專利名稱：抑制細菌毒力的方法及其相關化合物的制作方法
技術領域：
本發明一般地涉及細菌學和感染性疾病領域。更具體而言，本發明涉及某些細菌 信號傳導機制的抑制劑和利用這些抑制劑治療細菌感染治療。2.相關技術的描述細菌感染的治療通常包括施用一種或多種抗生素。這些藥劑雖然起初通常有效， 但是可導致細菌對一種或多種類型的抗生素產生耐藥性。實際上，多重耐藥性細菌感染是 全世界的重要健康問題。因此，需要有效消除細菌感染而不引起細菌耐藥性的治療方法。群體感應(Quorum sensing, QS)是使得細菌能夠對稱為自體誘導物 (autoinducer,AI)的激素樣分子產生響應的一種機制，其負責控制數種細菌病原體中的多 種毒力基因。因為QS不直接涉及諸如細菌生長的必需過程，所以，抑制QS不應當產生對耐 藥性形成的選擇性壓力(Rasmussen和Givskov，2006)。本發明人之前報道了腸出血性大腸桿菌(E.coli)0157:H7 (EHEC)中的信號傳導 級聯通過利用自體誘導物-3 (AI-3)的信號傳導與QS相關(Clarke等，2006)。AI-3/腎上腺 素(印i)/去甲腎上腺素(NE)跨界信號傳導級聯活化鞭毛調節子(細菌穿過粘膜層并到達 上皮屏障所需的)、LEE基因(編碼特異性分泌途徑，細菌通過該途徑將毒素分泌給哺乳動 物細胞，所述毒素在腹瀉中達到頂峰)和志賀毒素基因(引起溶血性尿毒癥綜合征(HUS)) 在 EHEC 中的表達(Sperandio 等，2003 ；Clarke 等，2006 ；Walters 等，2006)。AI-3 和腎上腺 素/NE是激動性信號，對這兩種信號的響應可被腎上腺素能拮抗劑例如酚妥拉明或普萘洛 爾所阻斷(Sperandio 等，2003 ；· Clarke 等，2006 ；Walters 等，2006 ；Walter 和 Sperandio， 2006)。這些信號被EHEC的膜中的感受器激酶所感受，其通過活化鞭毛調節子、LEE基因和 志賀毒素基因之表達的復雜的調節級聯來傳遞這種信息。QseC(群體感應大腸桿菌調節子 C)是這些感受器激酶之一。QseC特異性地感受AI-3/腎上腺素和NE以放大其磷酸化狀態 以及QseC直接結合NE (Clarke等，2006)。這些信號的QseC識別可被α -腎上腺素能拮抗 劑酚妥拉明阻斷(Clarke等，2006)。QseC調節子非常復雜并且固有性地參與所有已知的以 及可能的數種未知的EHEC毒力基因的調節。操縱QseC和/或AI-3/印i/NE信號傳導級聯可提供控制細菌毒力的方法，從而控 制細菌感染。這種方法可使得細菌對傳統抗生素產生耐藥性的可能性降至最低。因此，調 節這些系統的藥劑值得研究。發明概述本發明是基于某些化合物通過干擾細菌宿主之間交流來抑制細菌毒力這一發現
15之上的。一般而言，這些化合物不殺死細菌或者抑制細菌生長，而是干擾細菌識別信號以活 化其毒力基因的能力。這是抗細菌感染的新策略，而不是“攻擊”細菌細胞，這些化合物“擾 亂”交流以使得細胞“無法識別”宿主。因為該策略本身并不像利用傳統的抗生素那樣攻擊 細菌，所以細菌針對該類型的治療形成耐藥性機制的進化壓力低。該方法具有廣泛的適用 性，因為其不僅可用于某些哺乳動物的細菌病原體，而且還可用于某些植物的細菌病原體， 例如歐文氏菌(Erwinia)和雷爾氏菌(Ralstonia)。實際上，本發明的化合物可用于醫療 (例如感染治療)、農業(例如植物疾病根除)或環境(例如消除環境破壞性物種)目的中 的任意一種或多種。因此，在某些實施方案中，本發明的化合物可以是將導致發病或毒力的群體感 應的抑制劑。因此，在某些實施方案中，本發明的化合物抑制毒力。在某些實施方案中， 本發明的化合物可以是AI-3/腎上腺素/NE信號傳導的抑制劑，諸如在EHEC、沙門氏菌 (Salmonella)和土拉弗朗西斯菌(F. tularensis)致病機制中。例如，在某些實施方案中， 本發明的化合物抑制志賀毒素的產生。在某些實施方案中，本發明的化合物抑制作為組氨 酸感受器激酶的QseC(群體感應大腸桿菌調節子C)。本發明的化合物還可用于治療植物中 的感染。在某些實施方案中，本發明的化合物抑制毒力，但不殺死細菌(即它們不是殺菌性 的)，它們也不是抑菌性的。本文中還描述了本發明的其它方法。本文中描述了可用在本發明任意方法中的本發明化合物。在某些實施方案中，本 發明的非限定性化合物是落在下表中所示種類中的化合物之一表1 本發明的非限定性化合物
1權利要求
一種治療或預防對象中細菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(V)化合物其中Ra和Rb各自獨立地為或其中虛線表示單鍵或雙鍵；A、B、D、E、F、G、J、K、L、M、P和Q各自獨立地為碳或氮；R8 R16各自獨立地為H、烷基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基銨、烷氧基、鹵素、羥基、巰基、 NO2、 CO2H、 C(O)CH3、 OCH3、 OCF3、 CF3或 NH2，或者其中兩個相鄰的R基團一起形成1，3 二氧戊環基；m為1或2；以及n為0 3；R1 R5各自獨立地為H或烷基；或者R5和Rb與和它們相連的氮一起形成下述基團之一或其中X1為氧或烷基氨基。FPA00001155519100011.tif,FPA00001155519100012.tif,FPA00001155519100013.tif,FPA00001155519100021.tif,FPA00001155519100022.tif
2.權利要求1的方法，其中R8-R16各自獨立地為H、未取代的烷基、未取代的烷基氨基、 未取代的二烷基氨基、未取代的三烷基銨或未取代的烷氧基。
3.權利要求1的方法，其中R8-R16各自獨立地為H、取代的烷基、取代的烷基氨基、取代 的二烷基氨基或取代的烷氧基。
4.權利要求3的方法，其中取代的烷基、取代的烷基氨基、取代的二烷基氨基或取代的 烷氧基中的每個取代基獨立地為_CH3、鹵素、羥基、巰基、-NO2, -CO2H, -SO2NH-芳基、-C(O) CH3> -OCH3> -OCF3> -CF3> -NH2 或嗎啉基。
5.權利要求1的方法，其中R8-R16各自獨立地為低級烷基、低級烷基氨基、低級二烷基 氨基、低級三烷基銨或低級烷氧基。
6.權利要求1的方法，其中R5為低級烷基或未取代的烷基。
7.權利要求1的方法，其中R1-R4各自獨立地為H或低級烷基。
8.權利要求1的方法，其中X1為取代的低級烷基氨基。
9.權利要求1的方法，其中式(V)化合物被進一步定義為下述化合物中的任意一個或 多個
10. 一種治療或預防對象中細菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(VI)化 合物
11.權利要求10的方法，其中R8-R12各自獨立地為H、未取代的烷基或未取代的烷氧基。
12.權利要求10的方法，其中R8-R12各自獨立地為H、取代的烷基或取代的烷氧基。
13.權利要求12的方法，其中取代的烷基或取代的烷氧基中的每個取代基獨立地 為-CH3、鹵素、羥基、巰基、-NO2, -CO2H, -C(O) CH3> -OCH3> -CF3> -NH2 或嗎啉基。
14.權利要求10的方法，其中R8-R12各自獨立地為H、低級烷基或低級烷氧基。
15.權利要求10的方法，其中&和R13各自獨立地為未取代的低級烷基。
16.權利要求10的方法，其中R3-R6各自獨立地為H或低級烷基。
17.權利要求10的方法，其中式(VI)化合物被進一步定義為下述化合物中的任意一個 或多
18. 一種治療或預防對象中細菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(VII) 化合物
19.權利要求18的方法，其中R1-R5各自獨立地為H、未取代的烷基或未取代的烷氧基。
20.權利要求18的方法，其中R1-R5各自獨立地為H、取代的烷基或取代的烷氧基。
21.權利要求20的方法，其中取代的烷基或取代的烷氧基中的每個取代基獨立地 為-CH3、鹵素、羥基、巰基、-NO2, -CO2H, -C(O) CH3> -OCH3> -CF3> -NH2 或嗎啉基。
22.權利要求18的方法，其中R1-R5各自獨立地為H、低級烷基或低級烷氧基；_013、鹵 素、羥基、巰基、-NO2, -CO2H, -C (0) CH3> -OCH3> -CF3 或 _NH2。
23.權利要求18的方法，其中R7為H或未取代的低級烷基。
24.權利要求18的方法，其中式(VII)化合物被進一步定義為下述化合物中的任意一 個或多個7
25. 一種治療或預防對象中細菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(VIII) 化合物其中
26.權利要求25的方法，其中R5-R9各自獨立地為H、未取代的烷基或未取代的烷氧基。
27.權利要求25的方法，其中R5-R9各自獨立地為H、取代的烷基或取代的烷氧基。
28.權利要求27的方法，其中取代的烷基或取代的烷氧基中的取代基選自鹵素、取代 的烷基、_CH3、羥基、巰基、-NO2, -CO2H, -C (0) CH3> -OCH3> -CF3 以及 _NH2。
29.權利要求25的方法，其中R5-R9各自獨立地為低級烷基或低級烷氧基。
30.權利要求25的方法，其中R1-R4各自獨立地為H或低級烷基。
31.權利要求25的方法，其中式(VIII)化合物選自下述化合物中的任意一個或多個
32. —種治療或預防對象中細菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(IX)化合物其中
33.權利要求32的方法，其中-SO2NH-烷基的烷基為取代的烷基。
34.權利要求33的方法，其中所述取代烷基中的取代基為-0H。
35.權利要求32的方法，其中R3的二烷基氨基中的每個烷基基團獨立地為未取代的低級烷基。
36.權利要求32的方法，其中式(IX)化合物被進一步定義為下述化合物中的任意一個 或多個
37. 化合物NH HO-種治療或預防對象中細菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(III)
38.權利要求37的方法，其中所述烷基為未取代的烷基。
39.權利要求37的方法，其中所述烷基為取代的烷基。
40.權利要求39的方法，其中所述取代烷基中的取代基為羥基。
41.權利要求40的方法，其中所述取代的烷基為取代的低級烷基，其中所述取代基為羥基。
42.權利要求37的方法，其中Q、R、C、D、T和U的烷基各自獨立地為未取代的低級烷基。
43.權利要求42的方法，其中所述聚合物尾包含
44.權利要求42的方法，其中所述接頭-聚合物骨架或聚合物骨架包含
45.權利要求44的方法，其中a b為約1 2，c d為約9 1。
46.一種治療或預防對象中細菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(IV)化 合物
47.權利要求46的方法，其中X1為S。
48.一種治療或預防對象中細菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(III)、 (IV )、( V )、( VI)、( ΥΠ )、( VDI)或(IX )的化合物，其中所述對象是動物或植物。
49.權利要求48的方法，其中所述細菌感染由哺乳動物細菌病原體或植物細菌病原體 引起。
50.權利要求48的方法，其中所述細菌感染由下述生物中的至少一種引起胸膜肺 炎方文線桿菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)、洋蔥伯克霍爾德菌(Burkholderia cepacia)、紫色色桿菌(Chromobacter violaceum)、伯氏考克斯體(Coxiella burnetti)、 大腸桿菌(E. coli)、胡蘿卜軟腐歐文氏菌(Erwinia carotovora)、土拉弗朗西斯菌 (Francisella Tularensis) > Ml^Bf ifilffS' (Haemophilus influenzae) >菌(Pasteurellamultocida)、銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、螢光假單胞菌 (Pseudomonas fluorescens)、爺禾斗羅爾斯通氏菌(Ralstoniasolanacearum)、福氏志賀菌 (Shigella flexneri)、傷寒沙門氏菌(Salmonella typhi)、鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimurium)、霍舌匕弧菌(Vibrio cholerae)、畐Ij溶血弧菌(Vibrio parahaemoliticus)、 創傷弧菌(Vibrio vulnificus)、鼠疫耶爾森菌(Yersina pestis)或假結核耶爾森菌 (Yersinia pseudotuberculosis)。
51.權利要求50的方法，其中所述大腸桿菌生物是致病性大腸桿菌。
52.權利要求51的方法，其中所述大腸桿菌生物是腸出血性大腸桿菌。
53.權利要求51的方法，其中所述大腸桿菌生物是尿道致病性大腸桿菌。
54.權利要求48的方法，其中所述細菌感染由下述生物中的至少一種引起腸產 毒性大腸桿菌、腸致病性大腸桿菌、腸聚集性大腸桿菌、腸侵襲性大腸桿菌、彌散粘附性 大腸桿菌、大腸桿菌K1、不動桿菌(Acinetobacter)、副百日咳博德特菌(Bordetella parapertussis)、月中塊伯克霍德菌(Burkolderia phymatum)、梓樣酸桿菌(Citrobacter)、 I^tflii (Enterobacter)、月市I胃IH白胃(Klebsiella pseumonia)、嗜月市(Legionella pneumophila)、富氧羅爾其jf通氏菌(Ralstona euthropha)、小腸結腸炎耳口爾森菌(Yersinia enterocolitica)或莫拉萊耳口爾森菌(Yersiniamollareti)。
55.權利要求54的方法，其中所述不動桿菌生物是鮑曼不動桿菌(Acinetobacter baumannii)0
56.權利要求48的方法，其中所述細菌感染是由多重耐藥性細菌引起的。
57.權利要求48 的方法，其中式(III)、( IV )、( V )、( VI)、( ΥΠ )、( VDI)或(IX )的 化合物包含在可藥用組合物中。
58.權利要求57的方法，其中所述組合物是可吸收的。
59.權利要求57的方法，其中所述組合物是不可吸收的。
60.權利要求57的方法，其中所述可藥用組合物包含腸溶包衣。
61.權利要求48的方法，其中通過口服、吸入、腹膜內、靜脈內、肌內、直腸、口含、經皮、 陰道施用或者以滴眼劑或滴耳劑施用式(III)、( IV )、( V )、( VI)、( ΥΠ )、( VDI)或(IX ) 的化合物。
62.權利要求61的方法，其中以約0.1至約50mg/kg體重的量施用式(III)、( IV )、 (乂)、(/1)、(￥11)、(通)或(0()的化合物。
63.權利要求62的方法，其中以約10至約30mg/kg體重的量施用式(III)、(IV )、 (乂)、(/1)、(￥11)、(通)或(0()的化合物。
64.一種治療或預防對象中細菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(III)、 (IV)、( V )、(VI)、(Vn)、(VDI)或(IX)的化合物，其中所述細菌感染是由具有QseC激 酶或QseC激酶同源物的細菌引起的。
65.一種治療或預防對象中溶血性尿毒癥綜合征的方法，包括向所述對象施用有效量 的式(III)、( IV )、( V )、( VI)、( ΥΠ )、( VDI)或(IX )的化合物。
66.一種治療或預防對象中細菌感染的方法，包括向所述對象施用有效量的式(III)、 (IV )、( V )、( VI)、( Vn )、( VDI)或(IX )的化合物，其中所述化合物最小程度地影響腎 上腺素能受體活性。
67.下式化合物
全文摘要
本發明涉及治療細菌感染的化合物和方法。由于其作用機制不涉及殺菌或抑制其生長，所以這些化合物誘導細菌產生耐藥性的可能性降至最低。通過抑制細菌毒力，本發明提供了一種治療細菌感染的新方法。
文檔編號A61K31/4406GK101977597SQ200880120028
公開日2011年2月16日 申請日期2008年10月20日 優先權日2007年10月19日
發明者唐納德·R·斯圖爾特, 瓦內薩·斯佩蘭迪奧, 約翰·R·法爾克 申請人:德克薩斯大學系統董事會;Omm科技公司