作為成像劑和探針的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的制作方法

專利名稱：作為成像劑和探針的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的制作方法
作為成像劑和探針的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物
背景技術：
本發明涉及與丁苯那嗪相關的甲醇化合物以及可用于制備所述氟烷基丁苯那嗪 甲醇化合物的中間體。自 從 1957 年(Pletscher, A. (1957) , Release of 5-hydroxytryptamineby benzoquinolizine derivatives with sedative action (通過具有鎮靜作用的苯并喹嗪 衍生物5-羥色胺的釋放)，Science 126,507)的第一次報道以來，廣泛研究了丁苯那嗪及 結構上相關的化合物，多種丁苯那嗪(TBZ)化合物及丁苯那嗪的衍生物已顯示有希望用于 治療影響人健康的多種狀況。例如，已確定二氫丁苯那嗪作為用于治療精神分裂癥和其他 精神病的藥物(例如參見WO 2007017654A1)，且丁苯那嗪已顯示有希望作為治療亨廷頓病 的藥物(Neurology (2006)，66(3)，366-372)。雖然用于丁苯那嗪及其衍生物的生物學研究 的大多數制劑在外消旋物上進行，在至少一種情況下，分別測試的對映異構體表現出的生 物學活性具有高度差異(參見Ko印pe，R. A.等人(1999) Assessment of extrastriatal vesicular monoamine transporter binding sitedensity using stereoisomers ofEllQdihydrotetrabenazine (使用[11C] 二氫丁苯那嗪的立體異構體評價外紋狀體囊 泡單胺轉運體結合部位密度)，J Cereb Blood Flow Metab 19,1376-1384)。更近來，結合氟-18原子的9-去甲基(士)_ 二氫丁苯那嗪的衍生物已顯示可用作 PET成像劑，Nuclear Medicine and Biology 33 (2006) 685—694。還參見Nuclear Medicine and Biology 34 (2007)239-246 ；和 Nuclear Medicine and Biology 34(2007)233-237。本發明提供了一類新的氟化丁苯那嗪衍生物和氟化丁苯那嗪類似物，且公開了有 效的合成方案，該合成方案可用于制備富對映異構體或外消旋形式的此類化合物。本發明 提供的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物可用作PET成像劑、用于PET成像劑研究的探針以及治 療劑。此外，本發明提供了新型合成中間體組合物，所述組合物可用于制備本丁苯那嗪衍生 物的一種或兩種對映異構體。
發明概述
在一個實施方案中，本發明提供了一種具有結構I的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物
I)其中R1為C「C1(I氟化脂族基團；R2為C「C1(I脂族基團；R3氫或C「C1(I脂族基團；R4 為氫或Ci-Ci。脂族基團；且R5為氫、Ci-Ci。脂族基團、C2-C1Q脂環族基團或C2-C2Q芳族基團。在另一實施方案中，本發明提供了一種包含具有結構I的氟烷基丁苯那嗪甲醇化 合物的PET成像劑 其中R1為包含至少一個氟-18原子的Ci-Q氟化脂族基團；妒為^-;脂族基團； R3為氫或Ci-;脂族基團；R4為氫或Ci-;脂族基團；且R5為氫、Ci-;脂族基團、C2-C1(1脂 環族基團或C2-C2(l芳族基團。在又一實施方案中，本發明提供了一種具有結構IV的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物 其中R1為Cf;氟化脂族基團；R2為Cf;脂族基團；R3為氫或CfQ脂族基團； 且R4為氫或Cr;脂族基團。在又一實施方案中，本發明提供了一種包含具有結構IV的氟烷基丁苯那嗪甲醇化 合物的PET成像劑 其中R1為C「C1(I氟化脂族基團；R2為C「C1(I脂族基團；R3為氫或(「(1(|脂族基團； 且R4為氫或Cr;脂族基團。發明詳述在以下說明書和隨后的權利要求中，涉及多種術語，這些術語定義為具有以下含 義。除非上下文明確說明，否則單數形式包括復數對象。“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可能發生或可能不發生，且該描 述包括事件發生的情況和事件不發生的情況。本文使用的術語“溶劑”可指單種溶劑或多種溶劑的混合物。在整個說明書和權利要求中使用的近似措辭可適用于修飾任何數量表述，該數量 可變化但不會導致相關的基本功能發生變化。因此，術語如“約”修飾的數值不局限于指定 的精確值。在一些情況下，近似措辭可相應于測量該值的儀器的精度。本文使用的術語“芳族基團”是指包含至少一個芳族基團的價態至少為1的原子排列。包含至少一個芳族基團的價態至少為1的原子排列可包含雜原子(例如氮、硫、硒、硅 和氧)，或可排他地由碳和氫組成。本文使用的術語“芳族基團”包括但不限于苯基、吡啶基、 呋喃基、噻吩基、萘基、亞苯基和聯苯基。如上所述，所述芳族基團包含至少一個芳族基團。 芳族基團一定為具有4n+2個“離域”電子的環狀結構，其中“n”為等于1或更大的整數，如 苯基(n = 1)、噻吩基(n = 1)、呋喃基(n = 1)、萘基(n = 2)、奧基(n = 2)、蒽基(n = 3) 等等所示。芳族基團還可包含非芳族組分。例如，芐基為芳族基團，其包含苯環(芳族基團) 和亞甲基(非芳族組分)。類似地，四氫萘基為包含與非芳族組分-(CH2)4-稠合的芳族基 團(C6H3)的芳族基團。為了方便起見，術語“芳族基團”在本文中定義為包括寬范圍的官能 團，例如烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、鹵代芳族基團、共軛二烯基團、醇基、醚基、醛基、酮基、 羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物，例如酯和酰胺)、氨基、硝基，等等。例如，4-甲基苯基為包 含甲基的(7芳族基團，其中甲基為一種為烷基的官能團。類似地，2-硝基苯基為包含硝基的 (；芳族基團，其中硝基為一種官能團。芳族基團包括鹵代芳族基團，例如4-三氟甲基苯基、 六氟亞異丙叉基雙(4-苯-1-基氧基)(S卩，-OPhC (CF3) 2PhO-)、4-氯甲基苯-1-基、3-三氟 乙烯基-2-噻吩基、3-三氯甲基苯-1-基(即，3-CCl3Ph-)、4-(3-溴丙-1-基)苯-1-基 (即，4-BrCH2CH2CH2Ph_)，等等。芳族基團的其他實例包括4-烯丙氧基苯-1-氧基、4-氨 基苯-1-基(即，4-H2NPh-)、3-氨基羰基苯-1-基(g卩，NH2C0Ph-)、4-苯甲酰基苯-1-基、 二氰基甲叉基雙(4-苯-1-基氧基)(BP, -0PhC(CN)2Ph0-)、3-甲基苯-1-基、亞甲基雙 (4-苯-1-基氧基)(S卩，-0PhCH2Ph0-)、2-乙基苯-1-基、苯基乙烯基、3-甲酰基-2-噻 吩基、2-己基-5-呋喃基、六亞甲基-1，6-雙(4-苯-1-基氧基)(即，-0Ph(CH2)6Ph0-)、 4-羥基甲基苯-1-基(即，4-H0CH2Ph-)、4-巰基甲基苯-1-基(即，4-HSCH2Ph-)、4-甲硫基 苯-1-基(即，4-CH3SPh-)、3-甲氧基苯-1-基、2-甲氧基羰基苯-1-基氧基(例如，甲基水 楊基)、2_硝基甲基苯-1-基(即，2-N02CH2Ph)、3-三甲基甲硅烷基苯-1-基、4-叔丁基二 甲基甲硅烷基苯-1-基、4-乙烯基苯-1-基、乙烯叉基雙(苯基)，等等。術語“C3-C1Q芳族 基團”包括包含至少3個但不多于10個碳原子的芳族基團。芳族基團1-咪唑基(C3H2N2_) 表示C3芳族基團。芐基(C7H7_)表示C7芳族基團。 本文使用的術語“脂環族基團”是指價態至少為1且包含為環狀但不為芳族的原 子排列的基團。本文定義的“脂環族基團”不包含芳族基團。“脂環族基團”可包含一種 或多種非環狀組分。例如，環己基甲基(C6HnCH2_)為脂環族基團，其包含環己基環(為環 狀但不為芳族的原子排列)和亞甲基(非環狀組分)。脂環族基團可包含雜原子(例如 氮、硫、硒、硅和氧)，或可排他地由碳和氫組成。為了方便起見，術語“脂環族基團”在本 文中定義為包括寬范圍的官能團，例如烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、共軛二烯基團、醇基、醚 基、醛基、酮基、羧酸基、酰基(例如羧酸衍生物，例如酯和酰胺)、氨基、硝基，等等。例如， 4-甲基環戊-1-基為包含甲基的(6脂環族基團，其中甲基為一種為烷基的官能團。類似 地，2-硝基環丁-1-基為包含硝基的(；脂環族基團，其中硝基為一種官能團。脂環族基 團可包含一個或多個鹵素原子，這些鹵素原子可相同或不同。鹵素原子包括，例如，氟、氯、 溴和碘。包含一個或多個鹵素原子的脂環族基團包括2-三氟甲基環己-1-基、4-溴二 氟甲基環辛-1-基、2-氯二氟甲基環己-1-基、六氟亞異丙叉基_2，2-雙(環己-4-基) (即，_C6H1qC (CF3) 2C6H10-)、2-氯甲基環己-1-基、3- 二氟亞甲基環己-1-基、4-三氯甲基環 己-1-基氧基、4-溴二氯甲基環己-1-基硫基、2-溴乙基環戊-1-基、2-溴丙基環己-1-基氧基(例如，CH3CHBrCH2C6H1(10-)，等等。脂環族基團的其他實例包括4-烯丙氧基環己-1-基、 4-氨基環己-1-基(即，H2NC6H1Q-)、4-氨基羰基環戊-1-基(即，NH2C0C5H8_)、4_乙酰氧基 環己-1-基、2，2-二氰基亞異丙叉基雙(環己-4-基氧基)(即，-0C6H1QC(CN)2C6H1Q0-)、3-甲 基環己-1-基、亞甲基雙(環己-4-基氧基)(即，-0C6H1QCH2C6H1Q0-)、1-乙基環丁-1-基、 環丙基乙烯基、3-甲酰基-2-四氫呋喃基、2-己基-5-四氫呋喃基、六亞甲基-1，6-雙(環 己-4-基氧基)(即，-OC6H10(CH2)6C6H100-)、4_ 羥基甲基環己-1-基(即，4-HOCH2C6H10-)、 4-巰基甲基環己-1-基(即，4-HSCH2C6H10_)、4-甲硫基環己-1-基(即，4-CH3SC6H10_)、 4-甲氧基環己-1-基、2-甲氧基羰基環己-1-基氧基(2-CH30C0C6H1Q0-)、4-硝基甲基環 己-1-基(即，N02CH2C6H1Q-)、3-三甲基甲硅烷基環己-1-基、2-叔丁基二甲基甲硅烷基環 戊-1-基、4-三甲氧基甲硅烷基乙基環己-1-基(例如，(CH30)3SiCH2CH2C6H1Q-)、4-乙烯基 環己烯-1-基、乙烯叉基雙(環己基)，等等。術語“C3-C1(l脂環族基團”包括包含至少3個 但不多于10個碳原子的脂環族基團。脂環族基團2-四氫呋喃基(C4H70_)表示C4脂環族 基團。環己基甲基(C6HnCH2_)表示C7脂環族基團。本文使用的術語“脂族基團”是指由不為環狀的直鏈或支鏈的原子排列構成的價 態至少為1的有機基團。脂族基團定義為包含至少一個碳原子。包含脂族基團的原子排 列可包含雜原子(例如氮、硫、硅、硒和氧)，或可排他地由碳和氫組成。為方便起見，文中 定義的術語“脂族基團”包括寬范圍的官能團作為“不為環狀的直鏈或支鏈的原子排列”的 部分，例如烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、共軛二烯基團、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸基、酰基 (例如羧酸衍生物例如酯和酰胺)、氨基、硝基，等等。例如，4-甲基戊-1-基為包含甲基的 C6脂族基團，其中甲基為一種為烷基官能團。類似地，4-硝基丁 -1-基為包含硝基的C4脂 族基團，其中硝基為一種官能團。脂族基團可為包含一個或多個鹵素原子的鹵代烷基，這 些鹵素原子可相同或不同。鹵素原子包括，例如，氟、氯、溴和碘。包含一個或多個鹵素原子 的脂族基團包括烷基鹵化物三氟甲基(alkyl halidestrifluoromethyl)、一溴二氟甲基、 一氯二氟甲基、六氟亞異丙叉基、氯甲基、二氟乙烯叉基、三氯甲基、一溴二氯甲基、溴乙基、 2-溴三亞甲基(例如，-CH2CHBrCH2-)，等等。脂族基團的其他實例包括烯丙基、氨基羰基 (即，_0)朋2)、羰基、2，2-二氰基亞異丙叉基(即，-CH2C(CN)2CH2-)、甲基(即，-CH3)、亞甲 基(即，-CH2-)、乙基、亞乙基、甲酰基(即，-CH0)、己基、六亞甲基、羥基甲基(即，-CH20H)、 巰基甲基(即，_CH2SH)、甲硫基(即，-SCH3)、甲硫基甲基(即，-CH2SCH3)、甲氧基、甲氧基羰 基(即，CH30C0_)、硝基甲基(即，-CH2N02)、硫代羰基、三甲基甲硅烷基(即，(CH3)3Si_)、叔 丁基二甲基甲硅烷基、3-三甲氧基甲硅烷基丙基(即，(CH30)3SiCH2CH2CH2_)、乙烯基、乙烯 叉基，等等。進一步舉例說明，CfC^脂族基團包含至少一個但不多于10個碳原子。甲基 (即，CH「)為脂族基團的實例。癸基(即，CH3(CH2)9_)為C10脂族基團的實例。如上所述，在一個實施方案中，本發明提供了一種具有結構I的氟烷基丁苯那嗪 甲醇化合物 其中R1為Cf;氟化脂族基團；R2為Cf;脂族基團；R3為氫或CrQ脂族基團； R4為氫或Ci-Q脂族基團；且R5為氫、CrC^脂族基團、c2-c10脂環族基團或c2-c2(1芳族基 團。如上所述，在另一實施方案中，本發明提供了一種具有結構IV的氟烷基丁苯那嗪 甲醇化合物 其中R1為Cf;氟化脂族基團；R2為Cf;脂族基團；R3為氫或CrQ脂族基團； 且R4為氫或Ci-;脂族基團。本領域技術人員將理解，術語“氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物”是指落入通用結構I 的范圍內的化合物，且包括其中R5為氫的化合物(在環的2-位具有叔羥基的氟烷基丁苯 那嗪化合物)以及其中R5為脂族基團、C2-C10脂環族基團或C2-C2(l芳族基團的化合 物(在環的2-位結合有叔羥基衍生物的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物)。為了方便起見，通 用結構I定義的化合物在本文中不時稱為“丁苯那嗪甲醇化合物”。在式(I )和(IV )的化合物中以及在本發明的以下其他方面中R1適宜地選自Cm氟烷基、C2_6氟烯基、C2_6氟炔基、CM氟烷氧基烷基)、 氟鹵代烷基、(V6氟羥烷基和(V6氟烷基羰基(Cm烷基)。在本發明的一方面，R1為C2_6氟 炔基。R2適宜地選自Cm烷基和C3_8環烷基，且更適宜地為CM烷基；R3和R4各自獨立適宜地選自Cm烷基和(V6烷氧基。在式(I )化合物中以及在本發明的以下相關方面中，R5適宜地選自氫、(Cm烷 基)羰基和苯基。在一方面，R5為氫。在單獨的一方面，R5為(Cm烷基)羰基，更適宜為 ch3c (0)-。本發明提供的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物在本文中顯示對2型囊泡單胺轉運體 (VMAT-2)具有高親和力，VMAT-2為一種生物標記，其特別與人類患者的糖尿病性活性相 關。已發現，在該系列新型氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物中，用包含氟原子的脂族基團在丁 苯那嗪結構的環的2-位取代對于VMAT-2結合是耐受的，該發現能使本發明化合物在靶向 VMAT-2生物標記的研究中可用作正電子發射斷層掃描(PET)成像劑。因此，在一個實施方案中，本發明提供了落入通用結構I的范圍內的包含氟-18原子的放射性標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物。在一個供選的實施方案中，本發明提供 了落入通用結構IV的范圍內的包含氟-18原子的放射性標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物。氟-18標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物I和氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物IV適于用作 用于正電子發射斷層掃描(PET)篩選人類患者的成像劑，例如，用于與糖尿病相關的病理 狀況。正電子發射斷層掃描已成為對人的健康至關重要的醫學成像技術。在一個供選的實施方案中，本發明提供了落入通用結構I的范圍內且包含氟-19 原子的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，氟-19為氟的穩定的同位素。包含氟-19原子的氟烷 基丁苯那嗪甲醇化合物可用于確定對標靶生物標記(例如VMAT-2)具有最優親和力的那些 氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的結合研究。給定的包含氟-19的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物 對于標靶生物標記(例如VMAT-2)的顯著的結合親和力為用于相應的包含氟-18的氟烷基 丁苯那嗪甲醇化合物的PET成像的可靠預示。如本文所公開的，氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物I和IV顯示對生物標記VMAT-2具有顯著的結合親和力。盡管在整個本發明公開中相當關注人的健康，本發明提供的氟烷基丁苯那嗪甲醇 化合物可在多種人和動物疾病的研究和治療中用作成像劑、研究成像劑的探針以及用作治 療劑。具有結構I的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物示于下表1。 表1具有結構I的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的實例 *RP-2 =環 2-位，RP-3 =環 3-位，RP-12 =環 12-位一般來說，且在整個本發明公開中，對于某一結構，例如結構I，當未顯示絕對或 相對立體化學時，該結構意欲包括所有可能的絕對和相對立體化學構型。因此，結構I描述 其中未顯示絕對或相對立體化學的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物。同樣，結構I意欲表示包括在環的2-位、3-位和12-位具有R構型和S構型二者的外消旋化合物la (表1)的一類 氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物。在另一實施方案中，結構I表示在環的2-位、3-位和12-位 具有R構型(絕對立體化學)的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物lb (表1)。在又一實施方案 中，結構I表示具有與化合物lb相反的絕對立體化學的化合物Id (表1)。本領域普通技術 人員將理解，示于本文表1中的各個氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物示例性地說明落入通用結 構I的范圍內的丁苯那嗪(TBZ)衍生物。如上所述，在一個實施方案中，本發明提供了一種具有結構I的氟烷基丁苯那嗪 甲醇化合物，其可為外消旋混合物(例如化合物la(表1))、單一對映異構體(例如化合物 lb (表1))、或富含單一主要組分對映異構體的富對映異構體的組合物。下表2中的條目 2a-2c示例性地說明包含主要組分對映異構體和至少一種次要組分對映異構體的氟烷基丁 苯那嗪甲醇化合物I。表2包含主要組分對映異構體和至少一種次要組分對映異構體的氟烷基丁苯那 嗪甲醇化合物I 在表2中，氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物包含主要組分對映異構體(其結構示于表 頭“主要組分對映異構體的結構”下面)和“次要組分對映異構體”。在示于表2的氟烷基 丁苯那嗪甲醇組合物中，主要組分對映異構體的摩爾百分數用“％摩爾”表示，是指具有所 示結構的主要組分對映異構體相對于組合物中所有其他氟烷基丁苯那嗪甲醇組分的量的 摩爾百分數。就該討論的目的而言，氟烷基丁苯那嗪甲醇為落入通用結構I的范圍內的任 何化合物。條目2a表示包含95%摩爾的所示R，R，R主要組分對映異構體和較少量的S，S，S次要組分對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物。條目2c表示包含88%摩爾的具 有所示結構的S，S，S主要組分對映異構體和較少量的R，R，R次要組分對映異構體的氟烷 基丁苯那嗪甲醇組合物。本領域技術人員將理解，本發明提供的氟烷基丁苯那嗪甲醇組合 物可包含主要組分對映異構體、次要組分對映異構體和另外的非對映異構的氟烷基丁苯那 嗪甲醇組分。在一個實施方案中，本發明提供了包含主要組分對映異構體和相關的非對映 異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物。在一個供選的實施方案中，本發明提供了不具有主 要組分對映異構體且為非對映混合物的氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物。在一個實施方案中，本發明提供了一種結構I表示的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物，其富含對映異構體，且包含至少95%摩爾(mole%)的在環的12-位具有R構型的對映 異構體。在一個供選的實施方案中，本發明提供了一種結構I表示的氟烷基丁苯那嗪甲醇 化合物，其富含對映異構體，且包含至少95%摩爾(mole%)的在環的2-位具有R構型的 對映異構體。在一個實施方案中，本發明提供了一種具有結構I的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物，其中相對于在環的12-位的氫，在環的2-位的氟化脂族基團(-R1)具有順式構型。表2 的條目2a-2b的主要組分對映異構體示例性地說明其中相對于在環的12-位的氫，在環的 2-位的氟化脂族部分(-R1)具有順式構型的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物。在一個實施方案中，本發明提供了一種富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物，所述化合物包含具有結構II的主要組分對映異構體 其中R1為C1-Cltl氟化脂族基團；R2為C1-Cltl脂族基團；R3為氫或C1-Cltl脂族基團； R4為氫或C1-Cltl脂族基團；且R5為氫、C1-C10脂族基團、C2-C10脂環族基團或C2-C2tl芳族基 團。具有結構II的主要組分對映異構體示于下表3。
表3具有結構II的主要組分對映異構體
在一個實施方案中，本發明提供了 一種包含至少80 %摩爾的具有結構II的對映異 構體的富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，例如包含條目3a(表3)的化合物的組 合物，其中相對于組合物中的所有其他氟烷基丁苯那嗪甲醇組分的量，所示R，R，R對映異 構體占至少80%摩爾。在一個供選的實施方案中，本發明提供了一種包含至少95%摩爾的具有結構II的 對映異構體的富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，例如包含條目3b(表3)的化合 物的氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物，其中相對于組合物中的所有其他氟烷基丁苯那嗪甲醇組 分的量，所示對映異構體占至少95%摩爾。在一個實施方案中，本發明提供了一種富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物，所述化合物包含具有結構III的主要組分對映異構體其中R1為C1-Cltl氟化脂族基團；R2為C1-Cltl脂族基團；R3為氫或C1-Cltl脂族基團； R4為氫或C1-Cltl脂族基團；且R5為氫、C1-C10脂族基團、C2-C10脂環族基團或C2-C2tl芳族基 團。具有結構III的主要組分對映異構體示于下表4。表4具有結構III的主要組分對映異構體 在一個實施方案中，本發明提供了一種包含至少80%摩爾的具有結構III的對映異 構體的富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，例如包含條目4a(表4)的化合物的 氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物，其中相對于組合物中的所有其他氟烷基丁苯那嗪甲醇組分的 量，所示S，S，S對映異構體占至少80%摩爾。在另一實施方案中，本發明提供了一種包含 至少95%摩爾的具有結構III的對映異構體的富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物， 例如包含條目4b(表4)的的化合物氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物，其中相對于組合物中的所 有其他氟烷基丁苯那嗪甲醇組分的量，所示S，S，S對映異構體占至少95%摩爾。如上所述，關于結構I、II和III，在一個實施方案中，基團-OR5不是羥基，而是 C1-Cltl脂族基團、C2-Cltl脂環族基團或C2-C2tl芳族基團。因此，在一個實施方案中，基團-OR5 為酯部分，例如表1的條目Ia所示的乙酸酯基，或例如芳基醚部分，例如表1的條目Ig所 示的苯氧基。在一個實施方案中，基團-OR5為選自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸酯、 己酸酯和庚酸酯的脂族酯部分。在一個供選的實施方案中，基團-OR5為甲硅烷基醚部分， 例如三乙基甲硅烷基氧基。如上所述，本發明提供了新型氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物I和IV，且在某些實施 方案中，本發明提供了新型氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物I和IV的混合物。具有結構IV的氟 烷基丁苯那嗪甲醇化合物示于下表5。 表5具有結構IV的親氟丁苯那嗪甲醇化合物的實例 結構IV表示一類氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，所述化合物包括在環的2-位、3-位 和12-位具有R構型和S構型二者的外消旋化合物5a (表5)。在另一實施方案中，結構IV 表示在環的2-位、3-位和12-位具有R構型(絕對立體化學)的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物5b (表5)。在又一實施方案中，結構IV表示具有與化合物5b相反的絕對立體化學的化合 物5d(表5)。本領域普通技術人員將理解，示于本文中表5的各個氟烷基丁苯那嗪甲醇化 合物示例性地說明了落入通用結構IV的范圍內的丁苯那嗪甲醇衍生物。本領域技術人員還將理解，氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物5a、5c、5g、5i和5j表示外消旋混合物。如上所述，在一個實施方案中，本發明提供了一種具有結構IV的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，所述化合物可為外消旋混合物(例如化合物5a(表5))、單一對映異構體(例 如化合物5b (表5))、或富含單一主要組分對映異構體的富對映異構組合物。下表6中的條 目6a_6c示例性地說明包含主要組分對映異構體和至少一種次要組分對映異構體的氟烷 基丁苯那嗪甲醇化合物IV。表6包含主要組分對映異構體和至少一種次要組分對映異構體的氟烷基丁苯那 嗪甲醇化合物IV 在表6中，氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物包含主要組分對映異構體和次要組分對映 異構體。在示于表6的氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物中，主要組分對映異構體的摩爾百分數 用“mole% ”表示，是指具有所示結構的主要組分對映異構體相對于組合物中的所有其他氟 烷基丁苯那嗪甲醇組分的量的摩爾百分數。就該討論的目的而言，氟烷基丁苯那嗪甲醇為 落入通用結構I的范圍內的任何化合物。本領域技術人員將理解，落入通用結構IV的范圍 內的所有化合物也落入通用結構I的范圍內。條目6a表示包含98%摩爾的所示R，R，R主要組分對映異構體和較少量的S，S，S次要組分對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物。 條目6c表示包含88%摩爾的具有所示結構的S，S, S主要組分對映異構體和較少量的R， R，R次要組分對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物。在一個實施方案中，本發明提供了一種結構IV表示的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物，其富含對映異構體，且包含至少95%摩爾(mole%)的在環的12-位具有R構型的對映 異構體。在一個供選的實施方案中，本發明提供了一種結構IV表示的氟烷基丁苯那嗪甲醇 化合物，其富含對映異構體，且包含至少95%摩爾(mole%)的在環的2-位具有R構型的 對映異構體。在一個實施方案中，本發明提供了一種具有結構IV的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物，其中相對于在環的12-位的氫，在環的2-位的氟化脂族基團(-R1)具有順式-構型。表 6的條目6a-6c的主要組分對映異構體示例性地說明其中相對于在環的12-位的氫在環的 2-位的氟化脂族部分(-R1)具有順式-構型的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物。在一個實施方案中，本發明提供了一種富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物，所述化合物包含具有結構V的主要組分對映異構體 其中R1為C1-Cltl氟化脂族基團；R2為C1-Cltl脂族基團；R3為氫或C1-Cltl脂族基團 且R4為氫或C1-Cltl脂族基團。具有結構V的主要組分對映異構體示于下表7。表7具有結構V的主要組分對映異構體 在一個實施方案中，本發明提供了一種包含至少80%摩爾的具有結構V的對映異 構體的富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，例如包含條目7a的化合物(表7)的 組合物，其中相對于組合物中的所有其他氟烷基丁苯那嗪甲醇組分的量，所示R，R，R對映 異構體占至少80%摩爾。在一個供選的實施方案中，本發明提供了一種包含至少95%摩爾的具有結構V的 對映異構體的富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，例如包含條目7b的化合物(表 7)的氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物，其中相對于組合物中的所有其他氟烷基丁苯那嗪甲醇組 分的量，所示R，R，R對映異構體占至少95%摩爾。在一個實施方案中，本發明提供了一種富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物，所述化合物包含具有結構VI的主要組分對映異構體 其中R1為C1-Cltl氟化脂族基團；R2為C1-Cltl脂族基團；R3為氫或C1-Cltl脂族基團； 且R4為氫或C1-Cltl脂族基團。具有結構VI的主要組分對映異構體示于下表8。表8具有結構VI的主要組分對映異構體
構體的富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，例如包含條目8a的化合物(表8)的 氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物，其中相對于組合物中的所有其他氟烷基丁苯那嗪甲醇組分的 量，所示S，S，S對映異構體占至少80%摩爾。在另一實施方案中，本發明提供了一種包含 至少95%摩爾的具有結構VI的對映異構體的富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物， 例如包含條目8b的化合物(表8)的氟烷基丁苯那嗪甲醇組合物，其中相對于組合物中的 所有其他氟烷基丁苯那嗪甲醇組分的量，所示S，S，S對映異構體占至少95%摩爾。在另一實施方案中，本發明提供了一種具有結構IV的富對映異構體的氟烷基丁苯 那嗪甲醇化合物，其中R1為包含至少一個氟-18原子的C1-Cltl氟化脂族基團；R2為C5-Cltl脂 族基團；且R3和R4為甲氧基。對于本領域普通技術人員來說顯而易見的是，術語“氟烷基”是指結構I -VI的基 團R1，其表示C1-Cltl脂族基團而不局限于術語“烷基”的普通含義。因此，雖然為了方便起 見術語氟烷基丁苯那嗪甲醇在本文中廣泛使用，但是指落入通用結構I的范圍內且在環的 2-位包含C1-Cltl氟化脂族基團的丁苯那嗪化合物。如下所說明的，氟-18標記的式(I )、( II )、(III)、(IV)、( V )和(VI)的化 合物用作用于VMAT-2生物標記的PET成像劑。因此，本發明的其他方面提供了一種在受試 者中檢測VMAT-2的方法，所述方法包括(i)給予所述受試者氟-18標記的如上定義的式(I )、(II)、(III)、(IV)、(V) 或(VI)的化合物或其鹽；(ii)通過體內PET成像檢測所述氟-18標記的化合物的攝取。這種方法提供了可用于VMAT-2相關病癥的診斷和臨床研究的信息和數據，例如 提供了一種確定β細胞質量的方法。所述受試者為哺乳動物，最適宜為已患有或懷疑患有VMAT-2相關病癥的人。在一個供選的方面，如上定義的式(I )、( II )、( III)、( IV )、 (V )或(VI)的化合物或其鹽還可用于在健康人志愿者中使VMAT-2成像，例如用于臨床 研究的目的。VMAT-2的成像可定量進行，使得可確定VMAT-2的量或VMAT-2量的變化，因此 可診斷或跟蹤疾病的進展。或者，VMAT-2的成像可用于定位VMAT-2。術語“VMAT-2相關病癥”是指大腦中的VMAT-2相關的疾病，例如亨廷頓病、帕金森 病或精神分裂癥；或胰臟中的VMAT-2相關的疾病，例如β細胞相關病癥，包括胰島瘤或其 他神經內分泌腫瘤，或糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、或臨床前期1型糖尿病)。在 本發明的一方面，VMAT-2相關病癥為糖尿病。在本發明的一個供選的方面，VMAT-2相關病 癥為精神分裂癥。因此，進一步提供了氟-18標記的式(I )、( II )、( III)、( IV )、( V )或(VI) 的化合物或其鹽在制造用于VMAT-2相關病癥的體內PET診斷或成像的放射性藥物中的用 途。作為一種選擇，提供了氟-18標記的式(I )、( II )、( III)、( IV )、( V )或(VI)的 化合物或其鹽在VMAT-2相關病癥的體內PET診斷或成像中的用途。在其他方面，提供了一種在受試者(優選人)中體內診斷或成像VMAT-2相關病癥 的方法，所述方法包括給予氟-18標記的式(I )、( II )、( III)、( IV )、( V )或(VI)的 化合物或其鹽，并通過體內PET成像技術檢測所述化合物的攝取。所述方法特別優選用于 糖尿病的體內診斷或成像。在本發明的一方面，所述方法包括在已預先給予氟-18標記的 式(I )、( II )、( III)、( IV )、( V )或(VI)的化合物或其鹽的受試者(優選人)中，通 過體內PET成像技術檢測所述化合物的攝取。本發明還提供了一種監測使用藥物對抗VMAT-2相關病癥的受試者(優選人)的 治療效果的方法，所述方法包括給予所述受試者氟-18標記的式(I )、(II)、(III)、(IV)、 (V )或(VI)的化合物或其鹽，并通過體內PET成像技術檢測所述化合物的攝取，所述給 予和檢測任選但優選重復進行，例如在用所述藥物治療之前、過程中和之后重復進行。優選以包含式(I )、( II )、( III)、( IV )、( V )或(VI)的化合物或其鹽和藥 學上可接受的賦形劑的藥物制劑的形式給予所述化合物以用于體內用途，因此，這種制劑 構成本發明的其他方面。“藥物制劑”在本發明中定義為包含有效量的式(I )、( II )、 (III)、( IV )、( V )或(VI)的化合物或其鹽的適用于給予哺乳動物(適宜地為人)形式 的制劑。“藥學上可接受的賦形劑”適宜地為流體，特別是液體，其中可將式(I )、( II )、
(111)、(IV )、( V )或(VI)的化合物或其鹽懸浮或溶解，使得該制劑在生理學上是耐受 的，即，可無毒或無過度不適地給予哺乳動物體。所述藥學上可接受的賦形劑適宜地為可 注射載體液體，例如注射用滅菌的無致熱源的水；水溶液，例如鹽水(可有利地進行平衡， 使得用于注射的最終制劑為等滲的)；一種或多種張力-調節物質的水溶液(例如，具有生 物相容的反荷離子的等離子體陽離子的鹽)、糖(例如，葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如，山梨 醇或甘露醇)、二醇(例如，甘油)、或其他非離子多元醇材料(例如，聚乙二醇、聚丙二醇等 等)。優選所述藥學上可接受的賦形劑為注射用無致熱源的水或等滲鹽水。所述藥物制劑可任選地包含另外的賦形劑，例如抗菌防腐劑、PH-調節劑、填料、穩 定劑或重量摩爾滲透壓濃度調節劑。術語“抗菌防腐劑”是指抑制可能有害的微生物(例如 細菌、酵母或霉菌)生長的試劑。根據使用的劑量，抗菌防腐劑還可表現出某些殺菌性能。 本發明的抗菌防腐劑的主要作用是抑制藥物制劑中的任何這些微生物的生長。但是，抗菌防腐劑還可任選地用于抑制藥盒的一種或多種組分中可能有害的微生物的生長，該藥盒的 一種或多種組分在給藥之前用于制備所述藥物制劑。合適的抗菌防腐劑包括對羥基苯甲 酸酯，即，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯 或其混合物；芐醇；苯酚；甲酚；西曲溴銨和硫柳汞。優選的抗菌防腐劑為對羥基苯甲酸酯。術語“pH-調節劑”是指對于人或哺乳動物給藥，用于確保藥物制劑的PH在可接受 的限度內(pH約為4. 0-10. 5)的一種化合物或多種化合物的混合物。合適的這種pH-調節 劑包括藥學上可接受的緩沖劑，例如N-(羥甲基)甲基甘氨酸、磷酸鹽或TRIS[即，三(羥 甲基)氨基甲烷]、以及藥學上可接受的堿例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或其混合物。當使用藥盒 形式的藥物制劑時，PH調節劑可任選地在單獨的小瓶或容器中提供，使得藥盒的使用者可 作為多步法的一部分來調節PH。術語“填料”是指在生產和凍干過程中可促進材料處理的藥學上可接受的增量劑。 合適的填料包括無機鹽(例如氯化鈉)和水溶性糖或糖醇(例如蔗糖、麥芽糖、甘露醇或海 藻糖)。本發明的藥物制劑通常在合適的小瓶或容器中提供，該小瓶或容器包括保持滅菌 完整性和/或放射安全性的密封容器和任選的惰性頂空氣體(例如，氮氣或氬氣)，同時允 許通過注射器或套管加入和取出溶液。優選的這種容器為隔膜密封的小瓶，其中用頂部密 封物(通常由鋁制成)鉗住氣密封閉物。該封閉物適用于使用皮下注射針單次或多次穿孔 (例如，鉗口的隔膜密封物)，同時保持滅菌完整性。這種容器的另外的優點在于，該密封可 承受真空(如果需要)(例如，用于改變頂空氣體或使溶液脫氣)且承受壓力變化(例如壓 力下降)而不會讓外部大氣(例如氧或水蒸汽)進入。優選的多劑量容器包括裝有多個患者劑量的單個大容量小瓶(例如，10-30cm3容 積)，因此，在制劑的有效使用期限內，在不同的時間間隔用臨床級別注射器抽出單個患者 劑量，以適應臨床情況。設計預填充的注射器以裝盛單人劑量或“單位劑量”，因此，優選一 次性注射器或適用于臨床應用的其他注射器。本發明的藥物制劑優選具有適用于單個患者 的劑量，且在如上所述的合適的注射器或容器中提供。本發明的藥物制劑可在無菌制造(即潔凈室)條件下制備，以得到期望的滅菌的 無致熱源產品。優選主要組分特別是賦形劑加上與藥物制劑接觸的裝置的那些部件(例 如，小瓶)為無菌的。藥物制劑的各種組分可通過本領域已知的方法來滅菌，包括，使用例 如Y-射線輻照、高壓滅菌、干熱或化學處理(例如，使用環氧乙烷)來滅菌過濾、最終滅 菌。優選事先將一些組分滅菌，這樣需要進行處理的次數最少。但是，應注意，優選包括至 少一個滅菌過濾步驟作為制備藥物制劑的最終步驟。“有效量”的式(I )、( II )、( III)、( IV )、( V )或(VI)的化合物或其鹽是指 該量有效用于體內PET成像或用于治療，且根據待給予的具體化合物、受試者或患者的重 量、以及對于本領域專業醫師來說顯然的其他變量而變。可給予受試者足以得到期望信號 的氟-18標記的本發明的化合物用于PET成像，對于每70kg體重放射性核素劑量一般為 0. Ol-IOOmCi、優選為0. l-50mCi在正常情況下就足夠了。如上所述，本發明提供的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物I、II、III、IV、V和VI在氟化 脂族部分-R1中可包含氟-18原子。在各種實施方案中，所述包含氟-18原子的氟烷基丁 苯那嗪甲醇化合物可用作PET成像劑。因此，在一個實施方案中，本發明提供了一種包含具有結構I的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的PET成像劑
其中R1為包含至少一個氟-18原子的C1-Cltl氟化脂族基團；R2 SC1-Cltl脂族基團； R3為氫或C1-Cltl脂族基團；R4為氫或C1-Cltl脂族基團；且R5為氫、C1-Cltl脂族基團、C2-Cltl脂 環族基團或C2-C2tl芳族基團。在另一實施方案中，本發明提供了一種包含富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇 化合物的PET成像劑，所述化合物包含具有結構II的主要組分對映異構體 其中R1為包含至少一個氟-18原子的C1-Cltl氟化脂族基團；R2 SC1-Cltl脂族基團； R3為氫或C1-Cltl脂族基團；R4為氫或C1-Cltl脂族基團；且R5為氫、C1-Cltl脂族基團、C2-Cltl脂 環族基團或C2-C2tl芳族基團。在又一實施方案中，本發明提供了一種包含富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇 化合物的PET成像劑，所述化合物包含具有結構III的主要組分對映異構體 其中R1為包含至少一個氟-18原子的C1-Cltl氟化脂族基團；R2 SC1-Cltl脂族基團； R3為氫或C1-Cltl脂族基團；R4為氫或C1-Cltl脂族基團；且R5為氫、C1-Cltl脂族基團、C2-Cltl脂 環族基團或C2-C2tl芳族基團。在又一實施方案中，本發明提供了一種包含具有結構IV的氟烷基丁苯那嗪甲醇化 合物的PET成像劑
(IV)其中R1為包含至少一個氟-18原子的C1-Cltl氟化脂族基團；R2 SC1-Cltl脂族基團； R3為氫或C1-Cltl脂族基團；且R4為氫或C1-Cltl脂族基團。在另一實施方案中，本發明提供了一種包含富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇 化合物的PET成像劑，所述化合物包含具有結構V的主要組分對映異構體 其中R1為包含至少一個氟-18原子的C1-Cltl氟化脂族基團；R2 SC1-Cltl脂族基團； R3為氫或C1-Cltl脂族基團；且R4為氫或C1-Cltl脂族基團。在又一實施方案中，本發明提供了一種包含富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇 化合物的PET成像劑，所述化合物包含具有結構VI的主要組分對映異構體 其中R1為包含至少一個氟-18原子的C1-Cltl氟化脂族基團；R2 SC1-Cltl脂族基團； R3為氫或C1-Cltl脂族基團；且R4為氫或C1-Cltl脂族基團。在另一實施方案中，本發明提供了一種包含具有結構IV的富對映異構體的氟烷基 丁苯那嗪甲醇化合物的PET成像劑，其中R1為包含至少一個氟-18原子的C1-Cltl氟化脂族 基團；R2為C5-Cltl脂族基團；且R3和R4為甲氧基。本文使用的術語“PET成像劑”是指包含氟-18標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合 物的組合物，可將所述組合物給予患者以便進行PET掃描。通常，成像劑以包含足夠量的 氟-18標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的水性制劑形式給予患者，以進行PET掃描。通 常，給予患者的氟-18標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的量相應于毫微克量級重量的 氟-18標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物。關于給予患者的PET成像劑中存在的含非放射 性氟-19的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的相對量，所述PET成像劑通常具有約1-約99 %范
-----IT-
(VI)
26圍的特異性活性。在一個實施方案中，所述PET成像劑具有約10-約95%范圍的特異性活 性。在另一實施方案中，PET成像劑具有約20-約90%范圍的特異性活性。包含氟-18的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的水性制劑通常靜脈內給予且可包含 各種試劑，這些試劑促進PET成像劑在水中的分散。在一個實施方案中，PET成像劑可以包 含乙醇和氟-18標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的水性制劑形式給予患者。在一個供選 的實施方案中，PET成像劑可以包含葡萄糖和氟-18標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的 水性制劑形式給予患者。在又一個實施方案中，PET成像劑可以包含鹽水和氟-18標記的 氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的水性制劑形式給予患者。這種制劑可任選地包含如上所述的 其他賦形劑，更通常包含一種或多種賦形劑如緩沖劑；藥學上可接受的增溶劑(例如，環糊 精或表面活性劑，例如Pluronic、吐溫或磷脂)；藥學上可接受的穩定劑或抗氧化劑(例如 抗壞血酸、2，5- 二羥基苯甲酸或對氨基苯甲酸)。除了可用作PET成像劑和用于確定給定的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物用作PET成 像劑的適用性的探針以外，我們認為本發明提供的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物在治療各種 疾病(例如精神分裂癥和亨廷頓病)中具有治療效用。因此，在一個實施方案中，本發明提 供了一種具有結構I的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，其可用于治療患者的病理狀況。在一 個供選的實施方案中，本發明提供了一種具有結構IV的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，其可 用于治療患者的病理狀況。在各種其他實施方案中，本發明提供了富對映異構體的氟烷基 丁苯那嗪甲醇化合物II、111、V和VI (及其混合物)，其可用于治療患者的病理狀況。通常， 在給定劑量中給予患者的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的量為毫克量級。本領域技術人員將理解，落入通用結構I的范圍內的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物 可在多種條件下形成鹽，該鹽可用作PET成像劑、用于發現和研究成像劑的探針、和/或用 作治療劑。因此，本發明提供了一種新型且有用的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物及其鹽的宿 主。本發明的合適的鹽包括(i)生理學上可接受的酸加成鹽，例如衍生自無機酸(例 如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸)的那些和衍生自有機酸(例如酒石酸、三氟乙 酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸、甲磺酸和對甲苯磺酸) 的那些；和(ii)生理學上可接受的堿加成鹽，例如銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿 土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、與有機堿(例如三乙醇胺、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、吡啶、 哌嗪和嗎啉)的鹽、以及與氨基酸(例如精氨酸和賴氨酸)的鹽。在一個特別的實施方案 中，本發明提供了新型氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的鹽酸鹽，例如表4的條目4a的化合物 的鹽酸鹽。在本發明的其他方面，提供了一種用于藥物的式(I )、(II)、(III)、(IV)、(V) 或(VI)的化合物或其鹽。本發明的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物可通過多種方法來制備，包括在本發明公開 的實驗部分所提供的方法。在一個實施方案中，氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物通過親核氟離 子或親電氟化試劑與具有結構VD的親氟丁苯那嗪甲醇化合物反應而制備 其中R1為包含至少一個對與親核氟離子或親電氟化試劑反應敏感的官能團的 C1-C20脂族基團，C2-C20脂環族基團或C2-C2tl芳族基團；R2為C1-Cltl脂族基團；R3為氫或CfCltl 脂族基團；R4為氫或C「C1(I脂族基團；且R5為氫、C「C1(I脂族基團、C2-Cltl脂環族基團或C2-C2tl 芳族基團。因此，在一個實施方案中，本發明提供了一種具有結構ΥΠ的親氟丁苯那嗪甲醇化 合物。具有結構VD的親氟丁苯那嗪甲醇化合物示于下表9。表9具有結構ΥΠ的親氟丁苯那嗪化合物的實例 如上所述，在一個實施方案中，本發明提供了一種具有結構νπ的親氟化合物，其中 R1為包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的官能團的C1-C2tl脂族基團、C2-C2tl脂環族基團 或C2-C2tl芳族基團。在一個實施方案中，對與親核氟離子反應敏感的官能團為芳族磺酸酯 (例如，甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、萘磺酸酯)。在一個供選的實施方案中，對與親核氟離子反 應敏感的官能團為脂族磺酸酯(例如，甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯)。在一個實施方案中，對與 親核氟離子反應敏感的官能團選自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯基。在一個實施方案中，本發明提供了一種具有結構ΥΠ的親氟化合物，其中基團R1包 含至少一個對與親核氟離子反應敏感的甲苯磺酸酯基。例如參見表9的條目9a、9j和9k。本文所定義的甲苯磺酸酯基為芳族基團，且包含甲苯磺酸酯基的基團R1也為芳族基團。例 如，在條目9a所示的化合物中，包含甲苯磺酸酯基的基團R1為C9芳族基團，當用氟離子置 換時，變為C2氟化脂族基團。在一個供選的實施方案中，本發明提供了一種具有結構通的親氟化合物，其中基 團R1包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的甲磺酸酯基。本文所定義的甲磺酸酯基為 脂族基團，且根據基團R1的整體結構，包含甲磺酸酯基的基團R1可為脂族、脂環族或芳族基 團。例如，在其中R1同時包含甲磺酸酯基和環氧基的具有結構通的親氟化合物中，基團R1 為脂環族基團。或者，在其中R1同時包含甲磺酸酯基和甲苯磺酸酯基的具有結構通的親氟 化合物中，基團R1為芳族基團。牢記在本發明公開中提供的脂族、脂環族和芳族基團的定 義建立了這樣一種等級觀念是有幫助的，其中脂族基團(非環狀原子排列)必須不含脂環 族基團(不為芳族的環狀原子排列)和芳族基團(為芳族的環狀原子排列)，脂環族基團必 須不含芳族基團，且芳族基團必須僅包含芳族基團。在一個供選的實施方案中，本發明提供了一種具有結構通的親氟化合物，其中基 團R1包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的三氟甲磺酸酯基。例如參見表9的條目％。在一個供選的實施方案中，本發明提供了一種具有結構通的親氟化合物，其中基 團R1包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的對硝基苯甲酸酯基。例如參見表9的條目 9c。在一個供選的實施方案中，本發明提供了一種具有結構vn的親氟化合物，其中基 團R1包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的甲磺酸酯基。例如參見表9的條目9d。在一個供選的實施方案中，本發明提供了一種具有結構vn的親氟化合物，其中基 團R1包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的環氧基。例如參見表9的條目9i。在又一實施方案中，本發明提供了一種具有結構vn的親氟化合物，其中基團R1包 含至少一個對與親核氟離子反應敏感的環狀硫酸酯基。例如參見表9的條目91。在一個實施方案中，本發明提供了一種具有結構通的親氟化合物，其中R1為包含 至少一個對與親電氟化試劑(例如氟氣、高氯酸氟、氟化汞和苯硒基氟(phenyl selenenyl fluoride)反應敏感的官能團的C2-C2(1脂族基團。因此，在一個實施方案中，對與親電氟化試劑反應敏感的官能團選自碳-碳雙鍵 和碳-碳叁鍵。表9的條目如、9廠98、911和91^示例性地說明落入通用結構1/11的范圍內的 化合物，這些化合物對與親電氟化試劑反應敏感。注意到條目9k，其中基團R1包含對與親 電氟化試劑反應敏感的官能團(雙鍵)和對與親核氟離子反應敏感的官能團(甲苯磺酸酯基)。親氟丁苯那嗪甲醇化合物vn可以富對映異構體或外消旋形式制備。例如，親氟丁 苯那嗪化合物vn可富含表9的條目9b所示的R，R，R-對映異構體。或者，親氟丁苯那嗪甲 醇化合物可富含具有與表9的條目9b相反的絕對立體化學的對映異構體，例如條目9d的 S，S，S-對映異構體。因此，在一個實施方案中，本發明提供了一種富對映異構體的親氟丁苯那嗪甲醇 化合物，所述化合物包含具有結構通的主要組分對映異構體 其中R1為包含至少一個對與親核氟離子或親電氟化試劑反應敏感的官能團的 CrC10脂族基團、C2-C2(1脂環族基團或c2-c2(1芳族基團；R2為Ci-Q脂族基團；R3為氫或C「C1(1 脂族基團；R4為氫或C「C1(I脂族基團；且R5為氫、C「C1(I脂族基團、C2-C1(l脂環族基團或C2-C2(l 芳族基團。主要組分對映異構體VIII由表9的條目9b、9h、9k和91示例性地說明。在一個供選的實施方案中，本發明提供了一種富對映異構體的親氟化合物，所述 化合物包含具有結構IX的主要組分對映異構體 其中R1為包含至少一個對與親核氟離子或親電氟化試劑反應敏感的官能團的 CrC10脂族基團、C2-C2(1脂環族基團或c2-c2(1芳族基團；R2為Ci-Q脂族基團；R3為氫或C「C1(1 脂族基團；R4為氫或C「C1(I脂族基團；且R5為氫、C「C1(I脂族基團、C2-C1(l脂環族基團或C2-C2(l 芳族基團。主要組分對映異構體IX由表9的條目9d示例性地說明。如上所述，關于結構vn、vni和XI，在一個實施方案中，基團-OR5不是羥基，而是 Ci-C^脂族基團、C2-C1(1脂環族基團或c2-c2(1芳族基團。因此，在一個實施方案中，基團-OR5 為酯部分，例如表9的條目9a中所示的乙酸酯基，或例如芳基醚部分，例如表9的條目9c 所示的苯氧基。在一個實施方案中，基團-OR5為選自甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、戊酸 酯、己酸酯和庚酸酯的脂族酯部分。在一個供選的實施方案中，基團-OR5為甲硅烷基醚部 分，例如三乙基甲硅烷基氧基。共同待審的國際專利申請PCT/US3008/065738公開了制備外消旋和富對映異構 體的丁苯那嗪組合物的方法，所述組合物可用于制備本發明提供的親氟丁苯那嗪甲醇化合 物。此外，本發明公開的實驗部分提供了丁苯那嗪甲醇化合物通的制備和表征的詳細實驗 描述。一般來說，丁苯那嗪甲醇化合物vn可由相應的丁苯那嗪化合物制備。丁苯那嗪化 合物可通過親核烯基物類與具有結構x的醛化合物反應而制備 其中R3為氫或脂族基團；R4為氫或脂族基團；且P1為保護基團，得到 烯丙型醇(參見實施例部分的方法4)，隨后將其氧化，得到指定為“第一中間體”的烯酮(參 見實施例部分的實施例1)，隨后將其保護基團除去，所得到的脫保護的第一中間體進行氨 基環化反應，得到相應的丁苯那嗪(TBZ)化合物。通用式X涵蓋的代表性的醛化合物在表10中給出。表10式X涵蓋的代表性的醛化合物 以表10的條目10a為特征的醛化合物的制備描述于本發明公開的實施例部分 (方法1-3)。一般來說，結構X表示的一類醛化合物可通過本領域公認的方法來制備，例如 使用流程1所述的方案。 流程1因此，醛化合物X可由使用Sasamoto等人所述的方案(Journal of the AmericanChemical Society 128，14010-14011，2006)制備的中間體來制備。Sasamoto 等 人公開了富對映異構體的四氫喹啉丙二酸酯化合物的制備，如流程1所述，可如下將其轉 化為醛化合物X，選擇性水解四氫喹啉丙二酸酯的一個酯部分，并脫羧基化，隨后將所得到 的四氫異喹啉單酯還原為醛化合物X。本領域普通技術人員將理解，示于流程1的2%摩爾DM-SEGPH0S表示引起產物 醛X富含對映異構體的手性催化劑，且使用具有相反手性的DM-SEGPH0S作為手性催化劑 將得到富含“S”對映異構體的產物醛X (在環的12-位具有S構型的醛化合物X，例如參 見表10的條目10b)。合適的手性催化劑包括Sasamoto等人所公開的那些(Journal of the American Chemical Society 128，14010—14011，2006)，例如(S)-Binap、(R)-Binap、 (S)-DM-Binap、(R)-DM-Binap、(S)-DM-SEGPH0S 和(R) -DM-SEGPHOS 通常使用由具有單一 (如“S”)構型的配體組成的催化劑產生相反的“R”構型的富含立體化學的丙二酸酯加合 物，反之亦然。除了使用手性催化劑來產生在環的12-位富含單一構型的醛化合物X以外，還存 在可用的寬范圍的方法用于將外消旋醛X分離為組成其的各對映異構體。例如，可通過高 效液相色譜法(HPLC)在手性HPLC柱上將外消旋醛化合物X分離為組成其的各對映異構 體。制備本發明提供的富對映異構體的組合物的其他方法包括將外消旋的具有結構 I的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物轉化為包含非對映異構體的混合物的加合物，隨后通過分
級結晶來分離。例如，可使外消旋的具有結構I的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物與(-)_酒石 酸反應，以形成外消旋氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物的加合物(酒石酸銨鹽)，所述加合物包 含非對映酒石酸銨鹽的混合物，隨后通過分級結晶來分離。
實施例方法1受保護的二酯2的制備1)Boc20
2)丙二酸二異丙酯 Pd催化劑
Pd催化劑xylyl = 二甲苯基于室溫下，將二氫異喹啉1(1.0當量)和Boc酸酐(1.5當量)溶解于CH2C12中， 得到1.5M溶液(就二氫異喹啉而論)。讓該混合物攪拌30分鐘。指定的時間后，將反應 混合物冷卻至0°C，隨后將丙二酸二異丙酯(1.5當量)，接著將預冷卻的Pd催化劑(0.008 當量)在二氯甲烷中的溶液依次加入到反應混合物中，得到最終的反應濃度為0. 84M(就起 始物二氫異喹啉而論)。讓反應混合物于約2. 5°C下繼續攪拌15小時。該時間后，將EtOAc 和鹽水加入到反應混合物中。水層用三份EtOAc萃取，將合并的有機層干燥(Na2S04)，過 濾，減壓濃縮，得到粗產物。將粗產物溶解于最少量的二氯甲烷中，通過硅膠快速層析法純 化(15-30% EtOAc-己烷，在285nm和228nm下觀察洗脫)。產物2為無色固體，于室溫下 以在溶液中的旋轉異構體混合物形式存在，收率94% [a ]26D-69. 0(c 0. 21，CHC13) ；1H NMR(CDC13) 6 0. 81-1. 02 (m, 6H)，1. 06-1. 17 (m,6H)，1. 23-1. 38 (m, 9H) , 2. 51-2. 63 (m, 1H)，2. 64-2. 77 (m, 1H) , 3. 20-3. 29 (m, 0. 6H)，3. 32-3. 41 (m, 0. 4H) , 3. 51-3. 58 (m, 1H) , 3. 62-3. 70 (m，6H) , 3. 70-3. 76 (m,0. 4H) , 3. 91-4. 01 (m, 0. 6H). 4. 65-4. 82 (m, 1H), 4. 83-4. 98 (m, 1H), 5. 71 (表觀 d，J = 5. 7Hz，0. 6H)，5. 78 (表 觀 d，J = 7. 9Hz，0. 4H) ,6.42-6. 49 (m，lH)，6.77 (s，0.6H)，6.81 (s，0.4H) ； 13C NMR(CDC13) 8 21. 02，21. 09，21. 18，21. 32，27. 24，27. 95，28. 02，37. 60，39. 34，52. 11，52. 83，55. 48， 55. 52,59. 28,60. 08,68. 58,68. 76,68. 82,79. 46,80. 03,110. 09,110. 73，111. 13，126. 11， 126. 18，126. 37，127. 07，146. 81，146. 87，147. 93，153. 86，154. 30，166. 29，166. 78，166. 94， 167. 06.方法2選擇性水解和使受保護的酯3脫羧基化 將原料2置于異丙醇中，得到0. 2M的原料2的溶液。向該溶液中加入1M NaOH水 溶液，使得反應混合物的最終濃度達到0. 1M(就丙二酸酯2而論)。將反應混合物加熱至 70°C并于70°C下保持22分鐘(當反應混合物溫度超過65°C時開始計時)。指定的時間 后，將反應混合物快速冷卻至0°C。用2M HC1水溶液將反應混合物小心酸化，用三份二氯甲烷萃取。將合并的有機萃取物干燥(Na2S04)，過濾，減壓濃縮。將已分離的物質置于THF 中，得到0. 1M溶液(基于用于反應混合物中的2的最初的量)，于室溫下將三乙胺(1.0當 量)加入到反應混合物中。將反應混合物加熱至其回流溫度并在該溫度下保持90分鐘。將 反應混合物減壓濃縮，溶解于最少量的CH2C12中，并通過硅膠柱層析法立即純化(15-40% EtOAc-己烷；40%，在284nm下監測洗脫劑)。產物3于室溫下以旋轉異構體的混合物形式 存在，且為無色泡沫，收率79% [a ]26d-82(c 0. 24, CH2C12) ；1H NMR (CDC13) 8 1. 19-1. 25 (m, 6H)，1. 43-1. 49 (m, 9H)，2. 58-2. 69 (m, 2H)，2. 70-2. 77 (m, 1H)， 2. 78-2. 92 (m, 1H)，3. 13-3. 43 (m, 1H)，3. 81-3. 85 (m, 6H)，3. 86-4. 01 (m, 1H)，4. 91-5. 05 (m, 1H) ,5. 38-5. 61 (m, 1H) ,6. 56-6. 61 (m, 1H) ,6. 64-6. 70 (s，1H) ； 13CNMR (CDC13) 8 21. 75， 21. 90,27. 93,28. 08,28. 44,37. 53,38. 75,42. 22,42. 81,51. 11,51. 87,55. 92,56. 02， 68.08,79.74,80.21，109.60，109.99，111.44，111.54，126.28，126.48，128.54，128.76， 147. 51，147. 97，154. 39，154. 51，170.36，170.59 ；LRMS- (ESI+) (C21H31N06+H) [M+H]+ 的計算值 394. 22，實測值 394. 16。方法3醛化合物4的制備 于_78°C下，通過注射器泵向0. 12M起始物單酯(3，1. 0當量)在甲苯中的溶液中 逐滴加入1. 5M DiBAl-H在己烷中的溶液(1. 5當量)。加入后，將反應混合物于_78°C下攪 拌2小時。通過加入EtOAc淬滅反應混合物，隨后用飽和檸檬酸水溶液酸化。讓反應混合 物升溫至室溫，并繼續攪拌30分鐘。將各相分離，水層用三份EtOAc萃取。將合并的有機 萃取物用兩份2M HC1水溶液、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，減壓濃縮。將粗產物在Si02上 進行純化(15-35% EtOAc-己烷；在285nm和228nm下觀察洗脫)。分離的產物，醛化合物 4，為無色泡沫。于室溫下，產物以旋轉異構體的1 1混合物形式存在，收率76% [a]26D_116(c 0. 26, CH2C12) ；1H NMR(CDC13) 6 1. 40(s,9H) ,2. 58 (apparent t, J = 3. 8Hz,0. 5H),
2.61(表觀 t, J = 3. 5Hz，0. 5H), 2. 68-2. 88 (m，3H)，3. 02-3. 27 (m, 1H)，3. 78(表觀 s，6H)，
3.87-3. 99 (m, 0. 5H)，4. 08-4. 23 (m, 0. 5H)，5. 37-5. 68 (m, 1H)，6. 55 (s, 1H)，6. 58 (s, 1H)， 9. 78 (s, 1H) ；13C NMR(CDC13) 8 20. 90,28. 02,28. 27,37. 23,38. 65,49. 29,49. 93,51. 12， 55. 83,55. 96,80. 13,80. 64，109. 42，109. 52, 111. 52，126. 34，126. 51，127. 78，127. 82， 147. 72，147. 97，153. 85，154. 62，200. 08，200. 33.方法4醛化合物4與衍生自烯基碘化物5的親核烯基物類反應以得到烯丙型醇6 于室溫下，向烯基碘化物5(1. 0當量)和醛化合物4(1. 0當量)的純混合物中 加入2. 65當量摻雜了 0. 5% NiCl2(w/w)的氯化鉻。將混合物渦旋約2分鐘，得到均勻的 綠/灰色糊膏，隨后在氮氣下再攪拌10分鐘，隨后加入無水DMF，使得最終的反應濃度為 0.36M。反應混合物為深綠色，讓其于室溫下繼續攪拌14小時。指定的時間后，反應混合物 用1 lEtOAc-己烷稀釋，加入0. 5M EDTA水溶液(pH為9)，讓整個混合物攪拌1. 5小時。 水層用三份EtOAc萃取，干燥(MgS04)，過濾，將濾液減壓濃縮，得到綠色油狀物。將粗產物 進行硅膠柱層析法(35% EtOAc-己烷；在285nm和228nm下觀察洗脫)。產物烯丙型醇6 為灰黃色油狀物，以53%的收率以非對映異構體的混合物形式分離，無需另外的表征或分 析可用于下一步。
方法5烯丙型醇6的氧化以得到第-
中間體8 于0°C下，向0. 1M烯丙型醇6(1.0當量)在二氯甲烷中的溶液中加入1. 1當量 Dess-Martin試劑7。將反應混合物攪拌，經2. 5小時緩慢升溫至室溫。通過加入飽和碳酸 氫鈉水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯稀釋。將有機層和水層分配并分離，水層再用三份乙酸 乙酯萃取。將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，減壓濃縮。將粗產物通 過硅膠柱層析法純化(10-30% EtOAc-己烷，在285nm和228nm下觀察洗脫)。產物第一中 間體8于26°C下為無色穢臭味油狀物，在溶液中以旋轉異構體的60 40混合物形式存在 (66% )匪R(CDC13) S 0. 82 (表觀 t, J = 7. 6Hz，6H)，1. 42(s，9H)，1. 70 (表觀 s印t，J = 6. 62Hz, 1H)，2. 08-2. 15 (m, 1H)， 2. 15-2. 24 (m, 1H)，2. 62-2. 70 (m, 1H)，2. 75-2. 91 (m, 1H)，2. 93-3. 07 (m, 1H)，3. 07-3. 29 (m, 1. 6H) , 3. 30-3. 43 (m, 0. 4H) , 3. 79 (s, 3H) , 3. 81 (s, 3. 4H)，4. 04-4. 16 (m, 0. 6H)， 5. 52-5. 62 (m, 1H)，5. 69 (s，1H) ,5. 90(s，0. 6H)，6. 04(s，0. 4H), 6. 57 (s, 1H) ,6. 63 (s，1H)； 13C NMR(CDC13) 8 22. 45,27. 04,27. 25,28. 11,28. 41,38. 01,39. 33,40. 39,45. 20,45. 90， 51. 62,55. 92,55. 98,79. 75,80. 23，109. 85, 110. 25, 110. 28, 111. 41, 125. 65，125. 72， 126. 26，129. 25，147. 57，147. 87，148. 16，148. 29，148. 35，154. 40，154. 51，199. 53 ；HRMS- (ESI+) (C24H35N05+H) [M+H]+ 的計算值 418. 2594,實測值 418. 2590。方法5使第一中間體8除去Boc保護基團并氨基環化以得到(+)_ 丁苯那嗪9 將第一中間體8(1.0當量)溶解于10%Me2S_ 二氯甲烷中，得到82mM溶液。將 溶液冷卻至0°c，向反應混合物中加入三異丙基硅烷(1. 1當量)，接著加入TFA(預冷卻至
370°C)，得到最終的濃度為41mM。讓反應混合物于0°C下攪拌1小時。指定的時間后，于0°C 下，通過加入飽和碳酸鉀水溶液淬滅反應混合物，減壓濃縮，以除去大多數甲硫醚。混合物 用5份二氯甲烷萃取，將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，減壓濃縮，得到 黃色固體狀的粗產物。粗產物用3. 5%二甲氧基乙烷/己烷重結晶。所得到的無色晶體用 己烷洗滌，得到純(+)_ 丁苯那嗪(9)，收率46%:mp 126. 0°C (3. 5% DME-己烷)(于116°C 下觀察到多晶型晶體)；[a ]26D+37. 2(c 0.41，CH2C12) ；1H NMR(CD2C12) so. 89(表觀 t，J = 7. 2Hz，6H)，0. 98(ddd，J=12，6. 0，4. 0Hz， 1H)，1. 59-1. 68 (m, 1H)，1. 74(ddd, J = 12，5. 9,5. 7Hz, 1H)，2. 32 (表觀 t, J = 11. 7Hz, 1H)， 2. 46 (apparent t, J = 12. 3Hz, 1H) ,2. 55(ddd, J = 12，10. 0,3. 8Hz, 1H)，2. 65-2. 73 (m, 2H)， 2. 83 (dd, J = 5. 5，2. 8Hz，1H)，2. 97-3. 07(m，1H)，3. 07-3. 14(m，1H)，3. 25(dd，J = 9.7， 6. 3Hz, 1H), 3. 47(表觀 d，J = 12Hz, 1H)，3. 75(s，3H)，3. 77(s，3H)，6. 55 (s, 1H) ,6. 60 (s, 1H) 13C NMR(CD2C12) 8 21. 98,23. 02,25. 51,29. 46,35. 16,47. 47,47. 63,50. 47,55. 87， 56. 01,61. 47,62. 46，108. 46，111. 72，126. 37，128. 96，147. 65，147. 98,209. 72 ；HRMS- (ESI+) (C19H27N03+H) [M+H]+ 的計算值 318. 2069,實測值 318.加82。實施例1將(+)_ 丁苯那嗪9轉化為丁苯那嗪甲醇化合物12 向叔丁基二甲基(丙-2-炔氧基)硅烷10(0. 27ml，1. 323mmol)在THF(4ml)中逐 滴加入nBuLi 11(0. 53ml, 2. 5M在己烷中，1. 323mmol)。將混合物于0°C下攪拌0. 5小時。 向上述反應混合物中經10分鐘逐滴加入在THF(4ml)中的丁苯那嗪9 (210mg，0. 660mmol)。 將反應混合物于0°C下攪拌1小時。指定的時間后，通過加入飽和氯化銨(NH4C1)淬滅反應 混合物。混合物用三份EtOAc萃取，將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2S04干燥， 過濾，濃縮，得到粗產物。粗產物經硅膠層析法(12g，10%-60% EtOAc/己烷)，得到210mg 黃色固體狀的產物12 (非對映混合物，dr = 4 1) (65% )
NMR(CDC13) 6 6. 64 (s, 1H), 6. 54 (s, 1H), 4. 40 (s, 2H), 3. 84 (s, 6H), 3. 46 (d, J = 10. 0Hz, 1H), 3. 06-3. 13 (m, 1H), 2. 99-3. 02 (m, 1H), 2. 95 (dd, J = 15. 0&5. 0Hz，1H)，2. 65 (d，J = 15. 0Hz, 1H)，2. 49-2. 58 (m, 3H)，2. 28 (t, J = 10. 0Hz, 1H)，1. 90-1. 96 (m, 1H)，1. 77 (t, J = 10. 0Hz，1H)，1. 63-1. 70(m，1H)，1. 49-1. 54(m，1H)，1. 21-1. 27(m，1H)，0. 95(d，J = 6. 6Hz， 3H) ,0. 93 (d, J = 6. 6Hz，3H)，0. 91(s，9H)，0. 14(s，6H) ；13C NMR(CDC13) 8 147. 41,147. 10, 129. 03，126. 48，111. 47，107. 82，86. 25，85. 11，72. 18，59. 71，58. 54，55. 91，55. 82，51. 76， 51. 48,45. 57,43. 92,37. 17,29. 15,25. 80,25. 58,24. 10,21. 84，18. 27.實施例2 丁苯那嗪甲醇化合物12酯化以得到乙酸酯13 催化劑向(2R，3R，llbR)-2-(3_(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙炔基)_3_異丁 基-9，10- 二甲氧基-2，3，4，6，7，lib-六氫-1-H-吡啶并[2，l_a]異喹啉 _2_ 醇 12 (140mg,
0.287mmol)在 CH2Cl2(lml)中的溶液(預冷卻至 0°C)中加入 Ac20(60 iil，0. 631mmol)、 Et3N(0. 12ml,0. 861mmol)和 DMAP(4mg，0. 03mmol)。將反應混合物攪拌 14 小時(0°C至室 溫)。指定的時間后，用飽和碳酸氫鈉(NaHC03)淬滅反應混合物。混合物用三份012(12萃 取，將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到粗產物。粗產物 經硅膠層析法(12g，10% -40% EtOAc/己烷)，得到98mg淺黃色固體狀的化合物13(單一 非對映異構體)(66% )。NMR(CDC13) 6 6. 66 (s, 1H)，6. 57 (s, 1H)，4. 42(s，2H)，3. 85(s，3H)，3. 83(s，3H)，3. 50 (d, J = 11. 00Hz, 1H)， 3. 39 (dd, J = 12. 47&2. 16Hz, 1H)，3. 03-3. 10 (m, 1H)，2. 96-2. 99 (m, 1H)，2. 92 (dd, J = 12. 17&4. 04Hz, 1H)，2. 65 (d, J = 16. 05Hz, 1H)，2. 53 (td, J = 11. 43&4. 08Hz, 1H)，2. 44 (t, J = 11. 97Hz, 1H)，2. 12-2. 16 (m, 1H)，2. 04(s，3H)，1. 65-1. 70 (m, 2H)，1. 49-1. 55 (m, 1H)，
1.20-1. 25 (m, 1H) ,0. 95 (d, J = 6. 6Hz，3H)，0. 93 (d, J = 6. 6Hz，3H)，0. 91 (s，9H)，0. 14 (s， 6H) ；13C NMR(CDC13) 8 169. 76，147. 89，147. 61,129. 31，126. 96, 111. 88，108. 56,88. 11， 81. 61,79. 27,59. 50,58. 31,56. 52,56. 19,52. 16,51. 79,42. 78,41. 59,37. 80,29. 61， 26. 15,26. 09,24. 28,22. 44，18. 59,4. 61,4. 71.實施例3將乙酸酯13脫保護為丁苯那嗪甲醇化合物14 于0°C下，將乙酸(2札3札1讓10-2-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙炔 基)_3_異丁基_9，10-二甲氧基-2，3，4，6，7，1113-六氫-1-11-吡啶并[2，l_a]異喹啉-2-基 酯 13(98mg，0. 185mmol)在 THF(lml)中的溶液逐滴加入到 TBAF(0. 56ml，lM 在 THF 中， 0. 555mmol)的溶液中。將反應混合物攪拌(0°C至室溫)2小時。指定的時間后，用飽和氯化 銨(NH4C1)淬滅反應混合物。混合物用三份EtOAc萃取，將合并的有機萃取物用鹽水洗滌， 經無水Na2S04干燥，過濾，濃縮，得到粗產物。粗產物經硅膠層析法(12g，10% -50% EtOAc/ 己烷)，產生68mg淺黃色固體狀的化合物14(88% )。
NMR(CDC13) 6 6. 67 (s, 1H) ,6. 57 (s, 1H), 4. 35(s，2H)，3. 86(s，3H)，3. 83(s，3H)，3. 49 (d, J =
12.00Hz, 1H), 3. 35 (d, J = 11. 24Hz, 1H)，3. 04-3. 10 (m, 1H)，2. 97-3. 00 (m, 1H) ,2. 92 (dd, J = 12. 04&3. 68Hz, 1H) ,2. 75 (br s，1H)，2. 65 (d，J = 14. 99Hz，1H)，2. 49-2. 54 (m，1H)， 2. 39-2. 44 (m, 1H)，2. 10-2. 16 (m, 1H)，2. 05 (s，3H)，1. 63-1. 70 (m, 2H)，1. 50 (td, J =
13.58&2. 95Hz，1H)，1. 16—1. 21 (m，1H)，0. 95 (d，J = 6. 60Hz,3H) ,0. 93 (d, J = 6. 60Hz，3H)； 13C NMR(CDC13) 8 170. 20，147. 99，147. 64，129. 03，126. 86，111. 92，108. 65,88. 42,82. 15， 79. 31，59. 40，58. 22，56. 58，56. 20，51. 62，51. 31，42. 59，41. 49，37. 62，29. 49，26. 11， 26. 05，24. 49，22. 42.實施例4親氟丁苯那嗪甲醇化合物甲磺酸酯15的制備 向0°C的乙酸(2札3札1讓10-2-(3-羥基丙-1-炔基)-3-異丁基-9，10-二甲氧 基-2，3，4，6，7，1讓-六氫-1-11-吡啶并[2,1-a]異喹啉 _2_ 基酯 14(60mg，0. 144mmol)在 CH2C12(1. 5ml)中的溶液中逐滴加入Et3N(61iU，0. 433mmol)，接著加入甲磺酰氯(MsCl) (17 iU，0. 216mmol)。將反應混合物于0°C下攪拌約2小時。指定的時間后，將反應混合物倒 入冷水中，將各層分離。反應混合物用三份CH2C12萃取，將合并的有機萃取物經無水Na2S04 干燥，過濾，濃縮。殘余物經硅膠層析法(12g，10% -70% EtOAc/己烷)，得到38mg黃色固 體狀的產物化合物15(53% )。實施例5氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物16的制備 將乙酸(2札3札1讓10-2-(3-羥基丙-1-炔基)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-2， 3,4,6,7,11b-六氫-1-H-吡啶并[2,1-a]異喹啉 _2_ 基酯 14 (10mg，0. 024mmol)在 CH2C12 (0. 5ml)中的溶液冷卻至_78°C。向該已冷卻的溶液中逐滴加入三氟化(二乙基氨 基)硫(DAST) (10 u 1,0. 072mmol)在CH2C12 (0. lml)中的溶液。將反應混合物攪拌(_78°C 至室溫)4小時。隨后用水淬滅反應混合物，用三份CH2C12萃取。將合并的有機萃取物經無 水Na2S04干燥，過濾，濃縮。殘余物經硅膠層析法(0% -10% MeOH/CH2Cl2)，得到3mg白色 固體狀的產物16(30% ) NMR(CDC13) 8 6. 68 (s, 1H)，6. 60 (s, 1H)，5. 10 (d, J = 47. 43Hz,2H)，3. 88 (s, 3H)，3. 86 (s, 3H)，3. 49 (d,J=Il. 56Hz, 1H)，3· 40 (dd, J = 12. 40&2. 36Hz, 1H)，3. 06-3. 12 (m, 1H)，2. 95-3. 02 (m, 2H)， 2. 68 (d, J = 15. 12Hz, 1H)，2. 57 (td, J = 11. 03&4. 09Hz, 1H)，2· 44 (d, J = 11. 85Hz, 1H)， 2. 10-2. 21(m，lH)，2. 09(s，3H)，1.70(t，J = 11. 04，2H)，1. 51-1. 56 (m，1H)，1. 20-1. 25 (m， 1H)，0. 99 (d，J = 6. 62Hz，3H)，0. 95 (d，J = 6. 62Hz，3H) ·實施例6氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物17的制備 將起始物氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物乙酸(2札3札1讓10-2-(3-氟丙-1-炔 基)-3_異丁基_9，10-二甲氧基-2，3，4，6，7，1113-六氫-1-!1-吡啶并[2，l_a]異喹啉-2-基 酯16 (1. 8mg, 0. 0043mmol)加入到Iml通過將剛切下的鈉(lmg, 0. 043mmol)溶解于冷 MeOH(IOml)中而制備的溶液中。將混合物于室溫下攪拌2小時。將混合物在氮氣流中濃 縮，并溶解于飽和氯化銨(NH4Cl)中。指定的時間后，混合物用三份CH2Cl2萃取，將合并的有 機萃取物經無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，真空干燥，得到1. 5mg白色固體狀的產物17，通過 HPLC 分析，純度> 95% (收率 92%)。HRMS (M+H)的計算值 376. 2288，實測值 376. 2290。實施例7 丁苯那嗪甲醇化合物二醇18的制備 向預冷卻的(0°C)的丁苯那嗪甲醇化合物12(112mg，0. 220mmol)在2ml THF中的 溶液中逐滴加入TBAF (330ml，0. 33mmol, IM在THF中)的溶液。將混合物于室溫下攪拌12 小時。指定的時間后，通過加入飽和氯化銨(NH4Cl)淬滅反應混合物。混合物用三份EtOAc 萃取，將合并的有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到產物。產物經 硅膠層析法(12g，0% -10% MeOH/CH2Cl2)，產生49mg淺黃色固體狀的丁苯那嗪甲醇化合物 二醇18(收率60% )。
1HNMr(CDCI3) δ 6. 67 (s，1H)，6. 57 (s，1H)，3. 42 (d，J = 11. 3Hz, 1H), 3. 14—3. 21 (m，1Η)， 2. 94-3. 00(m，2H)，2· 62 (t, J = 10. 2Hz，2H)，2· 50 (td, J = 11. 2&4. OHz, 1Η)，2· 17-2. 26 (m, 2Η)，2. 08 (t, J = 9. 6Hz, 1Η)，1. 61-1. 72 (m, 2Η)，1. 21-1. 29 (m, 1H)，1. 02 (d, J = 6. 6Hz,3H, 0. 99 (d, J = 6. 6Hz，3H) ； 13C 匪R(CDCl3) δ 148. 1，147. 59，128. 67，123. 63，111. 85，108. 43， 88. 70，84. 75，72，31，60. 64，58. 64，56. 55，56. 05，52. 36，50. 36，44. 19，37. 01，28. 73， 25. 89，24. 64，22. 50. 實施例8親氟丁苯那嗪甲醇化合物甲磺酸酯19的制備
向0°C的二醇18(1當量)在CH2Cl2中的溶液中逐滴加入Et3N(3當量)，接著加入 甲磺酰氯(MsCl) (1.5當量)。將反應混合物于0°C下攪拌約2小時。指定的時間后，將反 應混合物倒入冷水中，將各層分離。已淬滅的反應混合物用三份CH2Cl2萃取，將合并的有機 萃取物經無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。殘余物經硅膠層析法(10% -70% EtOAc/己烷)， 得到產物甲磺酸酯19。實施例9PET成像劑20的制備 向裝在帶護罩的通風櫥中并配備氮氣吹掃入口和磁力旋轉棒的襯特氟隆的反應 瓶中加入約Iml F-18氟離子的含水乙腈溶液、碳酸鉀(約Img)和Kryptofix 221(約 IOmg) 0將小瓶在氮氣流下100°C下加熱，以共沸除水。加入另外的無水乙腈(1ml)，蒸發。 將該共沸干燥方案重復三次。最終的蒸發步驟后，加入包含親氟丁苯那嗪甲醇化合物甲磺 酸酯20(2mg)的二甲基甲酰胺和乙腈(約lml)的混合物，將小瓶密封。將反應混合物攪拌 并于100°C下加熱10分鐘，隨后冷卻至室溫。將包含起始物甲磺酸酯19和產物F-18標記 的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物20的產物混合物用水(IOml)稀釋，并加入到Sep-Pak柱中。 隨后將該柱水洗(3次)，以除去產物混合物中的未反應的氟離子和其他水溶性組分。放射 性標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物20和起始物甲磺酸酯19隨后用乙腈從柱中洗脫。隨 后將大多數乙腈蒸發，將殘余物溶解于含水乙腈中，并進行反相制備型HPLC，得到包含PET 成像劑20的水性制劑。
方法6將(+)_ 丁苯那嗪9還原為二氫丁苯那嗪化合物21和22的非對映體混合
于0°C下，向0. 11Μ(+)-ΤΒΖ(9)在乙醇中的溶液中加入NaBH4(2. 85當量)。于室
溫下，讓反應混合物攪拌60分鐘。減壓下小心除去溶劑，將殘余物置于二氯甲烷中，用—份飽和K2CO3水溶液洗滌。水性洗滌物用兩份二氯甲烷反萃取。將合并的有機萃取物干燥 (MgSO4),過濾，減壓濃縮，得到無色油狀物，在高真空下靜置結晶。粗產物經硅膠層析法純 化(2. 5-5% MeOH/CH2Cl2,于285nm下觀察洗脫)，UV活性部分通過TLC再分析。由該過程 分離出兩種產物21和22。主要產物21為無色固體，收率74% [ α ]26d+48 (c 0. 30，CH2Cl2) 1H NMR(CD2Cl2) δ 0. 93 (d, J = 6. 6Hz,3H) ,0. 95 (d, J = 6. 6Hz，3H)，1· 04 (ddd，J = 14. 6, 8. 7,4. 3Hz, 1H), 1. 42 (dd, J = 20. 2，11. 4Hz，1H)，1. 59 (ddd，J = 13. 7，9. 6，3. 3Hz，1H)，
1.64-1. 78(m，2H)，1. 96(表觀 t，J = 11. 4Hz, 1H), 2. 27 (br s，1H)，2. 40-2. 48 (m，1H)，
2.54 (ddd, J = 12. 3,3. 7,2. 3Hz，1H)，2. 60-2. 67 (m，1H)，2. 95-3. 09 (m，3H)，3. 11(表觀 d, J = 11. 1Hz, 1H) ,3. 35 (ddd, J = 10. 4，10. 4，4. 5Hz，1H)，3. 80-3. 81 (m，6H)，6. 60 (s，1H)， 6. 69 (s, 1H) ； 13C NMR(CD2Cl2) δ 21. 61,24. 02,25. 33,29. 30,39. 68,40. 81,41. 58,51. 83,
55.74,55. 91,60. 02,60. 92,74. 32，108. 42，111. 73，126. 68，129. 76，147. 35，147. 61 ；HRMS-(ESI+) (C19H29N03+H) [M+H]+ 的計算值 320. 2226，實測值 320. 2242。次要產物 22為黃色油狀物，收率4% 1H 匪R (CD2Cl2) δ 0. 94 (d, J = 6. 6Hz，3H)，0. 96 (d, J = 6. 6Hz，3H)，1. 13-1. 20 (m, 1H)，1. 24-1. 34 (m, 2H)， 1. 60-1. 77 (m, 2H)，1. 89-2. 00 (m, 1H) 2. 36-2. 44 (m, 2H)，2. 53 (ddd, J = 10. 5，10. 5，3. 8Hz, 1H)，2· 58-2. 70(m，2H)，2· 91-2. 98 (m, 1Η)，2· 98-3. 09 (m, 1Η)，3· 48(表觀 d，J = 11. 6Hz, 1Η)，3· 80-3. 82 (表觀 s，6H)，4· 07 (表觀 d，J = 3. IHz, 1Η)，6· 60 (s, 1Η)，6· 68 (s, 1Η)； 13C NMR(CD2Cl2) δ 22. 74,22. 81,24. 87,29. 30,37. 83,38. 87,39. 42,52. 44,55. 76,55. 96，
56.32,56. 43,67. 88，108. 45，111. 78，127. 18，130. 38，147. 30，147. 54.氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物對VMAT-2的結合親和力的測定測定本發明提供的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物16和17對VMAT-2的結合親和力。 VMAT-2 結合親禾口力測定由 NovascreenBiosciences Corporation (Hanover,Maryland, USA) 使用目錄號為100-0751的方案進行。Novascreen，Inc.為藥物行業生物學測定的供應商。 結合親和力數據示于表11，且說明相對于利舍平對照物(對比實施例1)和二氫丁苯那嗪 (DTBZ)對照物(對比實施例2)，本發明的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物(化合物16和17) 的結合親和力非常高。由氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物16和17得到的數據顯示了對環的 2_位氟烷基取代出乎意料的耐受，這種取代既改變了環的2-位上的基團的大小又改變了 其親油性，而生物活性分子中的氫一被氟置換會引起不確定性。此外，用納摩爾濃度(nM) 為單位表示的結合常數Ki表明本發明的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物對VMAT-2生物標記的 親和力非常高。表11氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物16和17的VMAT-2結合親和力 *在70nM和254nM下利舍平的兩個Ki值的平均值前述實施例僅為示例性的，用于說明本發明的僅某些特征。所附權利要求意欲按 其所設想的盡可能寬地要求保護本發明，且本文給出的實施例示例性地說明由所有可能實 施方案中的多種選出的實施方案。因此，本申請人的意圖是所附權利要求不局限于用于說 明本發明特征的所選實施例。在權利要求中使用的詞語“包含(comprise)”及其語法上 的變體在邏輯上還對應且包括變化和不同程度的短語，例如但不限于“基本上由...組成 (consisting essentially of)”和“由...組成(consisting of)”。在需要的情況下提供 了各種范圍，這些范圍包括該范圍之間的所有子范圍。預料得到的是，在這些范圍內的變體 也將其本身提供給了本領域普通技術人員，在未公之于眾的情形下，那些變體應理解為視 情況涵蓋在所附權利要求中。預料得到的還有，科學技術的發展使得可能出現因語言不精 確現未包括在內的等價物和替代物，且應理解這些變體視情況涵蓋在所附權利要求中。
權利要求
一種具有結構I的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物其中R1為C1-C10氟化脂族基團；R2為C1-C10脂族基團；R3為氫或C1-C10脂族基團；R4為氫或C1-C10脂族基團；且R5為氫、C1-C10脂族基團、C2-C10脂環族基團或C2-C20芳族基團。FPA00001153401900011.tif
2.權利要求1的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，所述化合物富含對映異構體。
3.權利要求2的富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，所述化合物包含具有結 構II的主要組分對映異構體 (II)其中R1為C1-Cltl氟化脂族基團；R2為C1-Cltl脂族基團；R3為氫或C1-Cltl脂族基團；R4為 氫或C1-Cltl脂族基團；且R5為氫、C1-C10脂族基團、C2-Cltl脂環族基團或C2-C2tl芳族基團。
4. 一種具有結構IV的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物(IV)其中R1為C1-Cltl氟化脂族基團；R2為C1-Cltl脂族基團；R3為氫或C1-Cltl脂族基團；且R4 為氫或C1-Cltl脂族基團。
5.權利要求4的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，所述化合物包含具有結構V的主要組分 對映異構體 (V)其中R1為C1-Cltl氟化脂族基團；R2為C1-Cltl脂族基團；R3為氫或C1-Cltl脂族基團；且R4 為氫或C1-Cltl脂族基團。
6.權利要求3或5的富對映異構體的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物，所述化合物至少 80%富對映異構體。
7.權利要求1-6中任一項的化合物，其中R1選自CV6氟烷基、C2_6氟烯基、C2_6氟炔基、Cp6氟烷氧基((V6烷基)、Cp6氟鹵代烷基、 (V6氟羥基烷基和CV6氟烷基羰基(Cu烷基)，且適宜地為c2_6氟炔基； R2選自CV6烷基和C3_8環烷基，且適宜地為Ch6烷基； R3和R4各自獨立地選自Ch6烷基和Ch6烷氧基； R5選自氫、((V6烷基)羰基和苯基。
8.權利要求1-3中任一項的化合物，其中-OR5為酯部分。
9.權利要求1-3中任一項的化合物，所述化合物具有以下結構
10.權利要求1-3中任一項的化合物，所述化合物具有以下結構
11.權利要求1-10中任一項的化合物，所述化合物包含氟-18原子。
12.權利要求1-11中任一項的化合物的鹽。
13.一種藥物制劑，所述制劑包含權利要求1-12中任一項的化合物和藥學上可接受的 賦形劑。
14.用于藥物中的權利要求1-12中任一項的化合物。
15.一種在受試者中檢測VMAT-2的方法，所述方法包括(i)給予所述受試者權利要求11的氟-18標記的化合物或其鹽； ( )通過體內PET成像檢測所述氟-18標記的化合物的攝取。
16.一種在受試者優選人中對VMAT-2相關病癥進行體內診斷或成像的方法，所述方法 包括給予權利要求11的氟-18標記的化合物或其鹽，并通過體內PET成像技術檢測所述化 合物的攝取。
17.權利要求16的方法，其中所述VMAT-2相關病癥為糖尿病。
18.用于權利要求15-17中任一項的方法的權利要求11的化合物或其鹽。
19.一種具有結構VII的親氟化合物 其中R1為包含至少一個對與親核氟離子或親電氟化試劑反應敏感的官能團的C1-C2tl脂 族基團、C2-C2Q脂環族基團或C2-C2tl芳族基團；R2為C1-Cltl脂族基團；R3為氫或C1-Cltl脂族基 團；R4為氫或C1-Cltl脂族基團；且R5為氫、C1-Cltl脂族基團、C2-Cltl脂環族基團或C2-C2tl芳族基團。
20.權利要求19的親氟化合物，其中R1包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的官能團。
21.權利要求19或20的親氟化合物，所述化合物富對映異構體。
22.權利要求19-21中任一項的親氟化合物，所述化合物包含至少95%摩爾的在環的 12-位具有R構型的對映異構體。
23.權利要求19-22中任一項的親氟化合物，所述化合物包含至少95%摩爾的在環的 2-位具有R構型的對映異構體。
24.權利要求19-23中任一項的親氟化合物，其中相對于在環的12-位的氫，在環的 2_位的基團R1具有順式構型。
25.權利要求19-24中任一項的親氟化合物，其中-OR5為酯部分。
26.權利要求19-25中任一項的親氟化合物，其中R1包含至少一個芳族或脂族磺酸酯 基團。
27.一種富對映異構體的親氟化合物，所述化合物包含具有結構VIII的主要組分對映其中R1為包含至少一個對與親核氟離子或親電氟化試劑反應敏感的官能團的C1-Cltl脂 族基團、C2-C2Q脂環族基團或C2-C2tl芳族基團；R2為C1-Cltl脂族基團；R3為氫或C1-Cltl脂族基 團；R4為氫或C1-Cltl脂族基團；且R5為氫、C1-Cltl脂族基團、C2-Cltl脂環族基團或C2-C2tl芳族 基團。
28.權利要求27的富對映異構體的親氟化合物，所述化合物包含至少80%摩爾的具有 結構VIII的對映異構體。
29.權利要求27的富對映異構體的親氟化合物，所述化合物包含至少95%摩爾的具有 結構VIII的對映異構體。
30.權利要求27的富對映異構體的親氟化合物，其中R1包含至少一個對與親核氟離子 反應敏感的官能團。異構體 (VIII)
全文摘要
本發明提供了新型氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物。所述氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物以外消旋和富對映異構體兩種形式提供且可包含氟-18和氟-19中的一種或兩種。所述氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物顯示對VMAT-2具有高親和力，VMAT-2為與人糖尿病相關的生物標記。包含氟-18基團的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物可用作靶向VMAT-2生物標記的PET成像劑。非放射性標記的氟烷基丁苯那嗪甲醇化合物可用作探針用于發現PET成像劑。
文檔編號A61K31/4353GK101889013SQ200880119947
公開日2010年11月17日 申請日期2008年12月3日 優先權日2007年12月7日
發明者B·F·約翰遜, K·K·D·阿馬拉辛赫, M·J·里謝爾, S·R·丁 申請人:通用電氣公司