成物質的方法，但當采用普通認為可行的方法時，仍存在許多問題，需要考慮有 關成本a)流體；b)用于生產微粒的儀器；c)增加產量的容易度，等。
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發明目的首要的目的是提供關于至少一個上述問題的改進，特別是解決關于生產能力和/ 或控制微粒尺寸和/或控制微粒形態的問題。因此，第一個目標是設計一種新的經濟可行的方法，正如在標題為“技術領域”之 下所定義的同類方法。該新方法優選地可應用到一種或多種微粒形成物質，優選地包括至 少一種物質，用于實驗室規模、中試規模和/或大規模生產。當采用超臨界二氧化碳作為流 體時，在微粒的預定和想要的特征上都存在問題。第二個目標是可控地批量生產微粒，每批 的微粒具有以下特征a)平均微粒直徑在彡20 μ m的區間，例如彡10 μ m或< 5 μ m或< 3 μ m或< 2 μ m， 下限為0. 1 μ m或0. 5 μ m，和/或b)微粒尺寸分布為彡80%的微粒在寬度彡30μπι的間隔內，例如，彡20μπι或
<15μπι或< ΙΟμπι或< 5μπι或< 3μπι或< 2μπι。在批量中，該間隔寬度甚至更低，例如
<1 μ m或< 0. 5 μ m，可被設想，優選地批量生產的微粒的平均尺寸< 3 μ m，和/或c)微粒尺寸分布有至少80%的微粒是在寬度< 75%的尺寸間隔內，例如，平均微 粒直徑彡士 50%或彡士 25%。術語“微粒尺寸，，、“微粒尺寸直徑，，和“微粒尺寸分布”在本說明書中是指在給出 的實驗部分(采用來自英國伍斯特郡Malvern儀器有限公司的Mastersizer 2000進行激 光衍射)所獲得的值。對于“平均微粒尺寸”或者“平均微粒直徑”的含義，也可參見實驗 部分。第三個目標是使能夠可控地批量生產微粒，每批微粒具有改良的關于形態特征的 微粒間同質性，例如，結晶類型或非結晶度和/或結晶特征。換言之，該子目標通常是指批 量生產的微粒中有彡50%，例如彡60%或彡70%或彡80%或彡90%或彡95%的每批微粒 具有在非結晶度和結晶特征和/或不同結晶形式之間的相同的平衡。第四個目標是使能夠可控地批量生產微粒，使得用于分離和收集所生產的微粒 的每個室的生產能力或者每個生產裝置(有一個或多個微粒收集室)的生產能力達到 彡0. 5g/h，例如彡1. Og/h或彡2. Og/h或彡5. Og/h或彡10g/h。該子目標包括提供一個 生產裝置，其中，這些間隔是可行的。第五個目標是取得上述兩個或更多目標和/或子目標的結合效果。優選的結合導 致的生產能力如上面所述。附1顯示了本發明所述裝置的一種典型的單噴嘴變化。圖2顯示了一個優選的噴嘴和對應的WO 2005061090的圖1_3。圖3顯示了另一個優選的噴嘴和對應的WO 2005061090的圖5圖4a_b顯示了一個收集室，該室包含兩個或更多的噴射噴嘴。圖4a顯示了從上 面看的收集室，而圖4b給出了該收集室的側視圖。圖5a_b顯示了在同一生產裝置中存在兩個或更多微粒收集室。圖5a顯示了從上 面看的這些收集室，而圖4b給出了這些收集室的側視圖。圖6a_b顯示了一個生產裝置帶有一個噴嘴，基于兩個共軸的內部輸導管(一個管 用于所述流體，另一個管用于所述溶液)，兩個管的合并角度為約0°。
圖7顯示了另一個裝置，該裝置帶有在圖2中所示的噴嘴，還顯示了兩個共軸的內 部輸導管(一個管用于所述流體，另一個管用于所述溶液)，兩個管的合并角度為約0°。在這些附圖中的參考數字包括三位數，第一位數字是指該圖的數字，第二位和第 三位數字是指特定項目。在不同附圖中的相應項目采用相同的第二位和第三位數字。發明詳述本發明人已經認識到，如果在臨界狀態的水被用作第1頁第1段所定義的方法中 時，前述的這些目標至少部分可以完成。進一步已經發現，如果噴嘴具有兩個內部輸導管， 如在本說明書下面所描述的，它們是彼此共軸的話，本發明所述的方法和裝置是有利的。這 些導管的其中一個導管是用于所述流體的，而另一個導管是用于所述溶液的。本發明人也已經認識到，上面所述的這些目標是可以部分完成的，如果所述流體 進入混合(步驟(i))是允許包含一種影響所獲得的微粒的尺寸的試劑，也就是，稱為“構形 劑(make-up agent) ”，更優選的試劑是不會導致流體的分離，或者不會使溶液-流體混合 物分開進入不同相(例如，液體相和流體相)。該構形劑可被引入流體流中，也就是，在流體 流與液體流的混合物的上游位置引入該構形劑。可供引入的典型位置是a)該流體的存儲 罐，位于噴射噴嘴的上游；或者b)在所述儲液罐和噴嘴之間的傳輸導管，包括多個功能件， 這些功能件可以是導管的一部分，或者連接到導管(沿著該導管定位)；或者c)用于在噴 嘴內流體的傳輸導管，也就是，在該導管的入口和步驟(i)的混合位置之間。添加構形劑的 效果是不會導致液體/流體在關于微粒尺寸和/或形態的位置上發生極大的和意想不到 的分離。本發明人也認識到，可能達到足夠放大的生產能力，用于有利潤的大規模的微粒 生產，通過a)增加噴嘴的尺寸，或者諸如流速、濃度等參數；或者b)按次序進行幾個噴嘴 /室的處理。可替代的，更可行的是在所述裝置內通過運行多個噴射噴嘴平行進行噴霧步 驟，至少部分是平行的。換句話說，通過采用一種生產裝置，其中，有(i)兩個或更多噴射噴 嘴，設置在同一收集室內；和/或(ii)兩個或多個收集室，包含一個、兩個或更多噴嘴。本發明的一個主要方面是一種在生產裝置中批量生產物質的微粒的方法，所述微 粒具有預定的尺寸(主要測量其平均微粒直徑和/或尺寸分布)和/或預定的形態。該方 法包括以下的步驟i)在流動條件下，含有已溶解或已分散的物質的溶液流(102、202)與處于亞臨界 狀態特別是處于超臨界狀態的流體流(103、203)在噴射噴嘴(101、201、301)內混合，這兩 種液流的比例是精選的以致能促進在所述混合物內的物質的晶核形成與微粒形成；ii)在步驟(i)中獲得的混合物以噴霧劑(204)的形式通過所述噴嘴(101、201、 301)的噴霧出口 (109,209,309)；以及iii)分離和收集所述微粒。在所述溶液流(102、202)與所述流體流(103、203)的測體積的流速之間的比率， 和/或在所述溶液中的微粒形成的物質的濃度，都是精選的，以促進在混合體中的晶核形 成和微粒形成。噴嘴(10U20U30U40U501)是與微粒收集室(105,405,505)以噴霧連通 的，在步驟(iii)中進行收集。本文中“噴霧連通”是指該噴霧是直接噴入收集室的。本發明的主要特征包括溶劑是液體，而流體是在臨界狀態，以水性液體的形式。 優選的噴嘴包括至少兩個內部輸導管，它們是互相共軸的，分別適用于流體的噴嘴內部傳
8輸和溶液的噴嘴內部傳輸。關于所述溶劑和所述流體和所述共軸導管的更多細節，將在下 面標題為“流體流與溶液流”和“噴射噴嘴”的內容中給出。所述方法的主要特征包括A)附加步驟(iv)進行以下的一系列子步驟a)收集在步驟(iii)中除盡所述物質后的溶 液-流體混合物，b)從所述溶劑中分離所述流體，以及c)將已分離的流體循環(106、206) 進行步驟(b)直至得到所述流體流(103、203)；和/或(ν)提供一種或多種構形劑(107、207)到所述流體流(103、203)，也就是，在所述 混合位置(108)的上游的位置；和/或B)在兩個或更多的分離的噴射噴嘴(401a，b. . . ,501a, b...)中同時進行至少步 驟(i)和(ii)，這些噴嘴屬于相同的生產裝置，在該裝置中，有一個、兩個或更多個微粒收 集室，以噴霧連通所述噴射噴嘴(a)至少兩個噴嘴，以噴霧形式與相同的微粒收集室(405)連通，和/或(b)兩個或更多的微粒收集室(505a, b. · ·)的每個室(505a, b. · ·)包含至少一個 噴嘴(501a，b...)(包含=處于噴霧連通)。本方法通常是在下面描述的生產裝置中進行的。在幾個噴射噴嘴和微粒收集室的 情形下，它們是相同生產裝置的一部分。術語“同時的(simultaneous) ”的含義在下面給
出ο批量生產得到的微粒的平均尺寸、尺寸分布和形態通常是限制在開頭“本發明的 目標”中所給出的范圍。步驟⑴(iii)，可能以一個或多個附加步驟插入到步驟⑴與(ii)之間，和/或 插入到步驟(ii)與(iii)之間。穿過噴嘴(101、201、301)的壓降、在所述溶液中的溶劑的種類、流體的種類、在所 述溶液流與流體流在混合時的各自測體積的流速的比率、在混合時在所述流體中構形劑的 種類等，都是精選的以便有效促進晶核形成和微粒形成，在噴霧出口(109、209、309)得到 預定尺寸和/或形態的微粒。優選地，要么將構形劑與流體流混合，要么將流體流與溶液流 混合，都將導致相分離成液體/流體相，也就是，單相系統是優選的(除了在該過程形成想 要的微粒之外)。本發明的另一個主要方面是一種生產裝置(100)(=設備、生產設備、生產儀器)， 它被用于在第1頁第1段所定義的方法中。該裝置如附圖中所示，包括至少a)噴射噴嘴(101、201、301)，具有帶有流體入口 (111、113、211、213)的內部輸導 管(210或212、310或312)、帶有溶液入口 (111,113,211,213)的溶液輸導管(210或212、 310或312)，和混合裝置(114、214、314)用于在所述內部輸導管(210、212、310、312)的相 互結合的下游混合所述流體與所述溶液，以及噴霧出口(109、209、309)；b)微粒收集室(105)，包含噴霧出口 (109)和分離功能件(115)，用于分離和收 集從所述溶液_流體混合物中生產的微粒；以及c)輸導管(116、216)，在所述噴嘴外部，用于將液體(103,203)輸送到噴嘴(101、 201)的流體入口(111、113、211、213)。在(b)中的術語“包含(containing) ”是指該噴霧是直接進入微粒收集室(105)
9的，也就是，以噴霧方式連通該室。所述生產裝置的主要特征是，它包括a) 一個或多個進液導管，用于將構形劑(107、207)和/或之前在所述過程(方 法)中用過的流體在所述混合裝置(114、214)的上游的某個位置導入到所述流體流(103、 203)，例如，通過入口 /導管(分另Ij 117/139、217/239和118/119,218/219)進入所述過程 的流體流(103,203)和/或b)兩個或更多噴射噴嘴(401a，b. .、501a，b···)，它們中的至少兩個被設置為噴霧 連通i)相同的收集室(405)和/或ii)不同的收集室(505a，b…)，每個室包含至少一個、兩個或更多噴射噴嘴；和/ 或c)循環功能件(118+119+120、218+219)，用于將在所述過程中用過的流體(106、 206)通過至少一個入口(118、218)循環流入所述流體流(103、203)，也就是，在所述混合裝 置(114、214)的上游的某個位置。該循環功能件是首要的有意用于在第1頁第1段所定義的方法的變化中，對于這 個變化，所述流體是非水性的超臨界或臨界有機或無機流體。例如，參見下面有關流體的討 論。如附圖所示，除了上面已提到的流體輸導管(116、216)之外，所述裝置(100)也包 括用于將所述溶液傳輸到噴嘴(101、201)的輸導管(121、221)。這些噴嘴外輸導管的一個 或兩個管能在它們的上游端被連接到用于所述流體或所述溶液(分別為122和123)的存 儲罐。典型地，它們也裝備有用于控制溫度的適當功能件(包括，例如加熱元件(141)和/ 或壓力和流速控制元件(124a，b，c))(包括，例如閥、泵等)，用于支持在收集室(105)和在 該室(105)的上游的流體流(103、203)所需的溫度、流速和/或壓力，例如，支持亞臨界或 超臨界流體和/或所述溶液_流體混合物和/或將要生產的微粒的預定平均尺寸、尺寸分 布和/或形態。存儲罐，例如用于流體(122)，可以是加壓管的形式，也可以是可連接到這樣 的管，如果采用超臨界流體的話。如果有所述的循環功能件(C)，優選地有一個功能件(120)，用于從溶液-流體混 合物中分離流體，也就是，使流體耗盡在溶劑中。如果有這個功能件(120)，通常是以旋風 器的形式。收集室(105)的下游端(出口)和流體分離功能件(120)的上游端是通過一個 輸導管(125)互相連接的，導管(125)通常包含一個背壓調節器(126)，使能夠改變通過噴 霧出口(109)的流速。該流體分離功能件(120)通常包含一個出口導管(127)，導管(127) 帶有閥(128)，使從流體去除的溶劑流出，以及一個出口(129)，供脫離溶劑的流體流出。在 該位置，溶劑是在液相，而流體是在氣相。在適合于流體循環返回所述過程的變化中，流體 分離功能件(120)的流體輸導管(119、219)通常通過一個入口導管(118、218)連接到流體 流(103、203)，也就是，在混合裝置(114、214)的上游位置，正如在本說明書其他內容所討 論的。噴霧噴嘴正如已經提到的噴射噴嘴，其包括出口(109、209、309)，在該出口，可形成噴 霧(噴射)；一個裝置，用于混合(214、314)所述溶液與所述流體；以及內部輸導管(210、
10212、310、312)，用于所述流體和所述溶液。在優選的變化中，該噴嘴還包括一個混合微空腔 (214’ )作為混合裝置(214)的一部分，和/或出口輸導管(230)，引導混合物從混合裝置 (214)流到噴嘴出口(109)。如果既有出口導管(230)，也有混合微空腔(214’)，它們是部 分或全部相同的。在優選的變化中，其中一個上述的輸導管(210、212、310、312)是在其他 導管內的，優選是互相共軸，正如上面所述的用于本領域的已知的噴射噴嘴。在混合裝置(214、314)中的混合物是通過產生紊亂而被促進的，當所述流體流與 所述溶液流合并時。對于這個目的，該混合裝置可包括一些障礙物，用于在所述流體流與所 述溶液流合并的位置或其下游向前流，例如，通過設計導管，該導管與機械流分布裝置有關 (例如，作為一種混合空腔)，例如，突然轉或者角落(通常)>30°和/或在交叉維度的 突然改變(變寬或變窄)。合適的混合裝置包括溶液流(202、302)和流體流(203、303) 在選自0° -180°間隔的角度β處合并，典型地帶有在合并點下游的混合空腔。優選的合 并角度β是選自130° -150°間隔，例如85° -105°及90°是最優選的值。在大多數例 子中，噴嘴內輸導管(210、212、310、312)分別用于所述溶液和所述流體，都在β ’角度處合 并，該角度也可選擇在帶有相同參數的這些間隔中。優選的噴嘴內輸導管是共軸的，并顯示在圖2和圖3中，對于在圖2中所述的類型 有絕對的偏好。這些噴嘴有一個下游部分(231、331)和一個上游部分(232、332)。該下游部 分阻礙向上流經至少一個噴嘴內輸導管(210、212、310、312)的下游末端，因而改變液流的 流動方向，穿過這個末端進入圓盤形的環流，該環流包括放射狀組件，直接朝外并通過狹 槽(233、333)，該狹槽限定在下游部分(231,331)和上游部分(232,332)之間。接著，該圓 盤形液流與其他內部輸導管的液流在角度β處合并，該合并角度已經在上面給出，這里作 為同樣的參考。合并后的液流作為一個環形噴霧離開該噴嘴，優選地是直接徑向向外噴射 的，可能包括一個軸組件。如果手邊沒有軸組件，該噴霧方向將定義為90°的角度，S卩(噴 嘴的)共軸的內輸導管的軸方向。如果軸組件存在，該角度將偏離90°。每個內部輸導管 (210,212)當與它們的其他一個管合并(在混合裝置)時到盡頭，也就是，流動已經被下游 部分(231,331)阻礙，噴嘴內輸導管還包括狹槽(233,333)的一部分(234+235,334+335).因此，圖2的變化包括一個下游部分(231)和一個上游部分(232)(相當于圖中的 下部分和上部分)。在該上游部分(232)，有一個內部輸導管(212)和一個外部的圓柱形 輸導管(210)，導管(210)與導管(212)共軸。狹槽(233)限定在該下游部分與上游部分 (231,232)之間，包圍，在下游方向，環形的圓盤形導管(234+235)加上一個環形混合裝置/ 混合洞空腔(214/214’)，加上一個環形出口導管(230)用于獲得的最大值，加上一個環形 噴霧出口(209)。在外部的圓柱形輸導管(210)的向前流動是受阻于下游部分(231)，并變 形為圓盤形的環流，直接徑向向外流入圓盤形導管(234、235)。該下游部分(231)也被設計 為阻礙在內部輸導管(212)內的流的向前流，但該阻礙時發生在下游部分(231)內的，通過 將內部流轉變為相反流動方向的圓柱形流，該流帶有一個直徑大于原始外部流的圓柱形流 的直徑。后者的流傳輸時通過設計下游部分(231)與內部輸導管(212)的向前延伸(236) 來完成，伴隨一個圓盤形導管(237)，另外連接到圓柱形導管(238)，走這樣的方向該方向 與向前延伸(236)的方向相反，以致它能與盤形導管(234+235)的一部分合并，外部傳輸管 (210)的下游，在混合裝置(214)的上游端。在圖2中，該合并角度β ’是90°。其他合并角度可以由以下完成
a)設計所述下游部分(231)的表面，在合并點處，合并角度為90°，相對于圓柱形 導管(238)軸；或者b)制作該圓環形的導管(238)錐形。如果合并角度不同于90°，它也適合于設計上游部分的交叉表面，帶有匹配的彎
曲ο圖3給出了帶有下游阻礙部分(331)的變化，該阻礙部分不包含內部流體和溶液 輸導管的部分。上游部分(332)包括共軸的圓柱形輸導管(310、312)，一條導管用于所 述溶液，另一條導管用于所述流體。下游部分(331)在同一位置阻礙在兩條導管的向前流 動。在這兩部分之間的狹槽(333)提供用于將圓柱形流轉變為圓盤形流，在圓盤形導管 (334+335)中直接徑向向外流出，與外部圓柱形流在環形混合裝置(314)內混合，混合物 在環形出口輸導管(330)內輸送到一個環形噴霧出口(309)。合并的角度β與β ’都是 90°。其他合并角度可這樣實現在合并圓錐點制作下游部分的表面，以匹配的曲度設計上 游部分的匹配表面。對于噴嘴變化，其內的內部輸導管(210、212、310、312)是共軸的，優選地，采用一 條內部輸導管(212、312)用于所述溶液流(202、302)，另一條內部輸導管(210、310)用于所 述流體流(203、303)，正如圖中所示。在包含內部和外部的內輸導管的噴射噴嘴的其他變化中，沒有下游部分阻礙這些 流的向前流動。這些類型的噴嘴相信是非優選的，它們顯示在美國專利第5，851，453號 (W0 9501221)的圖3和圖4中。在這些圖中所示的噴嘴的混合裝置起始于內部導管(31) 的出口，并延伸到外部導管(41)的出口，該出口也是噴射噴嘴的出口。該混合腔被限定 在內部導管的出口與外部導管的出口之間。在溶液的輸導管與流體的輸導管之間的合并 角度分別是約0°。參考數字是與在WO 9501221 (US 5，851，453)中的相同。也參見WO 9600610 (US6, 063，188 和 US 2006073087)。在噴嘴的其他變化中，溶液/流體混合物是與其他流混合的，例如，包含亞臨界或 超臨界流體或液體/溶劑，在通過噴霧出口離開或進入微粒收集室。例如，參見美國專利第 6，440，337 號(W0 9836825)。在上述的噴射噴嘴的噴霧方向中，其中一個輸導管被放置在另一個管的內部，關 于這些輸導管可以是純軸的，和/或純放射狀的。通過調節經過噴嘴(201、301)的壓力差來調節通過所述噴嘴的流速，例如，通過 調節微粒收集室(105)的下游的背壓調節器(126)和/或改變噴嘴的上游從壓力調節裝置 (泵、閥等)(124a，b)的輸出。在具有可調節的流阻礙物的變化中，可被用于通過噴霧出口 (209,309)的流速的精細調節。例如，在該類噴嘴中，如圖2和圖3所示，也可參見美國專利 申請第2007116650號(W005061090)，在下游部分(231,331)和上游部分(232,332)之間形 成的狹槽(233、333)的寬度可通過裝置來調節，以致這兩部分的其中一部分或兩部分都可 相對于彼此軸向移動。通過改變該狹槽的寬度，可改變通過該狹槽(233、333)的測體積的 流速。如果通過繩、氣墊或其他彈力體和/或可壓縮裝置(這些裝置可產生一個可調節的 壓縮力)使上游和下游兩個部分(231、232、331、332)互相向下壓，可獲得通過該寬度的流 速的精細調節。進一步可參見美國專利申請第2007116650號(W0 05061090)。上面所給出的在噴嘴的導管和開口的合適尺寸可以在上面引用的專利和專利申請中找到。在第1頁第1段所定義的方法中，采用在大氣壓和室溫的臨界流體都是液體，在 所述裝置內(噴嘴的上游和下游)的壓力通常是顯著低于當采用超臨界流體時，但通常> lbar，例如> 1. 25bar或> 2bar或> 5bar，通常上限為30bar或20bar或lObar。溫度可 以降至室溫，甚至更低，使流體保持在液體狀態。在這個類別落入本發明所述的方法，也就 是，所述流體是水性液體。對于在第1頁第1段所定義的方法的變化，采用超臨界流體，在所述裝置內(噴嘴 的上游和下游)的壓力通常是所用流體的臨界壓力Pc和臨界溫度Tc。對于這個壓力，它通 常是指在(1.0-7. 0)x Pc區間或彡IObar區間的壓力，適宜彡20bar，更適宜是彡30bar，比 Pc更高，上限為高于Pc的100bar、200bar和300bar。“在Tc之上”(以。C表示)的表述通 常是指在(1.0-4.0)x Tc以內或者在彡5°C的區間內，適宜彡10°C，更適宜是彡15°C，在Tc 之上，上限為高于Tc的10°C、40°C和50°C。對于流體，在室溫和大氣壓下都是氣體狀態，而在臨界狀態使用時，壓力通常在上 面給出的區間內，而溫度是低于臨界溫度，例如，在(0.9-1.0)x Tc的區間內。對于在第1頁第1段所定義的方法，采用亞臨界流體，流過噴嘴(201、301)的合適 壓降通常是在> 1. 25bar或> 2bar或> 5bar，通常上限是30bar或20bar或lObar，優選 值是在1. 5-10bar的區間，例如2-5bar。對于采用超臨界流體的方法，合適壓降通常是在 10-60bar的區間，例如彡IObar但彡50bar，又如彡40bar或彡30bar。通過噴霧出口(209、309)的流速可以選擇在50_200ml/min區間，在許多實例中 的優選值是至少75ml/min。在混合裝置(114、214、314)的上游末端，包含微粒成形物質 的溶液流(102、202、302)的測體積的流速通常選擇低于溶液的溶劑的飽和態的流速，例如 ^ 90%或< 80%或< 70%，在超臨界流體中，在主要壓力和溫度下，也就是，將可避免溶 劑/流體相的分離。在典型的變化中，在混合裝置(114、214、314)的上游末端的所述溶液 流(102、202、302)的合適的測體積的流速，可以是在所述流體流(103、203、303)的流速的 0.01-20%區間，例如彡0. 或彡0.5%或彡和/或彡15%彡或彡10%或彡5%。構 形劑(107、207)的流的測體積的流速(在它與流體流在入口導管(117、217)的混合處) 通常選擇在與所述包含微粒形成物質的溶液的相同的相對百分比區間，通常不會導致相分 離，當這些流混合時。如果在循環流體(106、206)中有該構形劑，相對于在入口導管(118、 218)的流體流的流速，該構形劑的合適流速可以是在更低的0. 01-20%區間，例如< 5%或 <3%或< 1，取決于流體分離功能件(120)的有效性如何，或者如果已經在該分離功能件 (120)的下游進一步加入構形劑、載體等時。微粒收集室在本發明的裝置中，有至少一個微粒收集室(105、405、505)。微粒收集室可包含至 少一個噴射噴嘴(101,401a, b. · ,501a, b..)。在圖1中，顯示了所述微粒收集室的一個變化，該收集室連接一個噴嘴。這個變化 已在上面討論過，也可參見下面。在圖4a_b中，顯示了一個收集室(405)帶有兩個或更多噴嘴(401a，b..)帶有噴 霧出口(409a，b..)。用于所述流體(416a，b，..)、用于所述溶液(421a，b)以及用于所述 構形劑(439a，Ir··)的輸導管都是在上游方向，分別連接到用于流體、溶液和構形劑的存儲
13罐。在所述室的下游側，有一個帶有背壓調節器(426)的出口導管(425)。該出口導管(425) 可(背壓調節器的下游)將溶劑/流體混合物傳輸到分離功能件，在該處，所述流體從所述 溶劑中分離出來，可循環回到所述流體流中。在相同室(405)內的噴嘴(401a，b…)的噴霧出口 (409a,b,···)通常被放置在同 一水平，圍繞該室的中心軸對稱，在該室的上部分，帶有圓柱形導管的軸和/或共軸導管， 典型地垂直地導向，優選地流向朝下。在一個室內的噴嘴的數量通常是一個、兩個、三個、 四個、五個或更多，典型的上限是10個或20個。在一個室內放置的噴嘴的最大數量是取 決于該室的直徑，垂直于該室的中心軸。對于橫截面直徑為20cm的室，在美國專利申請第 2007116650號(W005061090)中噴嘴的最大數量是七個。這七個噴嘴是這樣放置的一個 噴嘴在該室的中心軸，其他六個噴嘴圍繞該軸對稱放置。對于有三個噴嘴的室，可采用類似 的優選放置方式。參見圖4。在圖5a_b中所示的裝置包含兩個或更多收集室(505a，b…)，每個收集室帶有至 少一個、兩個或更多噴嘴。該噴嘴的用于所述流體(516a，b，..)、用于所述溶液(521a，b) 以及用于所述構形劑(539a，Ir··)的外部輸導管都是在上游方向分別連接到用于流體、溶 液和構形劑的存儲罐(未示出)。用于相同種類的液體、流體和構形劑的存儲罐可以通用于 噴嘴或收集室。在每個室的下游側，有一個出口導管(525a，Ir··)帶有背壓調節器(526a， b···)。該出口導管(525a，b..)可在背壓調節器之前或之后合并到一個普通導管(542)，該 導管用于該將溶劑/流體混合物傳輸到分離功能件，在該處，所述流體從所述溶劑中分離 出來，并循環回流到所述裝置的流體流中。流體或溶液從普通存儲罐到幾個噴射噴嘴的傳輸可通過對于每個噴嘴的分離導 管來進行，無需分支或者通過起始普通導管，該導管在一個或多個位置劃分為一個、兩個或 多個分支導管(首先是分支導管)，每個分支導管連接到一個或多個噴射噴嘴。如果一個 主要分支導管連接到兩個或更多噴射噴嘴，該主要分支導管還進一步分支為次級分支導管 等。它可包括合適的流和/或壓力控制功能件，用于溶液和流體的同等傳輸進每個分支導 管，導入噴射噴嘴，以便關于微粒尺寸和形態可接受的低的噴嘴內可變性遵循對于平均尺 寸、尺寸分布和形態所取得的預設(預決定的)值。這類功能件可調節和控制背壓調節器 (在收集室的下游)和/或泵和/或閥(在噴嘴的上游)和/或壓力，一起壓在上游和下游 部分(231、331、232、332)。正如圖4-5所示，微粒收集室優選地具有一個圓形橫截面，至少在噴射噴嘴的水平。在一個裝置內的微粒收集室的數量通常是一個，但也可能是兩個、三個、四個、五 個或更多，通常上限為10個或20個。在室(105)的下游端，通常有一個出口，用于所述溶液-流體混合物在耗盡微粒 形成的物質后的選擇性流出，也就是，在該室內缺乏微粒產生。為了取得這樣，一個功能件 (115)用于從形成的微粒中分離出混合物，例如，過濾器，通常被包括在微粒收集室(105) 的下游端。這個出口通常設置在低于噴嘴的噴霧出口的水平面上。在上面所述的包括兩個或更多室和/或兩個或更多噴嘴的生產裝置的情況下，這 些室和/或噴嘴可以按次序運行，以便產生大批量的具有預定尺寸和形態特征的微粒。換 句話說，在一個室內生產的微粒可被收獲時，另一室開始生產微粒。例如，參見美國專利第
145，851，453號(W0 9501221)、美國專利第6，063，188號與美國專利申請第2006073087號 (W0 9600610)。可選地，或者為了進一步增加特定的某批的產量，在同一個生產裝置中可同 時運行幾個噴嘴和/或幾個室。術語“同時地(simultaneously) ”在含義上是指包括兩個或 更多室/噴嘴的生產裝置，在利用一個室/噴嘴期間，至少部分地重疊該時間段利用一個、 兩個或更多的其他室/噴嘴。該重疊可以是從0%至100%，例如彡或彡5%或彡10% 或> 25%或> 50%等。嚴格的重疊程度取決于實際考慮，但一個生產裝置的最高生產能力 是達到100%重疊。在兩個序列中使用的室和噴嘴，與同時模式是基本對等的。構形劑構形劑是一種試劑，當存在于所述的流體中時，該試劑可影響微粒的平均尺寸、尺 寸分布和/或形態。在本發明所述創新方法給出的混合物中，所述流體可以是在臨界狀態， 但也可以是在第1頁第1段所定義的方法的其他種類，該流體也可以是在超臨界狀態。一種典型的構形劑是在所述溶液和/或所述溶液_流體混合物中促進微粒形成物 質的晶核形成和/或微粒形成的試劑，例如，是一種用于微粒形成物質的抗溶劑。這類構形 劑通常也用作沉淀劑。另一類典型的構形劑是促進微粒形成物質的溶解，例如，是一種用于微粒形成物 質的溶劑。典型的構形劑可以在前述段落中給出的能夠影響微粒形成物質的液體中選擇。優 選地，它們是部分易混合于或易溶于亞臨界或超臨界流體和/或所述溶液的溶劑的。換句 話說，優選的構形劑不會導致相分離，除了形成想要的微粒之外。在標題“溶液流與流體流” 之下給出了候選試劑。形成所述溶液的溶劑的一個或更多成分的共沸混合物的液體，可使 形成的微粒脫水或與水化合的液體等，因而是微粒形成有利的。從原理上，構形劑可以在所述流體流的任何位置被引入所述裝置，也就是，在混合 裝置(114)的任意上游位置。這樣，該引入可以通過一個分離的入口導管(217)連接到A)用于流體(在噴嘴(201)內)的內部輸導管(210)；和/或B)引導流體到噴嘴(101、201)的外部輸導管(16、216)，例如，在一個加熱功能件 (141)內；和/或C)在所述外部輸導管(116)的上游位置的裝置，例如，供流體直接或間接進入 一個存儲罐(122)，附著于用于流體的外部輸導管(116)的上游端，沿著所述外部輸導管設置的加熱位置(141)。構形劑可以單獨添加到所述系統，或者結合一種或多種其他成分進行添加。這些 其他成分可以包括其他構形劑、媒介體，優選的是可與所述流體混合的，和/或是一種與該 構形劑有關的溶劑，等。這包括該流體也可被用作該構形劑的媒介體。用于引入構形劑的 成分可以是亞臨界或超臨界狀態的，也可以不是亞臨界或超臨界狀態的。將構形劑加入所 述流體流(103)所通過的導管(139、239)是裝有合適的閥功能件、泵和其他功能件(140、 240)，用于控制相對于流體流(103)的流速。加入構形劑的優選的位置是在將流體輸送到噴嘴的外部輸導管(116、216)內。構形劑的添加可以是在所述流體流的一個、兩個或多個位置。不同的試劑或相同 的試劑可以在不同的位置被弓I入。一種加入構形劑的方法可被完成，如果在步驟(iii)之后，所述流體從所述溶劑/溶液中分離，并循環到所述構形劑被引入該系統/裝置的位置中的一個位置。在許多例子 中，按此法循環的流體可包含溶劑的殘留量，物質起始溶解或分散在該溶劑中。這些殘留量 通常會影響微粒尺寸和/或所形成的微粒的形態，因而作為一種構形劑。也可能加入個別 的構形劑到所述循環的流體，在它回輸到主要流體流期間，也就是，將這類試劑加入到循環 管道(119)。構形劑引入所述流體流的比例將在本說明書另外討論。流體流和溶液流所述溶劑與所述流體是可互相混合的。所述微粒形成的物質是可溶于所述溶劑 的，但不溶于所述流體。通過在本文中的表述“可溶”和“但不溶”是指在所述溶劑中比在 所述流體中“更可溶”。參見下文。在本發明所述的方法中，示例的流體是在臨界狀態使用的，在室溫和大氣壓下 都是液體。優選地，它們在室溫和大氣壓下是可揮發的。在有用的流體中含水量通常為 彡50%，例如彡60%，優選地彡75%，例如彡90%或彡99% (v/v-% ) 0除了水，這些流體 還可包含其他液體成分和/或其他試劑，例如能使該流體作為霧化劑和抗溶劑的試劑。水 之外的液體成分可以選自關于該溶液的不同溶劑。這些液體成分通常是可與水混合的。參 見下面。其他試劑包括能使流體增加PH值或降低pH值的試劑，例如酸、堿和/或pH-緩 沖成分，當該流體與所述溶液混合時，導致在該混合物中晶核形成和微粒形成，例如發生沉 淀。在本發明所述的裝置中，示例的流體是作為超臨界流體使用的，在室溫和大氣壓 下通常是氣體。作為前述段落中提到的流體，它們通常被選擇為能作為針對溶于溶液的微 粒形成物質的霧化劑以及抗溶劑。可被選擇的特別成分/元素是二氧化碳(Pc = 74bar 和 Tc = 31°C )、一氧化二氮(Pc = 72bar 和 Tc = 36°C )、六氟化硫(Pc = 37bar 和 Tc = 45°C )、乙烷(Pc = 48bar 和 Tc = 32°C )、乙烯(Pc = 5Ibar 和 Tc = 10°C )、氙(Pc = 58bar 和Tc = 160C )、三氟胸苷(Pc = 47bar和Tc = 26°C )，以及氟氯甲烷(Pc = 39bar和Tc =290C )及其混合物。Pc代表臨界壓力，而Tc代表臨界溫度。示例的流體在所述溶液中是作為溶劑來使用，要么是超臨界流體，要么是臨界流 體，它們通常是在液體狀態，但在室溫和大氣壓下可揮發。在所述溶液流的反應溫度下，這 些流體通常能將在所述溶液中的微粒形成物質保持在溶解形式，也就是，也就是，所溶解的 物質的濃度將可低于該物質的飽和濃度，通常是飽和濃度的<80%，在應用于所述混合裝 置的上游的壓力和溫度下。在所述溶液中微粒形成物質的合適濃度通常是在< 20%區間， 例如彡10%或彡5%或彡3%，下限為彡005%或0. (全部以w/v-%表示)。在本發明 的內容中，對于溶劑的“揮發性的(volatile)”通常是指彡150°C的沸點，例如< 110°C或 (100°c，在大氣壓下。示例是無機溶劑，包括水和非水性無機溶劑；示例是有機溶劑，包 括對稱和非對稱的Ci_5 二烷基酮，例如丙酮、丁酮、戊酮等；對稱和非對稱的Ci_5 二烷基醚， 例如乙醚、甲基丙醚、甲基丁醚、甲基戊醚、乙基丙醚等；Ci_5烷醇，包括氟化形式和多種首 級、次級、三級形式，例如甲醇、乙醇、異丁醇、正丙醇、多種丁醇和戊醇等；CV5羧酸的Ci_5烷 基酯，例如乙酸乙酯、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙烯腈等。一種潛在的有用的氟化烷 醇是三氟乙醇。術語“溶劑”包括可混合液體的混合物。所述溶液可包含增加或減少所述 微粒形成物質的可溶性的試劑，例如，PH-增加劑、pH-減少劑和/或緩沖成分。特別地，如果溶劑是水性的，并與水性流體一起使用，也可應用于本發明所述的方法中。在本發明所述的方法中，所述溶液的溶劑的含水量可以在寬的范圍內變動，高含 水量(例如，> 25v/v-% )通常是指所述溶液須含有溶解度增強劑，和/或所述流體須 含有溶解度降低劑，優選的是一種沉淀劑。這樣，所述溶劑的含水量通常是< 50%，例如 (40%，優選是彡25%，例如彡10%或彡1% (v/v-% )0在本文中“溶解度”是指微粒形 成物質的溶解度。微粒形成的物質(Particle-forming substance)在本發明的內容中，術語“物質(substance) ”是作寬泛的表述，包括單一化合物， 也包括化合物的混合物，典型的物質是可轉變形式的，表現為單一化合物或具有相似化學 和物理特性的化合物的混合物。許多物質是可在本發明所述方法中轉變為微粒的，它們有 生物活性，或作為一種載體、添加劑、賦形劑等，在根據本發明所述方法生產后，這些物質被 納入成為微粒的成分。將被采用的最重要物質是在藥理學意義上的，術語“生物活性”也是 指“治療活性”。這些物質可以是水溶性的或者水不溶性的，在本發明所采用的溶液中處于 想要的濃度。它們可展示多肽結構和/或非多肽結構，例如核酸結構、糖結構、脂結構、類固 醇結構，為激素、鎮靜劑、抗炎癥物質等。所述微粒形成物質在所述溶劑中可溶，但在所述流體中不溶，因此，它通常在所述 溶劑中比在所述流體中具有較高的溶解度，例如，以一個因素表示>5，例如>10或>25或 ^ 50或> 100。在該因素的增加通常會導致在本發明所述方法中的優勢。本發明所述的藥理學制劑包括一種治療活性成分(藥物)，該活性成分與可選的 藥理學上可接受的載體、添加劑等一起被納入本制劑。該制劑的至少一種成分，通常是一種 治療活性成分，例如藥物，或載體或添加劑，已經采用根據本發明所述方法制造的微粒的形 式。典型的劑型是片劑、膠囊劑、丸劑、微球劑、散劑、噴霧劑、膏劑、溶液劑等。實驗部分實驗例1 將2% w/v布地奈德(Budesonide)的丙酮溶液引入在圖1所示的裝置 中設置的如圖2所示的噴嘴中(除了循環能力)采用分離的高效液相色譜泵1. 4ml/min, 與125g/min ScCO2 (約150ml/min) —起，以4. 2ml/min流速的構形劑(溶于丙酮)來改性。 在該系統中的壓力是100大氣壓，溫度是60°C。所有流在噴嘴內，形成布地奈德粉末，在微 粒收集室內收集。該ScCO2和丙酮通過背壓調節器出口排干。接著，進行進一步清洗程序， 以清除混合在ScCO2中的溶劑。在該清洗程序后，CO2從該室中緩慢排走。一旦0)2已經 完全去除，在該過濾器中的微粒以及在壁上的微粒將被收集用于分析。所收集的微粒將在 Mastersizer 2000 (英國伍斯特郡Malvern儀器有限公司)通過激光衍射來分析特性。實驗例2:以在實驗例1所用的儀器進行進一步的實驗。該實驗過程中設置的參 數與實驗例1中參數值相同，除了構形劑的流速在本例中是2. lml/min。實驗例3:以在實驗例1所用的儀器進行進一步的實驗，用于控制重復性。該實驗 過程中設置的參數與在實驗例1中的參數值相同。實驗例4:以在實驗例1所用的儀器進行進一步的實驗。該實驗過程中設置的參 數與在實驗例1中的參數值相同，除了構形劑的流速在本例中是1. 4ml/min。實驗例5:以在實驗例1所用的儀器進行進一步的實驗。所用的噴嘴被更換為新 制造的同類噴嘴。該實驗過程中設置的參數與實驗例1中的參數值相同。
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實驗例1-5的結果 *列d(0. 1)、d(0.5)和d(0.9)給出了最小微粒的直徑達到物質的10%、50%和 90%的分析。對于列d(0.5)的值在本說明書中被稱為所研究的批量的平均微粒尺寸。實驗例6 (溶劑是丙酮,流體是水)在圖6中顯示了所用的生產裝置。它具有兩個高壓泵(Jasco PU 980)。其中一個 泵(624b)是用于通過輸導管(621)供應所述溶液(0. 2ml/min吡羅昔康(Piroxicam)的丙 酮溶液(2% w/v)) (602)，另一個泵(624a)是用于通過輸導管(616)供應lOml/min水(作 為流體、抗溶劑)(603)，輸送到設置在微粒收集室(605)內的噴射噴嘴(601)，該室內包含 在其出口(625)的用于分離微粒(過濾器)(615)的一個功能件。噴嘴內部輸導管是兩條 不銹鋼管(610、612)，它們互相共軸地放置，其中內管(612)連接到泵(624b)，用于所述溶 液，而內管(610)連接到泵(624a)，用于所述流體。在微粒形成之后，該室(605)用N2清洗 以去除水和丙酮。微粒形態和尺寸是采用TM-IOOO日立掃描電子顯微鏡來檢測的。所確定 的微粒尺寸是低于3 μ m。可觀察到一些凝聚塊。實驗例7圖7顯示了所用的生產裝置。一個高壓泵(Thar P50) (724a)用于通過輸導管 (716)供應50ml/min水(作為流體、抗溶劑)，另一個高壓泵(Jasco PU980) (724b)是用于 通過輸導管(721)供應lml/min吡羅昔康(Piroxicam)的丙酮溶液(2% w/v)) (702)，是輸 送到設置在微粒收集室(705)內的噴射噴嘴(701)，該室內包含在其出口(725)的一個分離 功能件，以過濾杯(715)的形式。圖2中給出了同類的噴嘴。用于所述流體流(703)的輸導 管(716)連接到外部導管，而用于所述溶液流(702)的輸導管(721)連接到內部導管。在微 粒形成之后，該室(705)用N2清洗以去除水和丙酮。微粒晶體形態和尺寸是采用TM-1000 日立掃描電子顯微鏡來檢測的。所確定的微粒尺寸是在0.5μπι至2μπι之間。可觀察到一 些凝聚塊。雖然本發明已經參考操作實施例進行了描述和指明，但本領域技術人員所熟知， 可以做出更多改變、修飾、替代和省略，這些都不會脫離本發明的精神。因此，本發明所包括 的那些等同體都在所附的權利要求的保護范圍之內。
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權利要求
一種在生產裝置中批量生產物質(微粒形成物質)的微粒的方法，所述微粒具有預定的尺寸(主要測量其平均微粒直徑和/或尺寸分布)和/或預定的形態，所述方法包括以下的步驟i)在流動條件下，含有已溶解或已分散的物質的液態溶液流(102、202)與一種流體流(103、203)在噴射噴嘴(101、201)內混合，在所述溶液中的溶劑種類、所述流體的種類以及所述溶液的體積相對于所述流體的體積的比例是精選的以致能促進在所述混合物內的物質的晶核形成與微粒形成，以及ii)所述混合物以噴霧劑(204)的形式通過所述噴嘴(101、201、301)的噴霧出口(109、209、309)進入微粒收集容器，例如微粒收集室(105、205)，以及iii)在所述收集容器內從所述混合物中分離和收集所述微粒，其特征在于，所述溶劑是一種液體，所述流體是一種處于亞臨界狀態的水性液體。
2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述流體與所述溶劑是可互相混合的。
3.根據權利要求1至2之一所述的方法，其特征在于在所述混合裝置(114、214、314) 的上游端的溶液流(102、202、302)的測體積的流速是在所述流體流(103、203、303)的流速 的0.01-20%區間，例如彡0.1%或彡0.5%或彡和/或彡15%彡或彡10%或彡5%。
4.根據權利要求1至3之一所述的方法，其特征在于在所述溶液中微粒形成物質的 濃度是在混合時壓力和溫度下的飽和濃度的彡80%和/或彡1%，例如彡5%或彡15%或 彡 25%。
5.根據權利要求1至4之一所述的方法，其特征在于所述噴嘴的噴霧出口之上的壓 降是彡30bar，例如彡20bar或彡lObar。
6.根據權利要求1至5之一所述的方法，其特征在于所述步驟(i)和(ii)是在兩個 或更多的分離的噴射噴嘴(401a，b...)中進行的，這些噴嘴屬于這樣的生產裝置，該裝置 帶有至少兩個噴嘴，這些噴嘴以噴霧形式連通相同的微粒收集室(405)。
7.根據權利要求1至6之一所述的方法，其特征在于所述步驟(i)和(ii)是在兩個 或更多的分離的噴射噴嘴(401a，b...)中進行的，這些噴嘴屬于這樣的生產裝置，該裝置 帶有兩個或更多的微粒收集容器(505a，b...)，每個容器(505a，b...)包含至少一個噴嘴 (501a，b.…)。
8.根據權利要求6至7之一所述的方法，其特征在于a)所述兩個或更多的噴嘴是實質相同的，和/或b)在至少兩個或更多的噴嘴同時進行微粒形成。
9.根據權利要求1至8之一所述的方法，其特征在于所述一批微粒的預定平均直徑 被選擇為< 2(^111或< 10 μ m，和/或該批微粒的尺寸分布為80%的微粒在寬度< 30 μ m 的間隔內。
10.根據權利要求1至9之一所述的方法，其特征在于所述混合物是將所述流體流和 所述溶液流在0° -180°之間選擇的一個角度開始合并，優選是在30° -150°之間，特別 是在90°或0°開始合并。
11.根據權利要求1至10之一所述的方法，其特征在于A)所述噴嘴(201、301)包括a)兩個內部輸導管(202、203、203、303)，分別用于所述溶液和液體的輸送，這些導管2至少在它們的上游部分是共軸的，而在它們的下游端(238、234)是彼此結合進入b)混合裝置(214、314)，伴隨和/或重合于c)噴射噴嘴(209,309)；以及B)在所述混合裝置中進行步驟(i)，并在所述噴射噴嘴中進行步驟(ii)。
12.根據權利要求11所述的方法，其特征在于a)所述兩個內部輸導管(210、212、310、312)的其中一個的下游部分(238、342)是圓柱 形的，提供用于在與其他導管的合并處的圓柱形液流；以及b)另一個導管的下游部分(234、334)是圓盤形的，提供環形液流，該環形液流直接放 射狀地從中心向外流動，該中心與圓柱形液流的軸心重合，在這兩個導管之間的合并角度 被選擇為30° -150°之間，以及b)所述混合裝置(214、314)是環形的，包括在所述兩個內部輸導管(210、212、310、 312)的合并處的環形的上游端，以及環形的下游端，以及c)所述噴射噴嘴(209、309)是環形的，并在上游方向連通所述混合裝置的環形下游端。
13.根據權利要求12所述的方法，其特征在于所述兩個共軸的內部輸導管(210、212) 的內部導管(212)在它的下游端(238)是圓柱形的，而外部導管(210)在它的下游端(234) 是圓盤形的。
14.根據權利要求13所述的方法，其特征在于所述兩個內部共軸的輸導管是與它們 的合并點(混合點)共軸的。
15.根據權利要求11至15之一所述的方法，其特征在于所述溶液流流過所述內部輸 導管(210、212、310、312)的內部導管(212、312)，這些內部管道在它們的上游端是共軸的， 而流體流則流過這些導管(210、212、310、312)的外部導管(210,310).
16.根據權利要求1至16之一所述的方法，其特征在于在混合位置的所述流體流包 含構形劑。
17.根據權利要求1至17之一所述的方法，其特征在于所述物質是藥理活性物質。
18.藥理學制劑，包含有療效的活性成分，以及可能的載體、輔料等，其特征在于在所 述制劑的生產過程中，至少一種所述活性成分已經采用根據權利要求1至18之一所述的方 法生產的微粒的形式。
19.一種適用于從溶液中生產微粒的生產裝置，所述溶液包括溶解或分散在溶劑中的 微粒形成物質，通過混合所述溶液與作為霧化劑和抗溶劑的流體，所述裝置包括至少a)噴射噴嘴(101、201、301)，具有流體輸導管(210、212、310、312)、溶液輸導管(210、 212、310、312)，和混合裝置(114、214、314)用于在所述內部輸導管(210、212、310、312)的 相互結合的下游混合所述流體與所述溶液，以及噴霧出口(109、209、309)；b)微粒收集室(105)，所述噴嘴的噴霧出口(109)放置在該室內，以及功能件(115)，用 于分離和收集在所述噴射噴嘴從所述溶液_流體混合物中生產的微粒，以及c)輸導管(116、216)，在所述噴嘴外部，用于將液體(103,203)輸送到噴嘴(101,201) 的流體輸導管(210、212、310、312)，其特征在于，包括i) 一個或多個進液導管，用于將構形劑和/或之前在所述過程(方法)(分別117、118和217、218)中用過的流體導入到所述過程的流體流(103、203)，也就是，在所述混合裝置 (114,214)的流體流上游的某個位置；和/或ii)兩個或多個噴射噴嘴(401a，b..、501a，b...)，帶有至少兩個噴嘴(401a，b...)，這 些噴嘴放置在同一收集室(405)內，和/或至少兩個噴嘴(501a，b…)，這些噴嘴放置在不 同收集室(505a，Ir··)內，每個收集室包含至少一個、兩個或多個噴射噴嘴；和/或iii)循環功能件(118+119+120、218+219)，用于將在所述過程中用過的流體(106、 206)通過所述的進液導管(118、218)循環流入所述流體流(103、203)，也就是，在所述混合 裝置(114、214)的上游的某個位置。
全文摘要
一種用于在生產裝置中生產具有預定尺寸和/或形態特征的微粒的方法。該方法包括以下步驟i)在流動條件下，含有已溶解的物質的溶液流與一種流體流在噴射噴嘴內混合，以及ii)所述混合物以噴霧劑的形式通過所述噴嘴的噴霧出口進入微粒收集容器；以及iii)在所述收集容器內分離和收集所述微粒。其特征是所述溶劑是一種液體，所述流體是一種處于亞臨界狀態的水性液體。優選的噴嘴具有兩個共軸的內部輸導管。另一個方面是提供了一種能用于本方法的生產裝置。它的特征是包括用于以下功能的功能件a)在該流程中循環利用所述流體；b)在所述流體流中包括一種構形劑，和/或通過平行微粒形成過程來增加生產能力。
文檔編號A61K9/14GK101918124SQ200880120448
公開日2010年12月15日 申請日期2008年12月5日 優先權日2007年12月7日
發明者穆斯塔法·德米爾比克 申請人:X噴霧微粒公司